Las enfermedades musculoesqueléticas engloban un amplio espectro de patologías que afectan a diferentes tejidos conectivos del sistema esquelético; entre otros los huesos, los cartílagos, los músculos, los tendones y los ligamentos. Con frecuencia, su sintomatología se asocia a procesos inflamatorios locales o sistémicos que cursan tanto de forma aguda como crónica. Globalmente, son las más prevalentes, y su incidencia y repercusión socioeconómica crecientes son incuestionables1,2.
Los tejidos musculoesqueléticos forman parte de estructuras muy adaptadas a su función, una característica que limita su capacidad para restaurarse estructural y funcionalmente tras sufrir un daño. Las artritis y las lesiones articulares constituyen el paradigma de daño musculoesquelético localizado en una estructura compleja, la articulación, en la que confluyen varios tejidos esqueléticos. Sin embargo, la naturaleza de las enfermedades musculoesqueléticas es compleja y poco conocida. Debido al desconocimiento de la etiopatología de muchas de estas enfermedades las opciones de tratamiento farmacológico actuales se limitan, en la mayoría de los casos, al control de su sintomatología más que a su cura y/o prevención. En este contexto, el desarrollo de nuevas terapias que mejoren los tratamientos existentes es prioritario. Desde hace unos años las esperanzas más prometedoras están centradas en el desarrollo y aplicación de diferentes técnicas de medicina regenerativa con la finalidad de revertir, a diferentes niveles, los daños ocasionados por la enfermedad.
Conceptualmente, aunque el término «medicina regenerativa» incluye la creación artificial de órganos y su posterior implante, en su definición más realista hace referencia al conjunto de procesos destinados a reparar o reemplazar un tejido o la función de un órgano mediante la estimulación e inducción de su propia autorregeneración. Esquemáticamente, esta disciplina engloba 2 estrategias terapéuticas: las fundamentadas en el uso de células vivas o terapias celulares y las basadas en la ingeniería tisular utilizando diferentes scaffolds o andamiajes con matrices y materiales biocompatibles que solos o en combinación dan soporte y facilitan la reparación del daño tisular3. Entre las terapias celulares pueden diferenciarse 2 tipos de productos: los basados en células maduras, injertos o implantes y los que utilizan células madre o progenitoras.
La aplicación de distintas técnicas regeneradoras ha permitido el desarrollo de diferentes estudios básicos, preclínicos y clínicos con resultados esperanzadores para el tratamiento de diferentes patologías, entre otras las de origen musculoesquelético4,5.
Las primeras estrategias destinadas a la reparación de lesiones en el tejido óseo o cartilaginoso consistieron en el trasplante o implantación de autoinjertos que facilitasen un aporte de células, soporte y factores osteo- o condroinductores. Sin embargo, estos métodos tienen limitaciones en relación con su biodisponibilidad y al tamaño de la lesión a reparar. Alternativas como los trasplantes alogénicos y/o xenogénicos, precisan un mayor análisis en cuanto a riesgos de rechazo, transmisión de enfermedades y/o teratogenicidad.
El potencial terapéutico de cada estrategia depende de la naturaleza del daño a reparar. Su aplicación generalizada aún está sujeta a la resolución de aspectos de tipo técnico y biológico; no obstante, los avances en este campo son crecientes y en particular las terapias celulares aplicadas a las enfermedades musculoesqueléticas es uno de los campos más prometedores para tratamientos a medio plazo6–8.
Para comprender los fundamentos y el potencial de las terapias celulares en las patologías musculoesqueléticas podemos establecer analogías con la composición de un fármaco clásico. No en vano, y salvando las diferencias, las terapias celulares son consideradas medicamentos, y como tales deben cumplir todas las fases del desarrollo farmacológico, incluida su manufactura en condiciones good manufacture practices (GMP). Por definición, el principal componente o «principio activo» de una terapia celular es la propia célula, mientras que el «excipiente» estaría representado por los factores de crecimiento y/o biomateriales que faciliten la diferenciación o la integración estructural de las células. El componente celular puede estar integrado por células maduras o indiferenciadas. Así, los condrocitos o explantes de cartílago aplicados para el tratamiento de defectos condrales constituyen un ejemplo del primer tipo. No obstante, el uso de células diferenciadas no ha satisfecho las expectativas esperadas9,10. En la actualidad la atención se ha centrado en las células progenitoras, con mejores propiedades biológicas y una plasticidad superior que las ya diferenciadas.
Una célula madre o progenitora se define en función de su capacidad para dividirse asimétricamente, esto es autorrenovándose y manteniendo su estado indiferenciado, o de dividirse y diferenciarse en otras estirpes celulares. A grandes rasgos, y en función de su origen, las células madre se agrupan en 2 categorías: las embrionarias o embryonic stem cells (ESC) y las células madre adultas (ASC, del inglés adult stem cells). Esta clasificación lleva intrínseco un potencial de diferenciación distinto. Así, las ESC, que derivan del blastocisto embrionario, pueden diferenciarse en células pertenecientes a cualquiera de las 3 capas embrionarias: ectodermo, endodermo y mesodermo (de la que derivan los tejidos de origen esquelético). Esta totipotencialidad, sin embargo, puede generar problemas en su aplicación terapéutica, derivados de su elevada capacidad proliferativa y la posible formación ectópica de teratomas. Así, el planteamiento más razonable, desde el punto de vista de su aplicación terapéutica, consiste en utilizar células con un potencial de diferenciación limitado a los linajes específicos de una única capa embrionaria.
Experimentalmente es posible inducir una reprogramación de células adultas a un estado inmaduro pluripotencial, las denominadas induced pluripotent stem cells (iPSC), pero su aplicación aún está sujeta a investigación. Mientras los avances científicos permitan evitar los riesgos derivados de la aplicación de los tipos celulares anteriores, la mejor opción actual es la utilización de las células progenitoras naturales de los tejidos esqueléticos, las mesenchymal stem cells (MSC).
Las MSC son células madre adultas derivadas del mesodermo embrionario, del que provienen los tejidos conectivos adultos. Se trata por lo tanto de progenitoras de otras células especializadas, como los condrocitos, osteoblastos, adipocitos, tenocitos y mioblastos, entre otras. Conservan su capacidad de autorrenovación, lo que facilita su expansión in vitro. Además de diferenciarse a distintos linajes, si se someten a un estímulo apropiado in vitro o postimplantación in vivo, tienen propiedades inmunomoduladoras11. Originalmente se describieron en el estroma de la médula ósea. Actualmente se sabe que son virtualmente ubicuas, aunque el tejido adiposo, junto con la médula ósea, constituyen las fuentes más comunes de MSC. Se ha descrito que su frecuencia en los tejidos disminuye con la edad12, y más importante aún, que el tejido de origen parece conferirles características particulares que pueden alterar sus propiedades inmunomoduladoras13,14. Esta variabilidad puede relacionarse con el hecho de que las MSC son en realidad una población heterogénea de células. De hecho, y debido a la ausencia de un único marcador común, la definición de una MSC se realiza en función del cumplimiento de 3 criterios mínimos: su capacidad de adherencia al soporte de cultivo, la presencia de varios marcadores de superficie celular y la ausencia de marcadores de linaje hematopoyético, y por último, su capacidad de diferenciación in vitro a los linajes osteogénico, condrogénico y adipogénico, determinados generalmente mediante tinciones histoquímicas. Dada la relativa laxitud de los criterios de selección, uno de los retos por conseguir reside en la caracterización inequívoca de una MSC como entidad única, una tarea que aún no ha podido lograrse.
La función inmunomoduladora de las MSC es uno de los aspectos de su potencial terapéutico que más importancia está cobrando y que ya se ha aplicado en diferentes patologías. El estudio del potencial inmunomodulador de las MSC se describió originalmente estudiando su efecto regulador sobre las células T, como iniciadoras y mediadoras del rechazo al trasplante. Numerosas evidencias han demostrado que en condiciones inflamatorias las MSC pueden inhibir la respuesta efectora de las células T o incrementar la función reguladora mediada por células Tregs. Además, también pueden ejercer varios efectos sobre otras células inmunes. Así, se sabe que las MSC inhiben la maduración de las células dendríticas impidiendo su migración a los nódulos linfáticos y su función presentadora de antígeno; modulan a las células NK y macrófagos, y suprimen la proliferación y diferenciación terminal de las células B15. Los mecanismos por los que lleva a cabo estas funciones son tanto dependientes de contacto celular como mediante la secreción de factores solubles16.
A pesar de décadas de investigación, cuestiones relativas a la seguridad han alejado durante años la medicina regenerativa de una aplicación más generalizada al tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas. Sin embargo, la capacidad bifuncional de las MSC para regenerar y para regular las respuestas inmunes ha estimulado un gran número de ensayos clínicos para diferentes indicaciones terapéuticas que van más allá del mero suministro de células progenitoras destinadas a reponer los tejidos perdidos o reconstruir los dañados. En la actualidad el establecimiento de biobancos es una realidad y el uso de diferentes productos de base celular y biomateriales forma parte de numerosos ensayos clínicos vigentes. Los esfuerzos futuros pasan por determinar con exactitud aspectos de la biología de la célula aún sin resolver, entre ellos las vías que determinan el compromiso a un linaje concreto y el modo de aplicación terapéutico más apropiado.
