Con COVID-19, el grado de la enfermedad varía, pudiendo llegar a casos fulminantes o fatales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la enfermedad grave puede ocurrir alrededor del 13,8% de los casos y el 6,1% son críticos1. Cuando los casos son fulminantes, los pacientes pueden desarrollar sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) o fallo orgánico múltiple, los cuales no son exclusivos para coronavirus. El síndrome de liberación de citocinas (SLC) se refiere a una liberación no controlada y exagerada de mediadores proinflamatorios en el sistema inmunitario activado2. Dicha alteración puede estar presente en diversas entidades clínicas, incluyendo en el ámbito de la Reumatología, la enfermedad de Still, la artritis idiopática juvenil sistémica, el lupus eritematoso sistémico y el síndrome antifosfolípidos (SAF) en su variedad catastrófica. El SLC participa en la inmunopatogénesis de muchos procesos patológicos, como el SIRA, la sepsis, el síndrome del macrófago activado (SMA), etc., varios de ellos descritos en el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés), el síndrome respiratorio de oriente medio (MERS, por sus siglas en inglés) y también en la nueva infección COVID-193. Mientras que el tratamiento dirigido en contra el virus es lo deseado, el tratamiento de la respuesta sistémica es posiblemente el aspecto más importante para el cuidado del paciente y debe ser visto en forma agresiva. Finalmente, los pacientes con COVID-19 que desarrollan un cuadro grave pueden presentar un patrón procoagulante4. Por lo que en esta revisión se sintetiza la evidencia relacionada a terapias con un papel antiinflamatorio que pueden desempeñar un papel relevante en el manejo de pacientes con COVID-19 grave, mencionando brevemente el papel de la terapia antitrombótica en el tratamiento de pacientes complicados.

Los glucocorticoides (GC) han sido uno de los agentes antiinflamatorios más utilizados; son comúnmente prescritos en el tratamiento de pacientes con COVID-19 (72% en la UCI)5. Sin embargo, como ha sido mencionado en las guías chinas de COVID-196, los médicos necesitan ser cuidadosos en el uso de los GC debido a sus beneficios inciertos en el contexto de la infección respiratoria viral. Varios estudios han reportado resultados inferiores en pacientes con SARS tratados con GC7, debido al retraso en la depuración viral. Otra preocupación de los GC son los efectos adversos a corto y largo plazo.

Publicaciones recientes han traído la atención el posible efecto benéfico de hidroxicloroquina (HCQ) y cloroquina (CLQ) en el tratamiento de pacientes infectados con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Se ha observado que el crecimiento de varios diferentes virus (incluyendo SARS coronavirus) puede ser inhibido en cultivos celulares tanto por la CLQ como por la HCQ. Además, estos medicamentos son bases débiles que pueden a afectar vesículas ácidas e inhibir varias enzimas. Esta característica permite inhibir la entrada viral a las células cuando la endocitosis es dependiente del pH. También inhiben la enzima glucosiltransferasa (inhibición de la glucosilación del virus), modificaciones virales postranscripción y replicación de algunas familias virales. Como es sabido que la infección COVID-19 puede llevar en algunas ocasiones a tener cuadros graves con SARS, el cual puede ser debido en parte al incremento de citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). En este contexto, se ha encontrado que los antimaláricos inhiben citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α. La CLQ es altamente efectiva en combinación con remdesivir en el control de la infección por SARS-CoV-28 in vitro. Actualmente, existe ya alguna evidencia en seres humanos. En un estudio abierto observacional llevado a cabo en Francia evaluaron el papel de la HCQ en combinación con azitromicina sobre la carga viral respiratoria en 20 pacientes con COVID-19 comparado con 16 controles9. Se mostró una reducción significativa de la carga viral (70% al séptimo día) comparado con controles. Cuando se añadió azitromicina, se encontró una eliminación más eficiente del virus (reducción del 100%). Gao et al. describieron resultados en 100 pacientes de China donde demostraron la superioridad de CLQ sobre el tratamiento control tomando en cuenta la inhibición de exacerbación de la neumonía, mejora en los hallazgos de imagen del pulmón, promoviendo la conversión negativa del virus y el acortamiento en el curso de la enfermedad10. Sin embargo, los detalles de este estudio no se conocen con profundidad. En un estudio reciente se informaron resultados de un análisis retrospectivo de 368 pacientes hospitalizados con la infección SARS-CoV-2 confirmada (Administración de la Salud de Veteranos de Estados Unidos) de la evaluación a la exposición a HCQ sola o en combinación con azitromicina11. Las tasas de mortalidad en los grupos de HCQ sola, HQC combinada y sin HQC fueron del 27,8, el 22,1 y el 11,4%, respectivamente. Las tasas de ventilación en los grupos de HCQ, HCQ combinada y sin HCQ fueron del 13,3, el 6,9 y el 14,1%, respectivamente. En este estudio no se encontró evidencia de que el uso de HCQ sola o combinada reduzca el riesgo de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados con COVID-19 y que los pacientes que reciben HCQ sola tuvieron la mayor tasa de mortalidad. Estos hallazgos destacan la importancia de esperar los resultados de estudios prospectivos aleatorizados que se están llevando a cabo antes de adoptar ampliamente estos fármacos. Actualmente, hay alrededor de 14 ensayos clínicos registrados para probar el beneficio de antimaláricos. Aunque los antimaláricos son fármacos relativamente seguros, se debe recordar que sus efectos más frecuentes son los gastrointestinales, prurito y cambios dérmicos en el 10% de los pacientes. Los efectos más graves son de baja incidencia, como la cardiomiotoxicidad, la neuromiopatía y retinopatía irreversible (grandes dosis y a largo plazo).

Recientemente, ha surgido mucho interés en la posibilidad de utilizar tocilizumab, un anticuerpo humanizado dirigido al receptor de la IL-6, con el argumento de prevenir o tratar la tormenta de citocinas que se ha observado en pacientes que progresa a colapso cardiovascular, disfunción multiorgánica y muerte12. Las citocinas inflamatorias y quimiocinas, incluyendo la IL-6, la IL-1β, la proteína inducida 10 y la proteína quimiotáctica de monocitos 1, se han encontrado significativamente elevadas en pacientes con COVID-19, y estando con mayor frecuencia elevadas en pacientes graves que en pacientes no graves13. En pacientes con COVID-19, con citocinas inflamatorias elevadas, la patología post mortem reveló necrosis tisular e infiltraciones de macrófagos y monocitos en el pulmón, el corazón y la mucosa gastrointestinal14, lo que sugiere una respuesta inmunitaria descontrolada.

Los estudios han mostrado que el SIRA ocurre en algunos pacientes con SARS a pesar de una carga viral disminuida, sugiriendo que una respuesta inmunitaria exuberante más que la virulencia viral es posiblemente responsable de la patología a nivel tisular. Por lo tanto, la terapia antiviral sola pudiera no ser suficiente15. Como se mencionó previamente, una de las citocinas que desempeña un papel en la patogénesis en pacientes con COVID-19 grave es la IL-6; además, se ha sugerido como un biomarcador de enfermedad grave16, por lo que el bloqueo puede ser una estrategia prometedora para el SLC inducido por COVID-19.

La IL-6 es esencial para la generación de linfocitos T colaboradores 17 (Th17), en la interacción de las células dendríticas-linfocito T17. Por lo que la elevación de la IL-6 puede explicar la excesiva activación de Th17 observada en pacientes con COVID-19, como lo reportaron Xu et al.14. Aunque no hay disponibles datos del bloqueo de IL-6 en el SLC inducido por la infección viral, estudios en animales de SARS-CoV han demostrado que inhiben el factor nuclear kappa-B, un factor de transcripción esencial de IL-6, incrementando la supervivencia animal con reducción de los niveles de IL-618. Tocilizumab, que bloquea la IL-6, se une al receptor de la IL-6 tanto en forma soluble como unido a la membrana para inhibir señales mediadas por la IL-6. Este fármaco ha sido aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento del SLC asociado a terapia de células CAR-T.

Datos sobre el uso de esta molécula en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 todavía son preliminares pero resultados prometedores han incitado a la Comisión China de Salud a actualizar su guía nacional, que incluye el tocilizumab para el tratamiento de COVID-19 grave19. Las guías italianas también apoyan el uso de tocilizumab (a dosis de 8mg/kg, con una segunda dosis 12 h después de la primera y una posible tercera después de 24-36 h, de acuerdo con la respuesta clínica), en caso de un empeoramiento clínico o radiológico rápido, después de excluir contraindicaciones de su uso (niveles de transaminasas> 5 veces el límite superior de lo normal, recuento de neutrófilos <50,000 células/μl, presencia de sepsis documentada complicada con bacterias, diverticulitis/perforación intestinal, infección cutánea)20.

Hay reportes de casos de mejoría de pacientes con COVID-19 grave después de la administración de tocilizumab21,22.

Varios marcadores de laboratorio relacionados con el SMA/linfohistiocitosis hemafagocítica (LHH), se encuentran elevados en COVID-19 grave23. Por lo que tratamientos dirigidos al control del SMA/LHH han sido sugeridos para el manejo de COVID-19 grave. El antagonista recombinante humano del receptor IL-1, anakinra, ha sido utilizado para el tratamiento del SMA/LHH asociado a enfermedades reumáticas autoinmunes24. Datos de un reanálisis de un ensayo controlado fase iii se encontró que la anakinra se asoció a mejoría significativa en la supervivencia de pacientes con sepsis con concurrente SMA/LHH25.

Los inhibidores de pequeñas moléculas de las cinasas de Janus, como el inhibidor JAK1/2, ruxolitinib26, son capaces de bloquear señales de la IL-6, interferón γ (IFN-γ) y otras citocinas involucradas en el SMA/LHH. Por lo anterior, este fármaco podría tener un potencial en el tratamiento complicaciones graves en pacientes con COVID-19. Más recientemente, se ha contemplado el uso de anticuerpos anti-IFN-γ en el manejo de esta grave complicación27.

Los individuos con un sistema inmunitario debilitado parecen estar en mayor riesgo de desarrollar complicaciones asociadas con COVID-19. La inmunoterapia usando IgG en combinación con fármacos antivirales pudiera ser usada para tratar o prevenir la indección por SARS-CoV-2 y fortalecer nuestro sistema inmunitario en contra de este virus28,29. Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) han sido utilizadas para tratar a pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes. Además, estas han sido administradas como agentes antiinfecciosos en contra de virus, bacterias y hongos en modelos experimentales y en humanos30. Las IVIG pueden modular la respuesta inmunitaria por varios mecanismos, incluyendo el bloqueo de varias citocinas proinflamatorias, receptores Fc y moléculas de adhesión leucocitarias, suprimiendo subtipos de células Th1 y Th17, y neutralizando autoanticuerpos patogénicos31. Las IVIG también pueden expandir los linfocitos T reguladores32. Sin embargo, las IVIG tienen reacciones adversas. Durante el brote de SARS en 2003, la IVIG fue utilizada extensamente en Singapur. Sin embargo, algunos pacientes críticamente enfermos desarrollaron tromboembolia venosa (TEV) incluyendo embolia pulmonar a pesar del uso de heparina de bajo peso molecular profiláctica33. Esto se debe al incremento de la viscosidad en estados hipercoagulables de pacientes con SARS.

Las muestras de plasma convaleciente han sido usadas para tratar SARS en Hong-Kong y China, y pueden ser valiosas porque, a diferencia de las preparaciones IVIG estándares, presentan niveles altos de anticuerpos anti-SARS-CoV34. Pyrc et al. mostraron que el suero humano de adultos humanos inhibió la infección por HCov-NL6328. Adicionalmente, ellos describieron que las IVIG puede también neutralizar HCoV-NL63. Boukhvalova et al.35 demostraron que, en contraste, los productos de IgG policlonales terapéuticos comercialmente disponibles, IVIG obtenida de donadores con anticuerpos a títulos altos en contra del virus sincitial respiratorio (VSR), tienen un gran potencial en mejorar el resultado del VSR en sujetos inmunocomprometidos, no solo controlando la replicación viral, sino también reduciendo el daño del parénquima pulmonar y el revestimiento epitelial de las vías respiratorias. El uso de plasma o suero convaleciente fue también sugerido por la OMS bajo la Red de Reguladores de Sangre cuando las vacunas y los fármacos antivirales no estuvieran disponibles en un virus emergente. En la actual pandemia, hay reportes de que el plasma convaleciente ha sido usado en China para tratar a pacientes con COVID-1936. En un estudio piloto de 10 pacientes con COVID-19 grave, los investigadores colectaron plasma convaleciente con títulos de anticuerpos neutralizantes de una dilución de 1:640 o más37. La transfusión de plasma convaleciente resultó sin eventos adversos serios en los receptores. Los 10 pacientes tuvieron mejoría de los síntomas (p. ej., fiebre, tos, dificultad para respirar y dolor precordial) con 1-3 días de la transfusión; ellos también mostraron mejora radiológica en las lesiones pulmonares. Igualmente, se encontró en la mayoría una carga viral indetectable.

La inmunoterapia con IgG pudiera ser empleada para neutralizar el virus causante de COVID-19. La eficiencia de la IgG podría mejorar si estos anticuerpos IgG inmunitarios fueran colectados de pacientes recuperados de COVID-19 en la misma ciudad, o áreas alrededor, como sujetos donadores que se han enfrentado al virus.

La aféresis terapéutica engloba un gran número de técnicas que tienen como principal fundamento procesar la sangre de un paciente a través de un dispositivo extracorpóreo con el objetivo de eliminar anticuerpos e inmunocomplejos preformados para evitar el daño tisular, eliminar mediadores de la inflamación como complemento y citocinas que podrían contribuir al daño, aportar factores deficitarios38. Entre los diferentes tipos de aféresis, algunos de los más utilizados son el recambio plasmático (RP) terapéutico y la inmunoadsorción. El RP terapéutico es una técnica de depuración de la sangre extracorpórea, mediante la cual se elimina el plasma. Se realiza la extracción de un volumen variable de plasma del paciente que es sustituido por soluciones de reposición que mantengan el volumen y la presión oncótica. El término «plasmaféresis» debe reservarse para las situaciones en las que solo se lleve a cabo la eliminación de plasma sin reposición, como es el caso de la donación de plasma por aféresis para uso transfusional o posterior fraccionamiento industrial del plasma. Este procedimiento extrae menos cantidad de plasma (en torno a 600ml), sin solución de reposición, en menos tiempo y con técnicas de separación más simples que las utilizadas en el RP. La respuesta del huésped a la infección se ha descrito e involucra una interacción compleja de tormenta de citocinas, inflamación, disfunción endotelial y coagulación patológica. El intercambio plasmático es una vía que ofrece beneficio a múltiples niveles retirando citocinas inflamatorias, estabilizando las membranas endoteliales y reiniciando el estado hipercoagulable.

Busund et al.39 mostraron una tendencia hacia mejorar la mortalidad con RP terapéutico como tratamiento adyuvante en adultos con sepsis y fallo orgánico múltiple, en un ensayo clínico controlado, mientras que un metaanálisis por Rimmer también mostró beneficio en la mortalidad en pacientes adultos40. Dirigiendo esta información, Patel et al.41 utilizaron el RP terapéutico durante la epidemia de influenza A H1N1 2009 en 3 pacientes pediátricos con un cuadro fulminante similar a la pandemia actual. Los 3 pacientes desarrollaron SIRA con compromiso hemodinámico que continuó al deterioro, a pesar del tratamiento de rescate para SIRA incluyendo óxido nítrico inhalado y oxigenación por membrana extracorpórea veno-venosa. Los 3 pacientes tuvieron una recuperación total de su enfermedad después de recibir RP de rescate. Recientemente, se describió a 3 pacientes con COVID-19 en Wuhan, China42, caracterizados por una inflamación profunda y tratados con terapias de purificación sanguínea, incluyendo RP y adsorción. Se mostró un efecto potencia en el manejo de tormenta de citocinas y anticuerpos patogénicos. De estos 3 pacientes, 2 se mantuvieron un estado estable y pudieron ser egresados de la Unidad de Terapia Intensiva, mientras que uno desarrolló coagulación intravascular diseminada (CID) y falleció.

La COVID-19 grave frecuentemente puede presentar una elevación marcada de dímero D, trombocitopenia y alteraciones en la coagulación que se considera ser reguladas por varias citocinas inflamatorias43,44 y que correlacionan con mortalidad. Otro biomarcador que se ha encontrado elevado en pacientes con COVID-19 grave es la ferritina12, la cual también se encuentra alterada en otras condiciones graves, incluyendo el SAF en su variedad más grave, el SAF catastrófico45. Recientemente, un grupo de China describió 3 casos con COVID-19 y anticuerpos antifosfolípidos46. Recientes declaraciones por la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) y la American Society of Hematology (ASH) sugieren que todos los pacientes hospitalizados por COVID-19 deben recibir tromboprofilaxis o anticoagulación a dosis plena terapéuticas. Recientemente, se evaluó en forma retrospectiva la eficacia de terapia anticoagulación en pacientes con COVID-19. Se encontró una mortalidad a 28 días más baja en los pacientes que utilizaron heparina (40%) comparados con los que no (64,2%), principalmente en aquellos con coagulopatía inducida por sepsis o con un dímero D marcadamente elevado47. En la tabla 1 se sintetizan las recomendaciones antitrombóticas de pacientes con COVID-19.

La COVID-19 es una infección viral con potenciales complicaciones graves que pueden incrementar el riesgo de muerte en los pacientes infectados. Varias de estas alteraciones son secundarias a una respuesta inmunitaria descontrolada donde una tormenta de citocinas desempeña un papel relevante en forma similar en la prevención de complicaciones trombóticas a los que estos pacientes están expuestos. Aunque un tratamiento antiviral y las terapias de apoyo respiratorio son fundamentales en el tratamiento en casos graves, es necesario ponderar el riesgo-beneficio de terapias dirigidas al control de la respuesta inmunitaria para disminuir la tasa de mortalidad.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, del sector comercial o de entidades sin ánimo de lucro.

Los autores manifiestan que no tienen ningún conflicto de intereses