Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son la causa principal de debilidad muscular adquirida e incluyen a la polimiositis (PM), la dermatomiositis (DM) y la miositis por cuerpos de inclusión (MCI). Las MII afectan principalmente al músculo esquelético y se caracterizan por presentar un infiltrado inflamatorio de células mononucleares y, aunque comparten algunas manifestaciones clínicas, son entidades con diferentes mecanismos patogénicos1,2.

Entre los rasgos de autoinmunidad de las MII destacan la presencia de autoanticuerpos, miocitotoxicidad mediada por linfocitos T y microangiopatía mediada por complemento. Las MII se asocian con otras enfermedades autoinmunes, con genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y exhiben respuesta clínica al tratamiento inmunosupresor3–6.

La causa de las MII se desconoce, aunque se plantea la hipótesis de un origen multifactorial. El conocimiento de los mecanismos patogénicos se dificulta por la heterogeneidad de los pacientes así como por la complejidad y la cronicidad de la enfermedad. El estudio en modelos animales de MII muestra diversos mecanismos patogénicos potenciales y facilita el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento. Destacan los animales transgénicos, los modelos de miositis espontánea, autoinmune experimental (inducida por proteína C, ratones deficientes de interleucina (IL)-6, inhibición de CX3CL1) y el modelo murino generado a través de la inmunización con ARN de transferencia (tARN) histidil sintasa7.

Entre los virus mejor estudiados y relacionados con las MII, se cuenta a los coxsackie, el de la gripe, los paramixovirus, los de la parotiditis, los citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. En la miositis autoinmune relacionada con infección viral se ha encontrado una homología estructural entre la sintasa de histidil-tARN (antígeno de los anticuerpos anti-Jo-1) y el ARN genómico de un picornavirus animal y el virus de la encefalomiocarditis. El virus coxsackie A9 se ha aislado del músculo de pacientes con miositis y en roedores que fueron atrapados en la casa de los pacientes, lo cual sugiere que el potencial antígeno desencadenante de la miositis se transmita al huésped mediante dichos vectores8,9.

El mejor indicio de una participación viral tiene que ver con la infección por retrovirus, como el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus i linfotrópico de linfocitos T humanos; algunos pacientes infectados desarrollan PM o MCI. Se han identificado antígenos retrovíricos en macrófagos del endomisio y no dentro de las propias fibras musculares. Los hallazgos histológicos son similares a los observados en la PM o MCI sin participación de retrovirus. Sin embargo, no ha sido posible amplificar transcritos virales en las biopsias musculares de los pacientes con miositis usando la reacción en cadena del ADN polimerasa10–12.

En las MII, los alelos del MHC clase II han sido los mejor y más extensamente estudiados, sobre todo en asociación con la presencia de un tipo particular de autoanticuerpo. Se ha reportado que los autoanticuerpos antisintasa de histidil del tARN, conocidos como antígenos Jo-1, se encuentran en la tercera parte de los pacientes con MII y están asociados a HLA DR3 y DRw52. Los polimorfismos DRB1*0301, DQB1*0201 se encuentran hasta en el 75% de los pacientes con PM y MCI. En relación con la raza, el polimorfismo DQA1*0501 es frecuente en pacientes de raza blanca, mientras que el *0401 en pacientes de raza negra3,4.

Los hallazgos histopatológicos en el músculo estriado de pacientes con MII sugiere la participación de diversos mecanismos patogénicos. La microangiopatía e isquemia muscular junto con un infiltrado inflamatorio en el endomisio, compuesto principalmente por linfocitos B, y en menor proporción de T CD4+ y macrófagos, sugiere que alteraciones de la respuesta inmune humoral tienen un papel importante en la DM. Se considera que la activación del complejo de ataque de membrana C5b-9 del complemento es un elemento temprano de máxima importancia que desencadena la liberación de citocinas y quimocinas proinflamatorias por las células del endotelio, que facilitan la migración de linfocitos activados a los espacios del perimisio y el endomisio. Se observan necrosis de las células endoteliales, menor número de capilares del endomisio, isquemia y destrucción de fibras musculares similar a la encontrada en los microinfartos. Los capilares restantes suelen mostrar dilatación de su diámetro interior en reactividad al cuadro isquémico. Los vasos intramusculares de mayor calibre también pueden ser afectados con el mismo patrón. La atrofia perifascicular residual refleja una deficiencia de la circulación endofascicular que es notable en la periferia de los fascículos musculares12–16.

En la PM y la MCI, la citotoxicidad mediada por linfocitos T es el mecanismo patogénico predominante. Inicialmente, los linfocitos T CD8+ y los macrófagos rodean, invaden y destruyen las fibras musculares sanas no necróticas, se producen citocinas que inducen la sobreexpresión de moléculas clase I del MHC (MHC-I). El complejo CD8/MHC-I es característico de estas dos enfermedades y su detección se ha tornado necesaria para confirmar el diagnóstico histológico. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos contienen perforina y gránulos de granzima dirigidos contra la superficie de las fibras musculares, capaces de inducir necrosis de las células musculares. El análisis del receptor de linfocitos T CD8+ infiltrantes y la presencia de secuencias conservadas en la región de reconocimiento antigénico indican una expansión clonal inducida por el antígeno. No está claro si estos antígenos son endógenos (moléculas de la célula muscular) o exógenos (moléculas virales)17–22.

Es importante tener en cuenta que los hallazgos descritos, junto con la pérdida de miofilamentos, los fenómenos de macrofagia, la regeneración celular, la atrofia perifascicular, la sustitución de las fibras musculares destruidas por tejido conjuntivo fibroso y grasa, pueden ser focales y no encontrarse en todos los especímenes estudiados.

Particularmente para la MCI, los cambios inflamatorios tienden a ser más prominentes en etapas tempranas de la enfermedad, mientras que los cambios degenerativos en las fibras del músculo (vacuolas bordeadas, inclusiones y agregados tubulofilamentosos) tienden a ser manifestaciones posteriores y pueden ser discretos o aun estar ausentes en biopsias de casos tempranos. El significado de estos cambios degenerativos y su relación con el proceso inflamatorio en MCI son todavía mal entendidos. En la MCI, además del componente autoinmune, también existe un proceso degenerativo sustentado por la presencia de vacuolas (casi siempre en fibras no invadidas por linfocitos T) junto a los depósitos de material amiloide beta en algunas fibras musculares con vacuolas, dentro de las mitocondrias musculares y mitocondrias anormales con mutaciones somáticas clonales amplificadas del ADN mitocondrial que carecen de actividad de la citocromo oxidasa. Tales fibras están presentes en mayor número que el observado en el envejecimiento “normal” y podrían contribuir a la debilidad y la atrofia musculares en la MCI13,15,17–20.

Se han identificado otras proteínas, como tau y ubiquitina fosforilada, que también se acumulan y aparecen como inclusiones en la fibra de músculo, posiblemente como resultado de una disfunción proteasomal, además de las formas potencialmente tóxicas de proteínas mutantes, como la UBB+1, que también se acumulan como resultado de una transcripción aberrante23. Como otras miopatías genéticas y adquiridas, no hay hasta ahora una explicación satisfactoria para la vulnerabilidad diferenciada de los diversos grupos musculares involucrados en la MCI. Sin embargo, podría ser debido a los transcriptomas musculoespecíficos que determinan la susceptibilidad de diversos grupos musculares14.

Los anticuerpos antinucleares se informan en frecuencias desde el 20 hasta el 80% de los pacientes con MII; esta variabilidad depende principalmente de la técnica de detección empleada, siendo generalmente la inmunofluorescencia indirecta (IFI) la que entrega proporciones menores que se incrementan con técnicas como ensayo inmunoenzimático, que con frecuencia utiliza antígenos específicos o recombinantes. El patrón de inmunofluorescencia moteado es el más común, seguido del patrón nucleolar24,25.

La utilidad de encontrar autoanticuerpos en las MII no es sólo sustentar autoinmunidad, sino su relación con daño en diversos sistemas, particularmente cuando se determina su inmunoespecificidad, como los dirigidos contra las ribonucleoproteínas que intervienen en la síntesis de proteínas (antisintasas) o el transporte traduccional. Los anticuerpos anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12 (1y2), anti-OJ y anti-EJ frecuentemente se asocian con involucro articular, enfermedad pulmonar intersticial y fenómeno de Raynaud. Otro anticuerpo antisintasa es el anticuerpo antipartícula de reconocimiento de señal (anti-SRP) asociado a un mayor involucro cardíaco. El factor reumatoide, el anti-PM1, el anti-nRNP, el anti-PM-Scl y el anti-Mi-2 se encuentran en proporciones variables en pacientes con MII. Los anticuerpos anti-Mi-2 están presentes en el 10% de los pacientes con DM y se relacionan con una favorable respuesta terapéutica, mientras que los anticuerpos anti-PM-Scl, anti-Ku, anti-U1RNP y anti-U2RNP se presentan con una mayor frecuencia en pacientes con síndromes de superposición24–26.

El patrón de citocinas presente en la mayoría de pacientes con PM activa indica un predominio de respuesta Th1. Un aumento de IL-10, disminución de interferón gama (IFN-γ), así como una actividad y número disminuido de células productoras de IFN-γ (natural killer [NK]) ha sido reportado en pacientes con DM y PM27. Grupos de células NK se logran identificar en el endomisio y el perimisio junto a otras células inflamatorias cuando se observa daño de células endoteliales en capilares, arteriolas y vénulas. Otro hallazgo reportado es la expresión baja de IL-1β y la producción disminuida del factor transformador de crecimiento β28–30.

En años recientes, las células dendríticas (CD) han despertado un gran interés por el papel crucial que tienen en el desarrollo y el mantenimiento del proceso autoinmune. En el tejido muscular de pacientes con MII se ha documentado la presencia de CD maduras e inmaduras inmersas en el infiltrado inflamatorio. Las CD presentes en la PM y la MCI son predominantemente de origen mieloide. En cambio, en pacientes con DM del adulto y juvenil es frecuente la presencia de CD de origen plasmocitoides, fuente principal del IFN-αβ, que contribuyen de manera importante a la diferenciación de las células plasmáticas y la consecuente producción de anticuerpos. El impacto de este conocimiento debe ser definido en su potencial blanco terapéutico en las MII31–34.