Se ha utilizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos con base en su experiencia clínica y la evidencia científica.

La mayoría de los FAME tradicionales empleados en artritis reumatoide y en lupus eritematoso sistémico se han utilizado empíricamente en el SSp con resultados dispares10. Los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos son la primera línea de tratamiento ante síntomas constitucionales y musculoesqueléticos. Los GC se emplean a dosis bajas en la artritis que no responde a analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos, en manifestaciones constitucionales y en la afectación cutánea, y a dosis medias-altas en la afectación extraglandular grave. Existe una escasa evidencia que apoye el uso de GC para el tratamiento de la disfunción glandular en el SSp11.

La hidroxicloroquina se ha empleado satisfactoriamente para tratar los síntomas musculoesqueléticos y constitucionales, al igual que en lesiones cutáneas no vasculíticas. El uso de hidroxicloroquina en el SSp se ha ensayado en varios estudios en los últimos años, con resultados contradictorios tanto en el ámbito glandular como en el extraglandular. En 2017 Wang et al. realizaron una revisión sistemática y metaanálisis sobre la eficacia de la hidroxicloroquina en el SSp12, y encontraron superioridad frente a placebo en el tratamiento del dolor y en la reducción de la velocidad de sedimentación globular (VSG).

El metotrexato se ha utilizado en la artritis poliarticular del SSp por similitud con la artritis reumatoide, aunque no existen datos de eficacia demostrada a dicho nivel ni a nivel glandular13. También en estudios abiertos se han ensayado leflunomida y D-penicilamina14,15. La azatioprina a dosis bajas diarias no ha mostrado eficacia en los síntomas, signos, serología ni actividad de la enfermedad16. La ciclosporina-A consiguió una mejoría significativa en la sequedad oral subjetiva en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) antiguo, con un tamaño muestral pequeño (20 pacientes)17. El interferón α se ha ensayado en un ECA y alcanzó una mejoría significativa en el flujo salival no estimulado (FSNE) y en algunos síntomas de sequedad oral18. En 2007, un estudio abierto evaluó el uso de micofenolato mofetilo en 11 pacientes con SSp resistentes a otros inmunosupresores. Se encontró mejoría en los síntomas de sequedad ocular y mejoría significativa en parámetros de laboratorio19.

El tratamiento con ciclofosfamida se emplea en los pacientes con afectación grave, como glomerulonefritis, polineuropatía motora, mielopatía, púrpura o vasculitis, a pesar de la ausencia de estudios controlados que analicen su efecto. En situaciones agudas y graves se considera también el uso de inmunoglobulinas intravenosas y de plasmaféresis10. No existe en la actualidad una terapia sistémica modificadora de curso evolutivo que haya demostrado ser eficaz en el tratamiento de las manifestaciones glandulares del SSp, quizás debido a que la mayoría de las manifestaciones glandulares suelen deberse a daño establecido y no a actividad de la enfermedad. El manejo se basa principalmente en aliviar los síntomas del paciente, con el uso de sustitutos lagrimales y salivales, agentes estimulantes de la lágrima y la saliva como pilocarpina, y otras alternativas tópicas para la sequedad ocular como los GC oftálmicos, la ciclosporina-A oftálmica, el suero autógeno, el recién aprobado por la Food and Drug Administration lifitegrast tópico, o las técnicas que permiten reducir la pérdida de la lágrima, como la oclusión del punto lagrimal, entre otras alternativas quirúrgicas, y el trasplante de membrana amniótica20,21. En el tratamiento de la boca seca, es fundamental optimizar los hábitos dietéticos del paciente, la higiene oral y evitar la aparición de caries, con productos específicos. Existen otras alternativas, más complejas y costosas, como la estimulación vibrotáctil salival, cuya evidencia de eficacia actual es limitada22.

No existe una definición universalmente aceptada de SSp resistente. Se suele entender como tal aquel que no ha respondido adecuadamente al tratamiento convencional o que exige una dosificación crónica de GC inaceptablemente alta para mantener la remisión o el estado de baja actividad. Antes de decidir que un tratamiento no está siendo efectivo se debe descartar una pobre adherencia al tratamiento o la existencia de daño acumulado no susceptible de ser revertido mediante agentes antiinflamatorios o inmunosupresores. El panel de expertos propone una definición de SSp resistente por cada órgano o sistema que se detalla en el anexo 2.

En las tablas 1 y 2 se resumen los instrumentos de evaluación, algunos aún no completamente validados, de los distintos dominios clínicos en pacientes con SSp, así como los criterios de clasificación de la enfermedad.

En pacientes con SSp, ¿cuál es la eficacia de los anti-TNF en el tratamiento de la sequedad ocular y oral, y las manifestaciones sistémicas, incluida la fatiga?

Recomendación. No se recomienda el uso de fármacos anti-TNF α en el tratamiento del SSp (recomendación de grado B).

El TNF α, junto con la interleucina-1 (IL-1) y los interferones α y γ, tiene un papel patogénico importante en las fases iniciales del SSp. En respuesta a un estímulo antigénico desconocido, las células del epitelio glandular expresan distintas citocinas que inducen la migración al tejido glandular de células de la respuesta inmune innata productoras de IL-1, TNF α e interferón25. Esta respuesta inflamatoria permite la presentación de autoantígenos a los linfocitos Th0. Con base en esta evidencia, y los excelentes resultados obtenidos en otras enfermedades reumáticas, se ha ensayado el tratamiento con antagonistas del TNF α en el SSp.

Hasta la fecha, se han publicado datos de 2ensayos controlados en el SSp, uno con etanercept y uno con infliximab, además de otros estudios prospectivos no aleatorizados con estos fármacos.

En pacientes con SSp, ¿cuál es la eficacia del RTX en el tratamiento de la sequedad ocular y oral, y las manifestaciones sistémicas, incluida la fatiga?

Recomendación. Se recomienda el uso de RTX en pacientes con SSp y manifestaciones extraglandulares o parotidomegalia, clínicamente relevantes, que no hayan respondido a tratamiento con FAME o inmunosupresores químicos (recomendación de grado D).

Recomendación. Podría considerarse el uso de RTX en pacientes seleccionados con sequedad ocular u oral clínicamente relevante, resistentes a tratamiento convencional, sobre todo en aquellos con enfermedad de corta evolución y reserva glandular (recomendación de grado √).

Los linfocitos B son fundamentales en la patogénesis del SSp. La hiperactividad de los linfocitos B es la consecuencia de la acción coordinada e integrada de receptores de linfocitos B, señales CD40 y señales TLR (toll-like receptors) en presencia de citocinas apropiadas. Los linfocitos B se detectan en ciertas regiones en las estructuras linfoides ectópicas, al igual que las células dendríticas y linfocitos T, probablemente debido al aumento de expresión de quimiocinas ectópicas, como CXCL13, por las células epiteliales de la glándula salival. La evidencia científica respalda el papel de los linfocitos B en el desarrollo, mantenimiento y progresión de la enfermedad y los estudios abiertos señalan los beneficios de la depleción de linfocitos B en los pacientes con SSp32,33. La hiperactividad del linfocito B, el infiltrado linfocitario de la glándula salival y el desarrollo de folículos de linfocitos B que contienen estructuras del tipo centro germinal representan las características fundamentales de la enfermedad. Parece razonable, por lo tanto, investigar las vías disponibles que convierten al linfocito B en una diana con fines terapéuticos. El RTX es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 aprobado para su uso en diversas enfermedades inmunomediadas, como la artritis reumatoide, la poliangeítis microscópica y la granulomatosis con poliangeítis. El RTX provoca la depleción de los linfocitos B.

La mayor parte de la evidencia científica encontrada sobre la eficacia de RTX en el SSp proviene de estudios heterogéneos en cuanto a calidad, con predominio de los de nivel bajo y que incluyen además pocos pacientes. Se han identificado 2metaanálisis, 4 ECA, un ensayo abierto, 3estudios observacionales y un subanálisis de uno de los ECA.

El primer metaanálisis que evalúa la eficacia y seguridad de RTX a las 24 semanas incluye 4 ECA, con 276 pacientes (145 tratados con RTX y 131 con placebo) con SSp que cumplen criterios EA del 200234. Su objetivo fue valorar la eficacia y seguridad de RTX en la afectación glandular salival, afectación glandular lagrimal y la fatiga en pacientes con SSp. En los estudios incluidos, de calidad de evidencia baja-moderada, el tratamiento con RTX obtiene una mejoría en el flujo salival. Sin embargo, no se observaron diferencias a las 24 semanas en parámetros como el test de Schirmer, la sequedad oral medida por EVA, la fatiga (cambios en EVA del 30%), la calidad de vida (componente mental del SF-36), la actividad de la enfermedad (medida por ESSDAI) o en los efectos adversos graves (nivel de evidencia 1+).

Uno de los ECA incluido en el metaanálisis evaluó la eficacia de RTX sobre la fatiga en 17 pacientes35. Su objetivo primario fue alcanzar una mejoría del 20% en la EVA de fatiga tras 6 meses del tratamiento. Los pacientes incluidos debían presentar una puntuación>50 en la escala de fatiga (EVA 0-100) y ser positivos para anti-Ro/SSA o anti-La/SSB. Recibieron 2 infusiones de ungramo de RTX, en los días 1 y 15, y previamente 100mg de metilprednisolona. Doce pacientes se trataron además con GC a dosis altas, en pauta de descenso, desde 60mg hasta 30mg en los 14 días siguientes a la infusión. A los 6 meses del tratamiento, se encontró mejoría significativa respecto a la basal en la EVA de fatiga en el grupo RTX (mejoría media de 36,8; p<0,001) frente a placebo (mejoría media de 17,3; p = 0,147). La valoración global de la enfermedad por EVA también mejoró de forma significativa en el grupo con RTX (p=0,021), respecto al placebo (p=0,96). Además, hubo diferencias significativas en el grupo RTX en el índice Profile of Fatigue andaDisconfort (PROFAD) (p=0,026). También a los 6 meses, se encontraron diferencias significativas en la puntuación funcional social del SF-36 (p=0,01), en la disminución del FR y en la disminución media de las inmunoglobulinas en el grupo RTX. En cambio, no hubo diferencias significativas en las manifestaciones glandulares, en el test de Schirmer ni en el FSNE (nivel de evidencia 1−).

Otro de los ECA incluido en el metaanálisis, el estudio Tolerance and Efficacy of Rituximab in Primary Sjögreńs Syndrome (TEARS), evaluó la eficacia y seguridad de RTX en 120 pacientes con enfermedad activa definida por una media de ≥50mm en al menos 2 de las 4 EVA (valoración global de la enfermedad, dolor, fatiga y sequedad) e inicio «reciente» de la enfermedad (<10 años), biológicamente activos (presencia de autoanticuerpos —anti-Ro/SSA o FR— o marcadores de activación del linfocito B (crioglobulinemia, hipergammaglobulinemia, β2-microglobulinemia elevada o hipocomplementemia) o SSp con afectación sistémica (al menos una manifestación extraglandular, incluyendo inflamación de la glándula parótida)36. Se administró ungramo de RTX en 2ocasiones separadas 15 días. El objetivo primario fue la mejoría de al menos 30mm en 2 de las 4 escalas EVA a la semana 24. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos a las 24 semanas en la variable principal. No obstante, la proporción de pacientes con una mejoría ≥30mm en al menos 2 de las 4 EVA fue mayor en el grupo RTX en la semana 6 (p=0,036). Asimismo, una mejoría ≥30mm en la EVA de fatiga fue más frecuente en el grupo de RTX en la semana 6 (p=0,001) y en la semana 16 (p=0,012); al igual que la mejoría en la fatiga respecto a la basal en la semana 24. Además, se observó mayor disminución en los niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) y β2-microglobulina en el grupo con RTX. Hubo una mayor frecuencia de reacciones infusionales. La tasa de infección y de infección grave fue similar entre los 2grupos (nivel de evidencia 1+).

El siguiente ECA incluido en el metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad de RTX en 30 pacientes (RTX n: 20; placebo n: 10) que debían presentar un FSE>0,15ml/min y positividad para anticuerpos (FR ≥ 10 IU/ml y anti-Ro/SSA o anti-La/SSB) y tener realizada en los 12 meses previos una biopsia de glándula salival menor con características típicas de SSp37. Los pacientes del grupo de RTX recibían 2dosis de un gramo separadas 2 semanas y, previamente, 100mg por vía intravenosa de metilprednisolona; además, durante los 5 días posteriores a la infusión, recibían prednisona oral en pauta descendente, de 60mg a 15mg diarios. El objetivo primario fue evaluar el cambio en el FSE global (parótida y submandibular/sublingual) a las 48 semanas. El grupo de RTX obtuvo diferencias significativas en: a) el FSE global hasta la semana 12 (p=0,038); b) la afectación ocular con la tinción verde de lisamina, a la semana 24 y en la EVA de sequedad ocular en la semana 24, 36 y 48 (pero no hubo diferencias en el resultado del test de Schirmer ni del tiempo de rotura de la lágrima); c) variables subjetivas, como el índice de fatiga Multidimensional fatigue inventory score (MFI), que mostró disminución en el índice de actividad desde la basal hasta la semana 36 (p=0,023) y en el dominio de motivación desde la basal a la semana 12 (p=0,039); el SF-36, que evidenció mejoría significativa en el dominio vitalidad desde la basal hasta la semana 36 (p=0,013) y la EVA de sequedad oral (el grupo RTX refirió mejoría en la boca seca en las semanas 24, 36 y 48); d) la disminución de los niveles de FR entre la semana 5 y la 36, y en el número absoluto de linfocitos B a las 5, 12, 24, 36 y 48 semanas. Respecto a la seguridad, un paciente tratado con RTX presentó un cuadro compatible con enfermedad del suero. La tasa de infección por 100 pacientes/año, fue de 76 y 65 en el grupo placebo y RTX, respectivamente (nivel de evidencia 1+).

Un estudio prospectivo en 2centros comparó la eficacia y seguridad de RTX frente a FAME sintéticos en 41 pacientes (RTX n: 19 y placebo n: 22) con SSp precoz (definido como máximo 2 años de evolución) durante 120 semanas38. Los pacientes debían cumplir los criterios EA para SSp, incluido el criterio histopatológico, además de presentar enfermedad activa, definida como>50mm para 2 de 4 EVA (actividad global de la enfermedad —incluyendo manifestaciones extraglandulares—, dolor, síntomas de sequedad y fatiga) y un ESSDAI ≥ 6. Uno de los centros incluyó pacientes en tratamiento con RTX y el otro con FAME (hidroxicloroquina, metotrexato o ciclosporina). Los pacientes del grupo RTX recibían 2dosis de un gramo, separadas 15días cada 24 semanas (6 ciclos en total). El objetivo primario fue evaluar la variación en el ESSDAI y la seguridad de la infusión de RTX. Los objetivos secundarios incluían la respuesta subjetiva de ambos tratamientos en la fatiga, secreción salival y ocular y el efecto de RTX en la biopsia salival al finalizar el estudio. El grupo de RTX se comportó mejor que el grupo FAME y alcanzó un descenso significativo del ESSDAI y una mejoría significativa de los datos subjetivos medidos por EVA (actividad global de la enfermedad, dolor y valoración global del médico). La EVA de sequedad y de fatiga en el grupo con RTX mejoró progresivamente desde la basal hasta la semana 120; sin embargo, en el grupo con FAME solo se observó una mejoría ligera hasta la semana 12. Asimismo, se evidenció una mejoría significativa del test de Schirmer y del FSNE en la semana 12 y una reducción significativa del infiltrado linfocítico glandular (focus score) y de los centros germinales en la biopsia labial al final del tratamiento. También se observó disminución del porcentaje de células CXCR4+ y CXCR5+ comparado con el basal. No se detectaron diferencias en los niveles de inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares, FR, anti-Ro/SSA ni anti-La/SSB. Ninguno de los pacientes tratados con RTX presentó reacción infusional ni tuvo que interrumpir el tratamiento por efectos secundarios (nivel de evidencia 1−).

Un ensayo abierto no controlado evaluó la eficacia y seguridad de RTX en 8 pacientes con SSp precoz (evolución de menos de 4 años) e hiperactividad del linfocito B (IgG>15g/l) y presencia de anticuerpos (FR, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB) y en 7 pacientes con linfoma tipo MALT y SSp39. Los pacientes recibieron 4 infusiones semanales de 375mg/m2. Se evaluó la respuesta a las 5 y 12 semanas postinfusión. Se detectaron diferencias significativas en: 1) el FSE a nivel submandibular/sublingual, en los pacientes con reserva salival; 2) a nivel ocular con la tinción con rosa de Bengala y test de rotura de la lágrima y c) mejoría en parámetros subjetivos: sequedad oral referida por el paciente, artralgia, función física, vitalidad, y en la mayoría de los dominios del MFI. De los 7 pacientes con MALT, se observó remisión completa en 3, estabilidad en 3 y progresión en uno. En el grupo con SSp precoz, se detectaron anticuerpos anti-RTX neutralizantes en el 50% y 2 pacientes presentaron reacción infusional (nivel de evidencia 3).

Un estudio retrospectivo incluyó a 16 pacientes diagnosticados de SSp según criterios EA de 2002, 5de los cuales presentaban linfoma y 11 manifestaciones sistémicas, con un tiempo medio de evolución de la enfermedad de 9,5 años y de seguimiento de 14,5 meses40. Hubo mejoría subjetiva de la sequedad glandular, pero no en el resultado del test de Schirmer o del FSNE. Tres pacientes mejoraron de su parotidomegalia. En 4 de los 5 pacientes con linfoma se consiguió la remisión clínica y 9 de los 11 pacientes con manifestaciones sistémicas mejoraron. Se redujo de forma significativa la dosis de GC, el nivel de FR (con negativización en el 35%), la VSG, proteína C reactiva, gammablobulinas y β2-microglobulina, y se negativizaron las crioglobulinas (nivel de evidencia 3).

Otro estudio retrospectivo no controlado evaluó la eficacia del RTX en pacientes con SSp y afectación del sistema nervioso periférico en 17 pacientes, de los que 9 tenían crioglobulinemia o vasculitis (grupo 1) y 7 pacientes no (grupo 2), con un tiempo medio de seguimiento de 33 meses41. El 88% recibían GC y el 29% otros inmunosupresores de forma concomitante. Los pacientes del grupo 1 tenían de forma significativa mayor ESSDAI, afectación cutánea e hipocomplementemia. A los 3 y 6 meses de tratamiento, se observó mejoría neurológica significativa en el 90% de los pacientes del grupo 1 y solo mejoró el 30% de los pacientes del grupo 2. La mejoría fue significativamente mayor en la mononeuritis múltiple y en la neuropatía sensitivo-motora. El ESSDAI se redujo significativamente en el grupo 1 y no mejoró en el grupo 2. Un paciente presentó una reacción infusional en la segunda administración, otro paciente una infección cutánea grave y un paciente con hipogammaglobulinemia, tratado con micofenolato mofetil, presentó infección por citomegalovirus 18meses después de recibir RTX (nivel de evidencia 3).

Un último estudio retrospectivo evaluó la eficacia de RTX en 78 pacientes con SSp procedentes de un registro francés, con una media de evolución de la enfermedad de 11,9 años y 34,9 meses de seguimiento42. La indicación de tratamiento fue afectación sistémica (articular, neurológica, pulmonar, vasculitis, renal, muscular, pancreática o hematólogica) en 74 pacientes e inflamación glandular en 4. Diecisiete pacientes recibían un tratamiento inmunosupresor concomitante. Tras el primer ciclo de tratamiento, se observó mejoría, según el criterio del médico, en el 60% de los casos. El descenso de la mediana de ESSDAI fue significativo (p<0,001), desde 11 hasta 7,5. En el 53% se realizó retratamiento con RTX, con una media de 2,3 retratamientos, a los 11 meses de media desde el primer ciclo. Cuatro pacientes presentaron una reacción infusional, un paciente manifestó enfermedad del suero y 3pacientes presentaron una infección grave (tasa de infección grave: 1,3/100 pacientes/año) (nivel de evidencia 3).

En un segundo metaanálisis, Letaief et al.43 evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento biológico en SSp y realizaron un metaanálisis de 4de los estudios ya comentados anteriormente35-37,44. Se incluyeron 300 pacientes. No se observaron diferencias significativas a las 24 semanas entre ambos grupos en la evaluación, mediante EVA, de la fatiga y sequedad oral, ni del flujo salival y el test de Schirmer. Sin embargo, los autores señalan que, antes del metaanálisis, reconvirtieron todas las escalas del flujo salival para que fueran homogéneas y los analizaron a las 24 y a las 48 semanas. Estos hechos podrían explicar las diferencias en el flujo salival con el primer metaanálisis34. Se consideró el RTX relativamente seguro frente a placebo43.

En el estudio The Trial of Anti B cell Therapy in Patients with Primary Sjogreńs Syndrome (TRACTISS), publicado por Bowman en 201744, se evaluó la eficacia de RTX en mejorar la fatiga y la sequedad oral en 133 pacientes con SSp (RTX: 67 pacientes; placebo: 66 pacientes), tras 2ciclos de tratamiento (semanas 0, 2, 24, 26). Se incluyó a pacientes con positividad para anti-Ro/SSA y que presentaban FSNE>0 y en una escala de Likert>5cm en síntomas de fatiga y empeoramiento de la sequedad oral. No hubo diferencias significativas en las medidas de desenlace primarias: alcanzar una mejoría del 30% en fatiga o sequedad oral entre los grupos. Tampoco hubo diferencias significativas entre grupos en otras EVA (sequedad global, sequedad ocular, dolor, valoración global de la enfermedad), ni en el índice EULAR Sjögreńs Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) ni en el índice ESSDAI, ni en el SF-36 ni en el PROFAD-SSI. Se observó una diferencia entre grupos en el FSNE: en los pacientes del grupo placebo se observó un deterioro a lo largo del tiempo, mientras que en el grupo RTX se mantuvo constante. Aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística (p=0,066) en la semana 24, sí la alcanzó en las semanas 36 y 48 (p=0,0103 y p=0,0015, respectivamente). No se encontraron diferencias en el FSNE ni en el flujo lagrimal. Hubo 10 efectos adversos graves en 9 pacientes de cada grupo (nivel de evidencia 2+).

Fisher et al.45 realizaron un subanálisis del estudio TRACTISS, publicado en 2018, en el que evaluaron a 52 pacientes a los que se les realizaba ecografía de glándula salival en las semanas basal, 16 y 48. Fueron aleatorizados a RTX (n=26) o placebo (n=26) y recibieron una infusión en las semanas 0, 2, 24 y 26. Se encontró mejoría significativa en la ecografía de glándula salival tras RTX comparado con placebo, con una odds ratio en el grupo RTX de 6,8 (IC 95%: 1,1-43,0; p=0,043) en la semana 16 y de 10,3 (IC 95%: 1,0-105,9; p=0,05) en la semana 48.

Bajo el patrocinio de la Sjögreńs Syndrome Foundation, se ha publicado recientemente una guía de práctica clínica para el tratamiento del SSp42. En el apartado de RTX, se recomienda la posibilidad de su uso en la xeroftalmia y en la xerostomía, en pacientes en los que se haya demostrado reserva glandular salival, con un grado de acuerdo débil, y en los pacientes en los que hayan fracasado los tratamientos convencionales. Sin embargo, recomiendan el uso de RTX, con grado de acuerdo moderado, en caso de presencia de manifestaciones sistémicas: vasculitis, crioglobulinemia, parotidomegalia, artritis, enfermedad pulmonar o neuropatía periférica, especialmente multineuritis.

El grupo elaborador ha tenido presente que los 2metaanálisis, con estudios de baja calidad identificados y escaso número de pacientes, indican que RTX frente a placebo no mejora de forma significativa a las 24 semanas la sequedad ocular, la fatiga ni la actividad de la enfermedad en pacientes con SSp. Sin embargo, en su metaanálisis, Souza et al.34 indican que puede incrementar el flujo salival a las 24 semanas en pacientes con reserva glandular.

A pesar de ello, se debe tener en cuenta que ninguno de los metaanálisis incluye el estudio de Carubi et al.38, comentado previamente, en el que RTX produce mejoría significativa en ESSDAI (desde la segunda infusión), test de Schirmer, flujo salival y fatiga, y además demuestra mejoría objetiva en la biopsia labial, con reducción de focus score y de centros germinales.

El grupo elaborador considera que los resultados de los estudios identificados son de aplicación directa a nuestro sistema sanitario.

En pacientes con SSp, ¿cuál es la eficacia del belimumab en el tratamiento de la sequedad ocular y oral y las manifestaciones sistémicas, incluida la fatiga?

Recomendación. El panel propone considerar la utilización de belimumab en pacientes seleccionados con SSp (especialmente en pacientes con anti-Ro/SSA o anti-La/SSB, con afección articular o parotidomegalia) en los que se plantee tratamiento biológico y que no respondan, no toleren o en los que exista contraindicación a RTX (recomendación de grado √).

Dos de las citocinas más importantes relacionadas con la supervivencia y la activación de los linfocitos B son el factor activador de los linfocitos B (BAFF) y un ligando inductor de la proliferación (APRIL), ambas pertenecientes a la familia TNF. BAFF, también denominado estimulador de linfocitos B (BlyS), está involucrado en la supervivencia del linfocito B y en la respuesta inmune humoral, que juega un papel crítico en la homeostasis del linfocito B. BAFF juega un papel clave en la sobrestimulación del linfocito B, característica fundamental del SSp. Consistentemente se demuestra un aumento de esta citocina en sangre periférica y en la glándula salival de pacientes con SSp, que además se correlaciona con títulos de autoanticuerpos46. Altos niveles de BAFF se han asociado también a las complicaciones linfoproliferativas del SSp47 y podrían estar implicados en la resistencia a las terapias antilinfocito B48. El belimumab es un anticuerpo monoclonal anti-BAFF que ha demostrado eficacia en el lupus eritematoso sistémico, con cuyo uso existe experiencia clínica49,50. Por tanto, existe una base racional para estudiar fármacos anti-BAFF, como el belimumab, en el SSp.

La evidencia científica identificada para responder esta pregunta clínica es muy limitada. Los 3artículos encontrados corresponden al diseño de un estudio experimental que no tienen grupo control ni aleatorización y muestran datos del mismo estudio46 evaluando diferentes variables en distintos puntos de seguimiento: a la semana 28, a la semana 52 y tras suspender el tratamiento.

El estudio BELISS evaluó la eficacia y seguridad de belimumab en 30 pacientes con SSp clasificados con los criterios EA de 2002, con anti-Ro/SSA o anti-La/SSB y al menos una de las 3siguientes: a) afectación sistémica o inflamación glandular salival, b) una enfermedad precoz (<5 años de evolución) o c) con biomarcadores de activación del linfocito B51. Se administró belimumab a una dosis de 10mg/kg, en pauta estándar para lupus eritematoso sistémico, hasta la semana 24 y se evaluó la respuesta a la semana 28. El objetivo primario se alcanzó en el 60% de los pacientes, con una mejoría significativa en la media del ESSDAI (de 8,8 a 6,3; p=0,0015), en el ESSPRI (de 6,4 a 5,6; p=0,0174) y en la EVA de sequedad (de 7,8 a 6,2; p=0,0021). La EVA de la actividad sistémica medida por el médico mejoró en un 43%. Las medidas objetivas de función glandular (Schirmer y flujo salival) no cambiaron. Diez de 13pacientes (77%) con inflamación parotídea mejoraron. También se constató una mejoría significativa en los biomarcadores de linfocito B en el 73% de los pacientes. La tolerancia al fármaco fue buena (nivel de evidencia 3).

En un estudio de extensión, el seguimiento de estos pacientes a la semana 52 mostró supervivencia del tratamiento en 19 de los 30 pacientes, con tendencia a ulterior mejoría de ESSDAI y ESSPRI52. Se observó un cambio significativo en la media de la EVA que valora la actividad percibida por el médico. Es de resaltar la respuesta obtenida en los 4pacientes no respondedores a la semana 28. En 3de ellos, se alcanzó el objetivo primario a la semana 52. En algunos dominios, como el glandular, el articular y la linfadenopatía, la mejoría resultó más notoria. No se detectaron problemas relevantes de seguridad (nivel de evidencia 3).

También es interesante destacar que la suspensión del tratamiento con belimumab, en un estudio de retirada posterior llevado a cabo con los pacientes respondedores del estudio BELISS, condujo a un empeoramiento del ESSDAI y al aumento del BAFF y de marcadores séricos (FR, IgM) en los 12 meses tras la finalización del tratamiento53. Se observaron 2 casos de linfoma de linfocito B2años después de finalizar el ensayo (nivel de evidencia 3).

Se ha identificado también un estudio, no incluido en el cuerpo de la evidencia porque no responde específicamente a la pregunta, que es un análisis mecanicista del estudio BELISS y que indica que en los pacientes respondedores a belimumab predomina el eje interferón tipo I-BAFF-linfocito B frente a los no respondedores, en el que el eje interferón II-linfocitos NK sería el predominante54.

El grupo elaborador ha tenido en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios del BELISS (sin grupo control, ni aleatorización y con pequeño tamaño muestral); sin embargo, siendo necesarios ensayos controlados-aleatorizados, el empeoramiento tras la suspensión del belimumab señala fuertemente que este fármaco biológico es eficaz en el SSP, y que es poco probable que la mejoría obtenida en el estudio BELISS sea atribuible al curso natural de la enfermedad.

Aunque BELISS incluyó algunos pacientes con manifestaciones extraglandulares, su bajo número y heterogeneidad no permite extraer conclusiones relevantes. No existen, por tanto, datos disponibles sobre la eficacia de belimumab en las manifestaciones extraglandulares del SSp. Tampoco se dispone de datos sobre su posible utilidad como agente ahorrador de GC.

Los resultados de los estudios identificados son de aplicación directa a nuestro sistema sanitario, ya que el belimumab es de uso habitual en las unidades y servicios de Reumatología, en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

En pacientes con SSp, ¿cuál es la eficacia de abatacept y tocilizumab en el tratamiento de la sequedad ocular y oral y las manifestaciones sistémicas, incluida la fatiga?

Recomendación. El panel propone considerar la utilización de abatacept en pacientes seleccionados con SSp (especialmente con manifestaciones articulares) en los que se plantee tratamiento biológico y que no respondan, no toleren o en los que exista contraindicación a RTX (recomendación de grado √).

Recomendación. Dada la ausencia de evidencia, no se recomienda la utilización de tocilizumab para el tratamiento del SSp (recomendación de grado √).

Las principales características patogénicas del SSp son la hiperestimulación de los linfocitos B y la infiltración glandular exocrina por linfocitos T. Por este motivo también se han ensayado en esta enfermedad los tratamientos biológicos dirigidos contra el linfocito T, como el abatacept.

Otra diana potencial en el SSp es la IL-6. IL-6 es una potente citocina proinflamatoria que participa en la respuesta mediada por linfocitos B y T. Se han demostrado niveles elevados de IL-6 en suero, lágrima y saliva de pacientes con SSp, así como también expresión de IL-6 en glándulas salivales y epitelio corneal de estos enfermos55-62, por lo que existe una base racional para ensayar el tratamiento con tocilizumab, anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el receptor de la IL-6, en el SSp.