El frío o el estrés causan una activación del SNS, que actúa sobre los receptores a2-adrenérgicos del músculo liso de los vasos periféricos, produciendo su vasoconstricción. La actividad de estos receptores a2-adrenérgicos está aumentada en los pacientes con FR, sin necesidad de que haya ninguna disfunción endotelial13. Se piensa que éste es el mecanismo principal en el FR primario14.

El endotelio participa en la regulación del tono vascular a través de mediadores de vasodilatación (prostaciclina, óxido nítrico) o de vasoconstricción (endotelina 1). Además, el endotelio libera neurotransmisores como la acetilcolina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o la sustancia P, con acción vasodilatadora15. Una disfunción del endotelio causada por episodios de isquemia-reperfusión o por daño inmunitario directo o indirecto16,17 podría dar como resultado una sobreproducción de endotelina 1 y una disminución de agentes vasodilatadores18–20. Este mecanismo probablemente no sea el defecto inicial del FR asociado a la SSc, pero el daño endotelial favorece una serie de procesos que determinan la lesión vascular estructural de la SSc. En efecto, el daño endotelial es capaz de activar a las células lisas vasculares, que migran a la íntima y se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos secretan una cantidad aumentada de colágeno y matriz extracelular19,20, lo que produce proliferación intimal y posterior fibrosis característica de las arterias digitales de los pacientes con SSc21. Además, el daño endotelial favorece la producción de mediadores proangiogénicos (VEGF)22,23, a lo que se une una disminución de agentes inhibidores de la angiogénesis (TSP-1)24, lo que finalmente contribuiría a la distorsionada arquitectura capilar de la SSc. Por otro lado, el daño endotelial incrementa la adhesión plaquetaria, que origina la producción de factores vasoconstrictores, como la serotonina y el tromboxano A2, y activa la cascada de coagulación, a la par que produce una disminución en la fibrinólisis, lo que favorece la formación de microtrombos, también observados en los vasos esclerodérmicos14.

En muchos pacientes con síntomas leves o moderados, las medidas generales pueden ser suficientes y no es necesario el tratamiento farmacológico. Lo principal no sólo es evitar el frío en las zonas afectadas, sino mantener una adecuada temperatura corporal con ropa de abrigo, uso de guantes, calcetines, botas, etc. En pacientes en los que el FR tiene un desencadenante emocional, las técnicas de relajación pueden ayudar al manejo de situaciones de estrés. Sin embargo, un estudio multicéntrico, en el que se comparaba con doble enmascaramiento el nifedipino con técnicas de biofeedback, no demostró beneficio de estas últimas, y sí del nifedipino, que resultó un tratamiento seguro y eficaz26. Por otro lado, es esencial evitar el uso de fármacos o sustancias que puedan producir vasoconstricción, como los bloqueadores beta, el interferón, los agonistas serotoninérgicos (sumatriptan), los alcaloides, la cocaína, la cafeína o la nicotina. Aunque no se ha demostrado una clara asociación del FR con el tabaco, sí se ha observado una mayor incidencia de complicaciones en los pacientes fumadores27,28. El uso de estrógenos es controvertido porque la terapia hormonal sustitutiva se ha asociado con el FR29. Sin embargo, también se ha observado que los estrógenos son capaces de mediar la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes con SSc30, lo que podría producir un efecto beneficioso.

Antagonistas del calcio. En el momento actual son el tratamiento de primera elección. Actúan como vasodilatadores, inhibiendo la entrada de calcio en las células musculares lisas vasculares y cardíacas31. Según el punto de unión al canal de calcio, se diferencian 4 tipos de antagonistas del calcio, pero son las dihidropiridinas, que tienen una selectividad mayor por las células lisas vasculares y un menor efecto inotrópico y cronotrópico, las más adecuadas para el tratamiento de los pacientes con FR. Estas, sin embargo, condicionan frecuentes efectos secundarios, como edema (24%), cefalea (17%), rubor (8%) y mareo (7%), que son la consecuencia de la excesiva vasodilatación, y taquicardia refleja (3%), secundaria a la falta de efecto inotrópico y cronotrópico26. La eficacia de los antagonistas del calcio ha sido demostrada en diferentes estudios. Un metaanálisis que revisaba 8 ensayos con antagonistas del calcio para el tratamiento del FR, con un total de 109 pacientes con SSc, demostró una reducción significativa del número de ataques (media de reducción de 8,3) y de su intensidad (35%) después de 2 semanas de tratamiento32. En un estudio comparativo entre iloprost y nifedipino, este último también demostró ser eficaz para reducir el número de úlceras digitales33. Otro metaanálisis reciente de 17 ensayos a doble ciego entre antagonistas del calcio y placebo, que incluía un total de 348 pacientes con FR (125 con SSc), mostró resultados similares, aunque los pacientes con SSc tenían peor respuesta34. El nifedipino es el antagonista del calcio mejor estudiado, utilizado generalmente a dosis de 10–30mg 3 veces al día, pero los estudios realizados con otras dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, isradipino)35–38 parecen apoyar también la utilidad de estas últimas. Destaca entre éstos el amlodipino, una dihidropiridina de larga acción que, tomada entre 5 y 20mg una vez al día, presenta un perfil de tolerancia muy atractivo para su uso clínico20,39. Más controvertido es el uso de nicardipino, u otros antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, como el diltiazem y el veraparamilo, con resultados irregulares en los estudios publicados40–42.

Prostaglandinas. Son ampliamente utilizadas como tratamiento de segunda línea del FR, principalmente en casos graves que no respondan al tratamiento vasodilatador habitual con antagonistas del calcio. Su mecanismo de acción no está completamente claro: son potentes vasodilatadores, antiagregantes plaquetarios y además tienen un efecto inmunomodulador y citoprotector menos conocido que se prolonga más allá del momento de su administración43,44. Desde principios de los años ochenta, se han estudiado diferentes prostaglandinas como terapia para el FR. En un estudio abierto, realizado en pacientes seleccionados, la prostaglandina E1 (alprostadil) disminuía el número y la intensidad de los ataques de FR y mejoraba la cicatrización de las úlceras digitales. Aunque estos datos no se confirmaron en un ensayo multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 55 pacientes con FR45, estudios posteriores, abiertos, realizados en un número pequeño de pacientes con FR, parecen demostrar que el alprostadil tiene una eficacia similar a la de otras prostaciclinas, con menor coste46,47. La prostaciclina I2 (epoprostenol) también ha demostrado su eficacia para reducir la frecuencia y la intensidad de los ataques de FR en diferentes estudios48–50. Pero la prostaciclina más empleada es el iloprost, un análogo estable de la prostaciclina PGI2, cuyo uso es el más avalado por la literatura51–55. Destaca un estudio multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo, en el que se incluyó a 131 pacientes con FR asociado a SSc, que demostró una disminución significativa en la frecuencia y la intensidad de los ataques, y un aumento significativo en la cicatrización de las úlceras isquémicas55. Un metaanálisis realizado sobre 7 ensayos, 5 con iloprost intravenoso (iv) y 2 con prostaciclinas de administración oral, en el que se incluye un total de 337 pacientes (220 con iloprost iv), demuestra la eficacia de iloprost iv tanto para disminuir la frecuencia y la intensidad del FR como para mejorar las úlceras. Por el contrario, ninguna de las prostaciclinas de administración oral, iloprost y cicaprost, muestra beneficio estadísticamente significativo56–58. Estudios posteriores con iloprost oral, realizados en mayor número de pacientes, tampoco han demostrado su eficacia59,60 y otros prostanoides orales, como el misoprostol o el beraprost, no han demostrado un claro efecto vasodilatador61,62. Los efectos secundarios de las prostaciclinas son muy frecuentes, pero en general son leves y bastante bien tolerados por los pacientes. Además, en el caso de las prostaciclinas intravenosas, se restringen al período de infusión y desaparecen poco después. Los más frecuentes son cefalea, rubor facial, dolor mandibular, náuseas, vómitos, diarrea e hipotensión. Todos ellos son dependientes de la vasodilatación, y acompañan de forma dosis-dependiente a la infusión de prostanoides. Para minimizar estos efectos adversos, debe hacerse una escalada muy lentamente progresiva del ritmo de infusión, personalizada en cada caso, hasta alcanzar una dosis óptima con la que el efecto vasodilatador sea suficiente, sin producir excesiva incomodidad para el paciente. La pauta más aceptada actualmente es la administración de iloprost iv de forma intermitente durante 3–5 días cada 4–6 semanas en los meses de invierno, ya que en ensayos clínicos este fármaco ha demostrado una cierta ventaja frente a nifedipino en cuanto a la disminución del número y la intensidad de los ataques33,63.

Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Son potentes vasodilatadores y tienen efectos en el endotelio vascular. Desde su aparición en los años sesenta, han cambiado el curso de la crisis renal esclerodérmica y actualmente se especula que podrían prevenir el daño vascular de la SSc. Sin embargo, la experiencia con estos fármacos en el tratamiento del FR es escasa, y sólo un estudio ha mostrado tendencia a la mejoría y otro ha objetivado un aumento del flujo digital65. Un ensayo a doble ciego, de 12 semanas de duración, que comparaba de forma paralela losartán (50mg/día) con nifedipino (40mg/día), mostró una reducción significativa en la frecuencia y la intensidad de los ataques en pacientes con FR primario tratados con losartán, menos importante en aquellos con SSc65. En el momento actual, no se utilizan habitualmente como tratamiento de primera elección en el FR asociado a la SSc.

Inhibidores alfaadrenérgicos. El efecto de prazosina, un bloqueador a1-adrenérgico, en el FR ha sido analizado en 2 ensayos66,67, en los que se aprecia una modesta mejoría, pero con una alta incidencia de efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso habitual68. Recientemente un análisis a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 13 pacientes con FR asociado a SSc, ha indicado un posible beneficio de un bloqueador a2adrenérgico selectivo, que produce una reperfusión más rápida tras exposición al frío en los pacientes tratados, lo que podría contribuir a una menor aparición de lesiones isquémicas69.

Nitratos. El óxido nitroso (NO) es un potente vasodilatador, implicado en la patogenia del FR, lo que indica que el tratamiento con donantes de NO podría ser efectivo para estos pacientes. Por este motivo, durante años se ha utilizado la nitroglicerina tópica en el tratamiento del FR asociado a SSc, aunque con escaso reflejo en la literatura70,71.

Suplementos de L-arginina. La L-arginina, el sustrato endotelial del NO, no ha demostrado eficacia en el FR administrada de forma oral. Sin embargo, los resultados obtenidos en pacientes aislados han indicado que la administración de L-arginina y nitroprusiato intraarterial podría ser útil en el manejo agudo de las lesiones isquémicas secundarias al FR73,74.

Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa. Las 5 fosfodiesterasas producen vasoconstricción ya que inhiben el c-AMP y el c-GMP, mediadores de la vasodilatación producida por la prostaciclina y el NO, respectivamente. Sus inhibidores son, por lo tanto, potentes vasodilatadores tanto del lecho vascular pulmonar como del sistémico. Aunque su utilización más conocida es en el tratamiento de la disfunción eréctil, en un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 22 pacientes con hipertensión pulmonar, el sildenafilo ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de esta enfermedad74. Un estudio posterior, realizado en 278 pacientes, de los que 84 tenían una enfermedad reumática asociada, ha demostrado también eficacia en la hipertensión pulmonar de este tipo de pacientes75. Aunque no específicamente diseñados para evaluar el efecto en el fenómeno de Rayaud, tanto el sildenafilo76,77 como el taladafilo78 parecen mejorarlo y se han empleado con éxito en estudios abiertos con escasos pacientes76–78. Estos datos se confirman en el único estudio a doble ciego, controlado con placebo, cruzado, diseñado para evaluar la eficacia de sildenafilo en el fenómeno de Rayaud y las úlceras isquémicas73.

Inhibidores de la endotelina. La endotelina (ET) es otro potente vasoconstrictor muy implicado en la patogenia de la SSc80. Bosentán, un antagonista de los receptores ETA y ETB, empleado en los pacientes con hipertensión pulmonar, también podría ser útil en el tratamiento del FR y para prevenir la aparición de nuevas lesiones81, como se ha demostrado en un ensayo multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 122 pacientes con FR asociado a SSc82. Otros inhibidores selectivos del receptor ETA de la endotelina, como el sitaxsentan o el ambrisentan, actualmente en fase de estudio para valorar su eficacia en la hipertensión pulmonar, podrían ser potencialmente eficaces en el tratamiento del fenómeno de Raynaud, aunque por el momento no hay estudios al respecto.

Inhibidores de la serotonina. La serotonina es un potente vasoconstrictor, lo que indica que un inhibidor serotoninérgico podría ser útil en el tratamiento del FR. Un estudio aleatorizado, abierto, realizado en 53 pacientes con FR primario y secundario, tratados con fluoxetina frente a nifedipino, encontró un beneficio estadísticamente significativo en los pacientes tratados con fluoxetina, tanto en la reducción del número de ataques como en su intensidad83. Sin embargo, un metaanálisis sobre el uso de la ketanserina, otro antagonista del receptor de la serotonina, no encontró beneficio clínico de este fármaco en el FR84.

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Se trata de un péptido vasodilatador, cuyas concentraciones se han encontrado disminuidas en pacientes con FR. Su uso no está extendido, ya que su eficacia es dudosa y son muy escasos los estudios realizados con este fármaco85.

Con base en las alteraciones observadas en la fibrinólisis y en la activación plaquetaria se han ensayado diferentes tratamientos antiagregantes (AAS y dipiridamol), con resultados contradictorios86,87, y anticoagulantes (como la heparina de bajo peso molecular), con cierta mejoría88. Aunque por el momento no hay recomendaciones formales para su uso, está bastante extendida la utilización de antiagregación con dosis bajas de AAS. Son necesarios más estudios para recomendar la anticoagulación a largo plazo de estos pacientes.

Otros tratamientos como la pentoxifilina, empleada en el tratamiento de las varices, han mostrado algún beneficio en pacientes seleccionados89. El cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, producía vasodilatación en arteria braquial, pero sin ninguna influencia en los síntomas del FR90.

Cada vez más estudios apoyan el concepto de que el estrés oxidativo está implicado en la patogenia del FR91,92, por lo que se han probado diferentes tratamientos antioxidantes, con resultados dispares. En un análisis en que se comparaba el antioxidante probucol con nifedipino, ambos tratamientos disminuían la frecuencia y la intensidad de los ataques93. Sin embargo, un estudio posterior a doble ciego, que combinaba una serie de micronutrientes antioxidantes (selenio, carotenos, vitaminas C y E y metionina), no encontró beneficio alguno94, y otro realizado con ácido ascórbico tampoco encontró efecto alguno en el endotelio vascular95. Se especula que estos tratamientos podrían ser más útiles en estadios iniciales de la enfermedad. De nuevo, aunque la evidencia no sostenga su uso, los posibles beneficios y escasos efectos secundarios hacen que muchos clínicos recomienden empíricamente utilizar alguna terapia antioxidante20.

La simpatectomía podría estar indicada en pacientes con FR grave, resistente a otros tratamientos. Es una técnica quirúrgica no exenta de riesgo, a pesar de que puede realizarse mediante toracoscopia96. El principal inconveniente es que no siempre es efectiva a largo plazo97. En los últimos años, hay un creciente interés en la simpatectomía digital98, menos agresiva y con buenos resultados comunicados en grupos seleccionados de pacientes99.

Debe ser considerada una urgencia médica, por lo que suele ser necesario el ingreso hospitalario. Como medidas generales se debe recomendar reposo, procurar una adecuada temperatura ambiental y control del dolor, si es preciso con infiltraciones locales de anestésicos. Asimismo es imprescindible evitar infecciones, mediante curas oclusivas antisépticas acompañadas o no de antibioterapia general y con desbridamiento quirúrgico cuando es necesario. Como terapia vasodilatadora generalmente se opta por prostaciclinas intravenosas (iloprost 0,5-2ng/kg/min durante 1–3 días). Aunque como ya se ha comentado previamente, este punto no está claro, algunos pacientes podrían beneficiarse de anticoagulación con heparina sódica o con heparinas de bajo peso molecular durante 24–72h. Finalmente si estas medidas no resultaran eficaces, puede plantearse tratamiento quirúrgico con simpatectomía proximal o digital según los casos55.

En resumen, el manejo del FR implica inicialmente una adecuada valoración para descartar una posible enfermedad del tejido conectivo subyacente, y cuyo tratamiento podría mejorar los síntomas. En todos los casos deben aplicarse medidas generales, como la protección del frío. Debe valorarse añadir tratamiento vasodilatador en los casos que no mejoren con estas recomendaciones. Los vasodilatadores más ampliamente utilizados son los antagonistas del calcio, especialmente el nifedipino en formulación de liberación retardada a dosis de 30–60mg/día o el amlodipino a dosis de 5–10mg/día. Estas dosis pueden aumentarse, de acuerdo con las necesidades y tolerancia de cada paciente. En los casos graves que no respondan a dosis plenas de antagonistas del calcio se recomienda tratamiento intermitente cada 4–8 semanas con prostaciclinas iv (iloprost 0,5-2ng/kg/min durante 3–5 días). Aunque no haya suficiente evidencia, se suele recomendar tratamiento antiagregante con AAS a dosis bajas.