La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune que, si no es tratada oportuna y eficazmente, produce alteraciones funcionales progresivas que llevan a la discapacidad funcional, generando un importante impacto psicosocial y económico en las personas que la padecen1. Actualmente existen diversas estrategias terapéuticas, como las drogas modificadoras antirreumáticas convencionales (conventional-Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs [c-DMARD], biológicas (biological [b-DMARD]) y sintéticas dirigidas (targeted synthetic [ts-DMARD]) como tofacitinib, baricitinib y upadacitinib. Estas pequeñas moléculas son tratamientos innovadores debido a su mecanismo de acción, a la vía de administración oral y a la vida media corta.

Tofacitinib inhibe en forma selectiva y competitiva la vía de las Janus kinasa (Jak) 1 y 3, y ha demostrado eficacia y seguridad para el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa mediante su extenso programa de desarrollo2. En Argentina se encuentra aprobado en sus dos presentaciones de 5mg dos veces al día y 11mg una vez al día, tanto en monoterapia como en combinación con c-DMARD3-5. Según nuestro conocimiento, por el momento no contamos con estudios para evaluar la adherencia terapéutica a esta innovadora medicación oral.

Sabemos que la adherencia al régimen terapéutico farmacológico de los pacientes con AR generalmente varía entre el 30 y el 80%, dependiendo de la definición de adherencia y de la metodología empleada para medirla6. Podemos entender por adherencia el cumplimiento y la persistencia (regularidad y continuidad) de la toma de una medicación prescripta7-9. La falta de adherencia al tratamiento farmacológico puede conducir a procedimientos diagnósticos más complejos, empeoramiento de la enfermedad, aumento de la discapacidad con la consecuente pérdida de la actividad laboral, mayor presencia de comorbilidades y grandes pérdidas económicas tanto directas como indirectas dentro del sistema de salud10. La adherencia a la medicación puede verse afectada por varios factores. La Organización Mundial de la Salud identificó cinco razones para la no adherencia al tratamiento: causas socioeconómicas (el costo de la medicación), relacionadas con el equipo de atención médica (la falta de conocimiento y de capacitación de los profesionales de la atención médica), relacionadas con la enfermedad (discapacidad relacionada con la enfermedad), terapéuticas (complejidad del régimen de medicación) y factores relacionados con el paciente (percepciones y expectativas del paciente)11,12.

Actualmente contamos con varios métodos que permiten medir la adherencia al tratamiento médico. Un método sencillo es a través de la autorreferencia de los pacientes mediante cuestionarios. El cuestionario más utilizado y conocido es el Compliance Questionnaire on Rheumatology (CQR), que permite identificar factores que contribuyen a un cumplimiento terapéutico. Este cuestionario posee dos versiones. El CQR19 presenta buena confiabilidad y validez de constructo, con una sensibilidad del 87% y una especificidad del 67% para detectar óptima adherencia13. La otra versión, el CQR5, es más simple y permite mediante un cálculo matemático clasificar a los pacientes como adherentes o no adherentes14.

Los objetivos de este estudio fueron: evaluar la adherencia al tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR mediante los autocuestionarios CQR19 y CQR5, determinar las variables asociadas a la misma y comparar el rendimiento de ambos cuestionarios.

Se realizó un estudio de corte transversal y se incluyeron en forma consecutiva pacientes ≥18años de edad con AR según criterios ACR-EULAR 201015 de la consulta ambulatoria, desde abril a septiembre de 2018, que estuvieran en tratamiento con tofacitinib en ambas presentaciones. La recolección de datos se realizó mediante revisión de historias clínicas y entrevista directa del médico tratante con el paciente. Se recolectaron datos sociodemográficos (edad, sexo, nivel de educación, estado civil, convivientes, cobertura social), tiempo de evolución de la enfermedad, tiempo de demora al diagnóstico de AR, forma clínica (erosiva/no erosiva), así como la positividad de factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinados (anti-CCP). Se consignaron tratamientos previos a tofacitinib como esteroides, c-DMARD y/o b-DMARD.

Con respecto a tofacitinib, se registraron la fecha de inicio del tratamiento, las dosis utilizadas (comprimidos de 5mg dos veces al día o la fórmula de liberación prolongada en comprimidos de 11mg una vez al día), los tratamientos concomitantes: c-DMARD, AINE y corticoterapia equivalente a prednisona categorizada en dosis bajas <10mg o dosis altas ≥10mg. También se consignó la aparición de eventos adversos relacionados con el uso de tofacitinib, como alergias, infecciones, neoplasias, dislipemia, anemia, neutropenia, aumento de transaminasas y eventos gastrointestinales como la intolerancia digestiva. En caso de suspensión de tofacitinib, se clasificaron las causas de suspensión en: ineficacia, eventos adversos, falta de provisión por parte del sistema de salud, decisión del paciente y/o requerimiento de cirugías. Para una completa evaluación del paciente y su adherencia se recolectaron datos clínicos de la última visita, la presencia de rigidez matinal (en minutos), dolor y actividad global de la enfermedad según el paciente y el médico por medio de la escala visual numérica (EVN). Recuento articular de 28 articulaciones tumefactas y dolorosas16, según corresponda, así como niveles de reactantes de fase aguda, eritrosedimentación (ERS) en mm/h y proteína C reactiva (PCR) en mg/l. Se administró el cuestionario Health Assessment Questionnaire-Argentinean version (HAQ-A)17 para determinar la capacidad funcional y se calcularon los índices compuestos: Disease Activity Score-28 (DAS28)18, Clinical Disease Activity Index (CDAI)19 y Simple Disease Activity Index (SDAI)20 para la actividad de la enfermedad.

Con el fin de evaluar la adherencia al tratamiento con tofacitinib, todos los pacientes respondieron dos cuestionarios: la versión en idioma español validada en nuestro país del CQR1913,21 y del CQR514. El CQR19 consta de 19 ítems, en los cuales los pacientes indicaron su nivel de acuerdo para ciertas afirmaciones a través de una escala Likert de 4 puntos (muy en desacuerdo: 1 punto; algo en desacuerdo: 2 puntos; algo de acuerdo: 3 puntos; muy de acuerdo: 4 puntos). Seis ítems presentan afirmaciones negativas (números 4, 8, 9, 11, 12 y 19) y, en consecuencia, el puntaje debe invertirse (4=1, 3=2, 2=3, 1=4). El cálculo del puntaje surge de la suma de los puntos de todos los ítems, restando 19 y luego dividiéndolo por 0,57, obteniéndose una escala de adherencia que varía de 0 (sin adherencia) a 100 (adherencia perfecta)13. El CQR5 consta de 5ítems, manteniendo las preguntas números 2, 3, 5, 6 y 17 del CQR19. Se responde de igual forma con la misma escala de Likert categorizada del 1 al 4. Posteriormente se aplican dos fórmulas (una de baja adherencia y otra de alta adherencia) y se comparan los resultados. Si el resultado de la fórmula de alta adherencia es mayor que la de baja adherencia, el paciente es clasificado como de alta adherencia (≥80%), y si la fórmula de baja adherencia es mayor que la de alta, se considera como de baja adherencia (<80%)14. El trabajo fue presentado en el Congreso Argentino de Reumatología, realizado en Mendoza en 2018, luego de lo cual, para la publicación, los datos fueron revisados y actualizados en relación con la aparición de nuevos eventos adversos o la eventual suspensión del tratamiento.

Se incluyeron 52 pacientes, de los cuales el 82,7% (43) eran mujeres, con una edad mediana (m) de 57,7años (RIC: 51,3-66,8) y un tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 16años (RIC: 11-21). Cuarenta pacientes (77%) poseían cobertura médica. En cuanto a las características de la enfermedad, 49 pacientes (94,2%) fueron seropositivos para FR, mientras que 34 (70,6%) para anti-CCP. Cuarenta y cinco pacientes (86,5%) presentaban erosiones radiográficas. El 63,5% presentaban comorbilidades, siendo las más frecuentes hipertensión arterial (39%) y tabaquismo (27%). DAS28 m 2,25 (RIC: 1,39-3,25). El resto de las características de la población se mencionan en la tabla 1. Dieciocho pacientes recibieron tofacitinib por respuesta inadecuada (RI) a c-DMARD y 35 (67,3%) por RI a b-DMARDs; 18 de ellos luego de falla al 1.er b-DMARD, 10 luego de falla al 2.° b-DMARD, 5 luego de falla al 3.er b-DMARD y 2 pacientes luego de falla al 4.° b-DMARD. Los agentes biológicos recibidos previamente fueron: 32 agentes anti-TNF, 15 abatacept, 10 tocilizumab y 4 rituximab. Un total de 45 (86,5%) de los pacientes tratados con tofacitinib utilizaban la dosis de 5mg dos veces al día, mientras que 8 (13,4%) la formulación de 11mg/día. Casi la mitad de los pacientes (48%) recibían tofacitinib en monoterapia. De los pacientes en tratamiento combinado, 17 (63%) recibían metotrexato, 9 (33,3%) leflunomida y un paciente sulfasalazina. El tiempo mediano de tratamiento con tofacitinib fue de 13meses (RIC: 7-28).

Veintidós pacientes (42,3%) suspendieron el tratamiento con tofacitinib: 21 en forma transitoria y solo un paciente en forma definitiva, con posterioridad al análisis de datos para esta publicación. Las causas de discontinuación fueron infecciones (10: 4 casos de herpes zoster [HZ], 4 infecciones del tracto urinario inferior [ITU] y 2 neumonías adquiridas de la comunidad [NAC]); el resto de las causas se debieron a cirugías programadas en 7 pacientes y falta de provisión en 4 pacientes. La mayoría de los eventos fueron tratados de manera ambulatoria y se resolvieron sin complicaciones. El único paciente que suspendió definitivamente el tratamiento fue a causa de falta de provisión del tofacitinib por parte del sistema de salud.

Respecto a la adherencia al tofacitinib, el resultado del CQR19 fue m 89,5% (RIC: 84,2-94,3). Cuarenta y cuatro pacientes (84,6%) presentaron una adherencia ≥80%, y esto se asoció significativamente con la presencia de comorbilidades (70,5% vs 29,5%; p=0,014) y mayor edad (X¯ 60±9años vs X¯ 45±6años; p=0,033) (tabla 2). En el análisis multivariado, utilizando CQR19 ≥80% como variable dependiente, mayor edad se mantuvo asociada en forma independiente a mayor adherencia al tratamiento (OR: 1,09; IC95%: 1,06-1,18; p=0,037) (tabla 3). Cuando evaluamos los resultados del CQR5, el 82,7% de los pacientes fueron adherentes. La concordancia entre ambos cuestionarios, CQR19 y CQR5, fue baja (¿: 0,227) (tabla 4).

En el presente estudio evaluamos la adherencia al tratamiento farmacológico con tofacitinib y observamos que el 84,6% de los pacientes tuvieron una adherencia ≥80% medida por CQR19 y el 82,7% por CQR5. Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio que evaluó en forma directa la adherencia al tratamiento de una pequeña molécula en pacientes con AR. Un estudio retrospectivo, recientemente publicado, compara la persistencia y la adherencia a vedolizumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y a tofacitinib en pacientes con AR, utilizando infliximab como comparador de adherencia entre ambas enfermedades. Luego de ajustar en forma indirecta para cada enfermedad, la adherencia fue significativamente mayor para el tratamiento con infusión endovenosa22. Este estudio tiene ciertas limitaciones debido a su metodología retrospectiva y a la comparación indirecta entre dos enfermedades distintas que hace que sus resultados deban ser tomados con cautela.

Algunos reportes tanto en AR como en otras enfermedades muestran mayor adherencia a la vía endovenosa con respecto a la oral y a la subcutánea23. Stolshek et al.24 observaron mayor adherencia en los pacientes tratados con infliximab en comparación con los pacientes tratados con otros b-DMARD subcutáneos. Estos hallazgos podrían deberse a que los tratamientos endovenosos requieren la necesidad de concurrir a un centro de infusión para el tratamiento, en la mayoría de los casos con una cita previa, situación que podría influir positivamente en el cumplimiento del paciente.

En una revisión sistemática de la literatura, la adherencia en pacientes con AR varió entre el 30 y el 80% de acuerdo al tipo de medicamentos recetados, las dosis establecidas, el tiempo de seguimiento, el tiempo de evolución de la enfermedad y los métodos utilizados para evaluarla. Esta variabilidad en la adherencia también podría deberse a que los estudios incluidos en esta revisión evaluaron c-DMARD y b-DMARD, mientras que otros incluyeron AINE y c-DMARD25,26.

Por otra parte, Grijalva et al.27 estudiaron retrospectivamente la adherencia al tratamiento con c-DMARD (metotrexato, leflunomida y sulfasalazina) y b-DMARD (infliximab, etanercept y adalimumab) en pacientes con AR mediante la tasa de posesión del medicamento (TPM), detectando mayor adherencia a los agentes biológicos. Este es un método de dispensación de medicamentos centralizado en farmacias de hospitales. Se calcula como el número de días que un paciente tiene posesión de la medicación, dividido por los días de tratamiento. Estos autores observaron mayor adherencia a los b-DMARD en monoterapia en comparación con las terapias combinadas y los c-DMARD. Esta mayor adherencia a los b-DMARD vs los c-DMARD no solamente podría estar condicionada por la vía de administración, sino también por una mayor comodidad para los pacientes en los intervalos de dosis más prolongados.

En nuestro centro, en 118 pacientes con AR la adherencia al metotrexato medida a través de CQR5 fue del 86,6%28 y la de b-DMARD del 78%29, demostrando una buena adherencia para ambos tipos de fármacos y semejante a la adherencia reportada al tofacitinib en este estudio. En contraste, otros estudios de Argentina y Australia hallaron niveles de adherencia al tratamiento con c-DMARD y b-DMARD <70%30-32. Estas diferencias podrían deberse a factores socioeconómicos, culturales, étnicos y psicológicos.

Uno de los aspectos que puede influir positivamente en la adherencia es la percepción de la enfermedad31,33. Wabe et al.31 observaron que la creencia de la necesidad de medicación, la autoeficacia y la mayor edad de los pacientes se asociaron a mayor adherencia. Esta asociación coincide con los resultados de nuestro estudio, ya que los pacientes más añosos presentaron significativamente mayor adherencia al tratamiento. Esto podría deberse al hecho de que estos pacientes tengan una mejor percepción de la enfermedad y, por tanto, consideren la necesidad del cumplimiento terapéutico. Si bien nosotros no medimos la percepción a la enfermedad en nuestros pacientes, Hughes et al.34 hallaron mayor percepción de la enfermedad en los pacientes de mayor edad, quienes presentaban mayor discapacidad medida por HAQ. A su vez, Park et al.35 detectaron que los pacientes adultos mayores cometen menos errores en el cumplimiento del régimen terapéutico en comparación con los adultos de mediana edad, situación que podría estar sujeta a que un ritmo de vida acelerado en los más jóvenes influiría negativamente sobre la adherencia.

La suspensión del tratamiento en nuestro estudio fue alta, correspondiendo al 42,3%, si bien, a excepción de un caso, en todos los pacientes fue transitoria. El motivo más frecuente de la discontinuación fue por infecciones, y en todos los casos estas se resolvieron sin complicaciones. En relación con las causas de suspensión, un estudio multicéntrico de la vida real en 419 pacientes con AR provenientes de 9 países latinoamericanos, la frecuencia de discontinuación definitiva de tofacitinib fue del 13,4%: el 6,9% por falta de eficacia, el 3,6% por eventos adversos y el 2,9% por otras razones36. La frecuencia de discontinuación definitiva del tratamiento en nuestro estudio fue baja. Un total de 5 pacientes debieron discontinuar por falta de provisión por parte del sistema de salud; de ellos, uno solo suspendió de manera definitiva.

En nuestro análisis observamos una baja concordancia entre las dos versiones del CQR. Esto podría deberse a que el CQR19 tiene un método de cuantificación más sencillo y presenta una mejor validez de constructo13,21. Además, una diferencia a destacar entre ambos es que el CQR19 determina el porcentaje de adherencia, mientras que el CQR5 dicotomiza a los pacientes entre adherentes y no adherentes14. No encontramos en la literatura un estudio que evalúe la concordancia entre ambos cuestionarios, si bien se ha reportado que el CQR5 presenta una especificidad del 97% al identificar a los adherentes altos clasificados por el CQR19 y una sensibilidad del 69% al identificar los adherentes bajos14.

Es importante mencionar las limitaciones de este estudio: el número de pacientes analizado fue relativamente bajo y la modalidad del estudio fue de corte transversal, motivo por el cual no se pudo evaluar la adherencia al tratamiento con tofacitinib a lo largo del tiempo, siendo un interesante dato a consignar en estudios futuros. Finalmente, la medida de cumplimiento de tofacitinib fue autoinformada, pudiendo estar sujeta a un sesgo de recuerdo.

El presente estudio demostró una muy buena adherencia autoinformada al tratamiento con tofacitinib. La edad avanzada se asoció independientemente a mayor adherencia. Las dos versiones del CQR mostraron baja concordancia.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.