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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide &#40;AR&#41; es una enfermedad articular inflamatoria cr&#243;nica asociada a discapacidad&#44; p&#233;rdida de calidad de vida e incremento de mortalidad&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os el arsenal terap&#233;utico de la AR se incrementado con nuevos f&#225;rmacos&#44; los agentes biol&#243;gicos que&#44; junto con los f&#225;rmacos tradicionales como el metotrexato &#40;MTX&#41;&#44; han supuesto un avance considerable en el tratamiento de esta enfermedad&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las nuevas terapias biol&#243;gicas&#44; el rituximab &#40;RTX&#41;&#44; un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico anti CD20 que ya se hab&#237;a comercializado para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano de linfocitos B&#44; se ha utilizado con &#233;xito en el tratamiento de la AR&#46; El RTX produce una profunda depleci&#243;n mantenida de linfocitos B &#40;CD20&#43;&#41;&#44; que abarca el espectro de las c&#233;lulas pre-B hasta los linfocitos B maduros&#44; sin afectar a las c&#233;lulas madre ni a las c&#233;lulas plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera evidencia de su utilidad en la AR fue un estudio piloto que demostr&#243; que la depleci&#243;n de linfocitos B produc&#237;a una mejor&#237;a persistente en los pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Posteriormente&#44; otro estudio llevado a cabo por los mismos investigadores confirm&#243; el beneficio terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo cl&#237;nico de RTX ha sido distinto que el de otros agentes biol&#243;gicos&#46; Este hecho&#44; unido a un mecanismo de acci&#243;n diferente&#44; la ausencia de un esquema posol&#243;gico concreto y el efecto que a largo plazo podr&#237;a originar una depleci&#243;n persistente de linfocitos B&#44; supuso que el RTX ya en 2007 fuera motivo de unas recomendaciones internacionales de uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> que durante este a&#241;o se est&#225;n revisando&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que se refiere a la reumatolog&#237;a de nuestro pa&#237;s&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a ha publicado recientemente una actualizaci&#243;n del documento consenso sobre uso de terapias biol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Dado que en ese documento no se profundiza en las peculiaridades del RTX&#44; un grupo de reumat&#243;logos con experiencia en el uso de agentes biol&#243;gicos considera importante llevar a cabo una revisi&#243;n que plasmara unas recomendaciones que facilitaran el uso de RTX&#46; Para ello se han basado en la evidencia existente y adem&#225;s han elaborado recomendaciones de experto para las situaciones en que la evidencia sea escasa o nula&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para realizar este consenso&#44; se utiliz&#243; una modificaci&#243;n de la metodolog&#237;a de RAND&#47;UCLA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se crearon grupos nominales y se realizaron encuestas Delphi y revisiones sistem&#225;ticas de las recomendaciones&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Primera fase&#58; elaboraci&#243;n de las preguntas y primera ronda Delphi</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El encargado del proyecto &#40;EMM&#41; seleccion&#243; a ocho reumat&#243;logos expertos&#44; seg&#250;n los siguientes criterios&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> al menos 5 a&#241;os de experiencia en la consulta de AR y biol&#243;gicos&#44; entre ellos RTX&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> art&#237;culos publicados sobre AR y terapias biol&#243;gicas en MEDLINE&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">Reumatolog&#237;a Cl&#237;nica</span> y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">Revista Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#59; c&#41;</span> representaci&#243;n geogr&#225;fica del territorio espa&#241;ol&#46; Se realizaron reuniones de grupo nominal&#44; as&#237; como una encuesta Delphi con la que se decidieron los temas m&#225;s controvertidos y de mayor inter&#233;s para el consenso&#46; La primera reuni&#243;n tuvo lugar en julio de 2009&#46; En ella&#44; se generaron preguntas sobre los puntos controvertidos y finalmente se elaboraron 17 enunciados sobre preguntas frecuentes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para el manejo de pacientes con RTX&#46; Los 17 enunciados conten&#237;an 21 preguntas &#40;alg&#250;n enunciado inclu&#237;a m&#225;s de una pregunta&#41;&#44; y se sometieron a revisi&#243;n de redacci&#243;n y reelaboraci&#243;n con el fin de realizar la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#59; quedaron al final diez preguntas de eficacia&#44; doce preguntas de seguridad y cuatro preguntas de seguimiento&#46; Se realiz&#243; una primera ronda Delphi&#44; en la que los expertos puntuaron el grado de relevancia de cada pregunta&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Segunda fase&#58; revisi&#243;n sistem&#225;tica de la evidencia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las preguntas definidas y su relevancia asignada&#44; se procedi&#243; a realizar una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la evidencia &#40;BHC&#44; MGA&#41;&#44; seg&#250;n metodolog&#237;a Cochrane&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios para considerar estudios para esta revisi&#243;n fueron ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales de RTX&#46; La poblaci&#243;n diana fueron los pacientes con AR del adulto seg&#250;n criterios de clasificaci&#243;n del American College of Rheumatology de 1987&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Intervenci&#243;n&#58; tratamiento con RTX</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Medidas de desenlace&#58;</span> se seleccionaron las propuestas por Outcome Mesurements in Reumatoid Arthritis Clinical Trials &#40;OMERACT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eficacia&#58; ACR50&#44; ACR70&#44; DAS28&#44; remisi&#243;n seg&#250;n DAS28&#44; criterios EULAR de respuesta&#44; mejor&#237;a en el HAQ&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desenlace radiogr&#225;fico&#58; porcentaje de pacientes sin progresi&#243;n radiogr&#225;fica&#44; cambio medio en el &#237;ndice radiogr&#225;fico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguridad&#58; defunciones&#44; infecciones graves&#44; eventos adversos graves&#44; retiradas del estudio por cualquier causa y retirada del estudio por efectos adversos graves&#46;</p></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">B&#250;squedas electr&#243;nicas&#58;</span> PubMed&#44; EMBASE&#44; Cochrane library&#46; Otras fuentes de obtenci&#243;n de datos&#58; b&#250;squeda manual de los res&#250;menes de los congresos de EULAR y ACR de 2003 a 2009&#46; Solicitud de datos a Roche Pharma&#46; Ficha t&#233;cnica Mabthera 2009&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Periodo de b&#250;squeda&#58;</span> enero de 2003 a septiembre de 2009&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico&#58;</span> se realiz&#243; el c&#225;lculo del n&#250;mero de pacientes que es necesario tratar &#40;NNT&#41;&#44; el n&#250;mero necesario de pacientes para hallar toxicidad &#40;NNH&#41; y los intervalos de confianza &#40;IC&#41;&#44; mediante modelo de efectos fijos&#44; t&#233;cnica de metaan&#225;lisis siguiendo la metodolog&#237;a Cochrane&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con los programas STATA10&#46;0 y RevMan 5&#46; En los casos en que no fue posible realizar una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; se hizo una revisi&#243;n no sistem&#225;tica de la literatura&#46; El grado de acuerdo entre los expertos se defini&#243; como el porcentaje de consenso entre las votaciones de cada una de las recomendaciones&#46; El nivel de evidencia y el grado de recomendaci&#243;n de la evidencia se emitieron seg&#250;n lo recomendado por el Center for Evidence Based Medicine de Oxford<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tercera fase&#58; presentaci&#243;n y discusi&#243;n de la evidencia&#46; Elaboraci&#243;n de recomendaciones</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una segunda reuni&#243;n &#40;noviembre de 2009&#41;&#44; se presentaron los resultados de la evidencia y se discutieron diferentes puntos de inter&#233;s&#46; Mediante grupos nominales&#44; se discutieron y se elaboraron las recomendaciones pertinentes&#46; Cada experto de este grupo inicial propuso al menos dos recomendaciones&#44; una para cada pregunta&#44; que se segu&#237;a de una discusi&#243;n breve&#44; la cual argumentaba la recomendaci&#243;n propuesta&#46; Con este material se hizo un primer documento &#40;borrador&#41;&#44; que se distribuy&#243; entre todos los expertos iniciales y un grupo m&#225;s extenso de expertos &#40;20 reumat&#243;logos&#41; que cumpl&#237;an unas caracter&#237;sticas similares a las de los expertos iniciales y acudieron a la reuni&#243;n final del consenso&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cuarta fase&#58; segunda ronda Delphi</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en abril de 2010&#44; se realiz&#243; la reuni&#243;n final del grupo de expertos inicial y los 20 expertos restantes&#46; En dicha reuni&#243;n&#44; se present&#243; la evidencia existente sobre RTX y posteriormente&#44; en grupos peque&#241;os&#44; las recomendaciones propuestas se discutieron y&#44; si se consider&#243; necesario&#44; se modificaron&#46; M&#225;s tarde&#44; en una reuni&#243;n conjunta de todos los expertos&#44; se presentaron las recomendaciones que se propon&#237;an como definitivas pero&#44; dado que hab&#237;a expertos que no hab&#237;an podido estar presentes en la discusi&#243;n de todas las recomendaciones&#44; se habilit&#243; un tiempo para que estos&#44; si lo cre&#237;an necesario&#44; postularan una recomendaci&#243;n alternativa&#46; La aprobaci&#243;n de una recomendaci&#243;n como definitiva en una primera votaci&#243;n requiri&#243; al menos el 75&#37; de los votos&#44; y si esto no se consegu&#237;a&#44; se volv&#237;a a discutir hasta reformularla&#46; Para ser aprobada en segunda votaci&#243;n&#44; se exigi&#243; al menos el 67&#37; de los votos y&#44; finalmente&#44; si esto no hubiese ocurrido&#44; en una tercera reformulaci&#243;n se habr&#237;a exigido al menos mayor&#237;a simple&#46; Sin embargo&#44; en ning&#250;n caso se lleg&#243; a esta situaci&#243;n&#44; ya que la mayor&#237;a de las recomendaciones fueron aprobadas en primera o&#44; en alg&#250;n caso&#44; segunda votaci&#243;n&#46; Al mismo tiempo y una vez aprobada la recomendaci&#243;n en cuesti&#243;n&#44; se vot&#243; el grado de acuerdo&#46; Este proceso de votaci&#243;n est&#225; basado en una modificaci&#243;n de la t&#233;cnica Delphi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados de la revisi&#243;n sistem&#225;tica sobre la eficacia y seguridad de RTX en los ensayos cl&#237;nicos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los principales resultados de eficacia del tratamiento con RTX frente a placebo en diversos escenarios de pacientes con AR&#44; b&#225;sicamente en fracaso con f&#225;rmacos modificadores de enfermedad &#40;FAME&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a> o inhibidores del factor de necrosis tumoral &#40;anti-TNF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y en pacientes sin exposici&#243;n previa a metotrexato &#40;MTX&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NNT con RTX frente a placebo&#44; para tener una respuesta cl&#237;nica o radiogr&#225;ficamente significativa&#44; fue 5-10 &#40;IC del 95&#37;&#44; 4-22&#41;&#46; En el NNH para tener un evento adverso grave&#44; una infecci&#243;n grave&#44; defunci&#243;n o abandono del ensayo por eventos adversos graves&#44; no se registraron diferencias significativas entre el grupo tratado con RTX y el placebo&#46; La estimaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; incluye la unidad y&#44; por lo tanto&#44; no es posible calcular un NNH&#44; excepto para abandonos del estudio por eventos adversos&#46; Hubo m&#225;s abandonos en el grupo que recibi&#243; placebo y la causa fueron los brotes de actividad de la AR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> resume las recomendaciones con nivel de evidencia y grado de acuerdo de la recomendaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 1&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab como primer agente biol&#243;gico&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0090"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 73&#37;&#46; Votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 96&#37;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es una de las recomendaciones con mayor grado de evidencia &#40;1a&#41;&#44; y el grado de acuerdo alcanz&#243; un 86&#37;&#46; Esta recomendaci&#243;n tuvo que ser elegida entre dos opciones&#44; alcanzando finalmente un 96&#37; de votos a favor de la recomendaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio DANCER investig&#243; el efecto de dos dosis de RTX &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; y de la pauta de esteroides en pacientes con AR y respuesta insuficiente a FAME&#44; lo cual incluy&#243; tambi&#233;n&#44; aproximadamente&#44; un 30&#37; de pacientes tratados previamente con anti-TNF&#46; El an&#225;lisis de eficacia s&#243;lo se llev&#243; a cabo en los pacientes con factor reumatoide &#40;FR&#41; positivo&#44; aunque&#44; seg&#250;n se comenta en el art&#237;culo&#44; la inclusi&#243;n de los pacientes con FR negativo no habr&#237;a alterado los resultados&#46; No hubo diferencias en la respuesta ACR20 y ACR50 entre las dos dosis de RTX a las 24 semanas&#46; Aunque no hubo diferencias significativas en la respuesta ACR70&#44; num&#233;ricamente la respuesta de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 fue mayor&#46; Adem&#225;s&#44; este estudio demostr&#243; que la pauta de esteroides no influye en la eficacia a largo plazo del RTX&#44; pero que administrados antes de la infusi&#243;n reducen las reacciones relacionadas con la infusi&#243;n&#46; Este estudio no aporta datos sobre da&#241;o estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el estudio SERENE&#44; cuyo objetivo era evaluar la eficacia de RTX en pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX que no hab&#237;an recibido previamente agentes biol&#243;gicos&#44; los pacientes que recibieron ambas dosis &#8212;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#8212; consiguieron una mejor&#237;a significativa de todos los &#237;ndices de respuesta&#58; ACR20&#44; ACR50&#44; ACR70&#44; EULAR y escalas HAQ de discapacidad&#44; fatiga y calidad de vida&#46; La respuesta inicial no fue claramente superior en el grupo seropositivo&#44; aunque s&#237; lo fue al repetir el ciclo&#46; Tampoco este estudio aport&#243; datos sobre da&#241;o estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El estudio MIRROR investig&#243; el efecto de tres pautas de RTX en pacientes con AR activa y respuesta insuficiente a FAME&#44; y se pod&#237;a incluir a pacientes que hab&#237;an recibido como m&#225;ximo un agente biol&#243;gico&#46; Se utilizaron las dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y retratamiento con 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;reducida&#41;&#44; dosis 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y retratamiento con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;escalada&#41; y&#44; finalmente&#44; dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y retratamiento con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;aprobada&#41;&#46; A la semana 48 no hab&#237;a diferencias significativas en la respuesta ACR&#44; pero la dosis aprobada &#40;1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; ten&#237;a respuestas num&#233;ricamente mayores que la reducida o la escalada&#46; S&#237; que hubo diferencias&#44; sin embargo&#44; a favor de la dosis aprobada en la respuesta EULAR&#46; La respuesta en pacientes sin tratamiento biol&#243;gico previo fue num&#233;ricamente superior a la de los pacientes que hab&#237;an recibido un anti-TNF previo&#46; Este estudio tampoco aport&#243; datos sobre el da&#241;o estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Finalmente&#44; en el estudio IMAGE&#44; en el que se incluy&#243; a pacientes con AR de menos de 4 a&#241;os de evoluci&#243;n&#44; seropositivos o con erosiones&#44; a las dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; ambas dosis demostraron una eficacia similar en las medidas cl&#225;sicas de respuesta&#46; No obstante&#44; al a&#241;o de tratamiento la dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 reduc&#237;a de manera significativa la progresi&#243;n del da&#241;o estructural comparada con 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La aparici&#243;n de algunos casos de leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41; en distintas situaciones cl&#237;nicas ha supuesto que Hoffman La Roche haya decidido no proseguir la indicaci&#243;n de RTX en este tipo de pacientes&#58; AR sin tratamiento previo con FAME&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay estudios cl&#237;nicos en pacientes con contraindicaci&#243;n a un anti-TNF&#44; aunque s&#237; hay descripciones observacionales que refieren mejor&#237;as similares a las descritas anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 2&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab cuando se administra como segundo o tercer biol&#243;gico&#44; tras fallo de uno o m&#225;s anti-TNF&#44; respectivamente&#63; &#191;Existen diferencias de eficacia al administrarlo como segundo o tercer biol&#243;gico&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0010"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 78&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n 96&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia de esta recomendaci&#243;n se ha dividido en dos partes&#44; ya que tocaban aspectos ligeramente diferentes&#46; La evidencia era superior para la primera parte de la recomendaci&#243;n &#40;1c&#41; y el grado de acuerdo &#40;86&#37;&#41; y su aceptaci&#243;n&#44; una vez eliminada otra posibilidad&#44; fue elevado &#40;96&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX ha demostrado ser eficaz y seguro en pacientes con AR y respuesta inadecuada a anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; De hecho&#44; actualmente esta situaci&#243;n cl&#237;nica es la &#250;nica indicaci&#243;n de RTX en la ficha t&#233;cnica&#46; En estos pacientes&#44; el RTX es m&#225;s eficaz cuando se administra como segundo agente biol&#243;gico que en escalones terap&#233;uticos m&#225;s tard&#237;os&#46; Esto se basa fundamentalmente en los resultados de un suban&#225;lisis del estudio REFLEX presentados en el ACR 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; donde se mostr&#243; que la tasa de respuesta ACR en la semana 24 en pacientes que reciben RTX fue un 10&#37; mejor en los pacientes en quienes hab&#237;a fallado un solo anti-TNF que en quienes hab&#237;an fallado m&#225;s de dos&#46; Estos resultados se han confirmado en estudios con diferentes dise&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;22&#44;23</span></a> y reflejan fundamentalmente la selecci&#243;n de un grupo de pacientes con enfermedad m&#225;s refractaria&#46; Sin embargo&#44; en otro estudio no se ha encontrado relaci&#243;n entre la respuesta cl&#237;nica al tratamiento con RTX y el n&#250;mero de anti-TNF previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Al igual que en otros trabajos&#44; en este &#250;ltimo la respuesta a RTX est&#225; determinada sobre todo por el motivo de suspensi&#243;n del anti-TNF&#58; mejor respuesta a RTX por ineficacia previa a anti-TNF que cuando este se suspendi&#243; por otros motivos&#44; por ejemplo&#44; la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 3&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab en pacientes con &#40;ambos&#41; FR y anticuerpos antiprote&#237;nas citrulinadas &#40;ACPA&#41; negativos&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0015"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 58&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 96&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n supone un grado de evidencia buena &#40;1c&#41; con un grado de acuerdo tambi&#233;n elevado &#40;82&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe ning&#250;n estudio dirigido espec&#237;ficamente a responder si el RTX es efectivo en el subgrupo de pacientes con AR y ambos anticuerpos&#44; FR y ACPA&#44; negativos&#46; Los estudios aleatorizados y controlados de RTX frente a placebo&#44; como los estudios DANCER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; incluyeron a un n&#250;mero relativamente peque&#241;o de enfermos seronegativos&#46; En el estudio DANCER&#44; la tasa de respuesta ACR20 en el grupo de pacientes con FR negativo fue similar a la del placebo &#40;el 48 frente al 52&#37;&#41;&#46; En este estudio el n&#250;mero de pacientes seronegativos fue muy peque&#241;o &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63 en el grupo con RTX y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21 en el grupo a placebo&#41; y llama la atenci&#243;n la tasa sorprendentemente alta de respuesta con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el estudio REFLEX&#44; las respuestas ACR fueron superiores en los pacientes con FR positivo en en los pacientes FR negativo&#46; Las tasas de respuesta ACR20 en la semana 24 en los pacientes tratados con RTX fueron del 54&#37; en los pacientes con FR negativo y el 41&#37; en los pacientes con FR negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Un suban&#225;lisis de este estudio&#44; en el que se analiza la tasa de respuestas de RTX frente a placebo en el peque&#241;o subgrupo &#40;29 con RTX y 16 con placebo&#41; de pacientes seronegativos para ambos autoanticuerpos&#44; pone de manifiesto que la respuesta ACR 20&#44; pero no ACR50 o ACR70&#44; es superior con RTX que con placebo &#40;el 28 frente al 6&#37;&#41;&#44; al igual que la respuesta EULAR &#40;el 44 frente al 14&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; No se complet&#243; el estudio estad&#237;stico por ser una muestra muy peque&#241;a&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Isaacs et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> analizan datos conjuntos de los estudios de RTX fase III MIRROR y SERENE y comparan los porcentajes de respuesta a RTX en pacientes seropositivos a FR y&#47;o ACPA frente a los pacientes sin los anticuerpos mencionados&#46; Las tasas de respuestas ACR20&#44; 50 y 70 en la semana 48 fueron estad&#237;sticamente superiores en los seropositivos&#46; Tambi&#233;n la disminuci&#243;n del DAS28 fue superior en el grupo seropositivo que en el seronegativo &#40;&#8211;2&#44;48 frente a &#8211;1&#44;72&#41;&#46; El estudio concluye que la probabilidad de respuesta en los seropositivos respecto a los seronegativos es 2-3 veces superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un suban&#225;lisis del estudio IMAGE&#44; que se llev&#243; a cabo en pacientes con AR de inicio no previamente tratados con MTX&#44; se analiz&#243; la respuesta cl&#237;nica y radiol&#243;gica de RTX &#40;&#43;MTX&#41; frente a placebo &#40;&#43;MTX&#41; y se compararon los resultados entre pacientes seropositivos &#40;FR y&#47;o ACPA positivos&#41; y seronegativos &#40;FR y ACPA negativos&#41;&#46; La respuesta ACR50 al a&#241;o de tratamiento en el grupo de seropositivos fue superior en los que recibieron RTX &#40;&#43;MTX&#41; &#40;el 66 frente al 46&#37;&#41;&#44; mientras que en el grupo seronegativo no hubo diferencias &#40;el 54&#37; de respuestas en ambos grupos&#41;&#46; En cuanto a la progresi&#243;n radiol&#243;gica&#44; hubo diferencias significativas a favor de RTX en los seropositivos&#44; pero no en los seronegativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 4&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab en monoterapia comparado con rituximab combinado con metotrexato&#63; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab m&#225;s metotrexato comparado con rituximab m&#225;s otro&#47;s FAME&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0020"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no realizada&#44; por no haber otras propuestas&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 85&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n aporta una evidencia aceptable &#40;2b&#41; con un grado de acuerdo que sobrepasa el 75&#37;&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#243;lo hay un estudio aleatorizado que compara RTX en monoterapia con la asociaci&#243;n a MTX&#44; aunque el n&#250;mero de pacientes estudiado es s&#243;lo de 40<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se encontr&#243; una respuesta num&#233;ricamente superior en el grupo que recibi&#243; RTX&#43;MTX frente a los tratados con RTX en monoterapia&#44; aunque carec&#237;a de significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; No obstante&#44; en un estudio prospectivo abierto con 107 pacientes&#44; se trat&#243; a 19 con RTX en monoterapia&#44; por no haber tolerado previamente el MTX&#46; La respuesta se compar&#243; con la de los dem&#225;s pacientes que hab&#237;an recibido RTX y MTX&#46; Al cabo de 6 meses&#44; el DAS28 de los pacientes que recibieron la combinaci&#243;n era significativamente inferior que el de los pacientes tratados en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En un estudio observacional abierto de casos y controles con 20 pacientes en cada grupo&#44; la eficacia medida seg&#250;n DAS28 fue similar en ambos grupos a la semana 16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Un registro de 50 pacientes tratados con RTX establece una respuesta superior en los pacientes tratados en combinaci&#243;n con MTX &#40;88&#37;&#41; respecto a los tratados con RTX en monoterapia &#40;53&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta diferencia no se aprecia en otro registro de 108 pacientes&#44; de los que 95 fueron evaluables&#44; ya que la respuesta EULAR fue similar en los que recib&#237;an RTX&#44; con o sin MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Estas discrepancias pueden tener base en las diferencias existentes entre las distintas poblaciones estudiadas&#44; al no proceder los pacientes de estudios controlados&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que concierne al efecto en la depleci&#243;n de linfocitos B&#44; en el estudio original de Edwards no se observan diferencias entre RTX en monoterapia y en combinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; No obstante&#44; en un estudio posterior&#44; en el cual los linfocitos B se determinaron por citometr&#237;a de flujo de alta sensibilidad&#44; se evidenci&#243; que los valores de linfocitos B eran significativamente inferiores en los pacientes tratados con la combinaci&#243;n de RTX y MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios fundamentales est&#225;n realizados con MTX&#44; ya sea como comparador o como f&#225;rmaco asociado a RTX&#46; En un estudio alem&#225;n multic&#233;ntrico&#44; prospectivo y sin intervenci&#243;n&#44; que ha incluido a 2&#46;400 pacientes con AR&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis provisional de los datos con 995 pacientes de 124 centros&#46; Despu&#233;s de 4 meses de tratamiento&#44; se observ&#243; una respuesta num&#233;ricamente superior &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; en los pacientes en tratamiento con RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LFN frente a RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MTX frente a RTX en monoterapia&#46; No se evidenci&#243; una tasa diferente de acontecimientos adversos al f&#225;rmaco&#46; Sin embargo&#44; este estudio no aclara las caracter&#237;sticas de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Otros estudios tambi&#233;n respaldan el uso de leflunomida asociada a RTX&#44; como alternativa a MTX cuando este est&#225; contraindicado&#46; As&#237;&#44; en un estudio retrospectivo de 10 pacientes de Henes et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; 7 alcanzaron una respuesta EULAR buena o moderada a los 6 meses de tratamiento combinado&#46; Asimismo&#44; en otro estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> trataron a 15 pacientes &#40;5 de ellos ya tratados con anti-TNF&#41; con AR activa que hab&#237;an tenido resistencia al tratamiento con leflunomida en monoterapia&#46; La combinaci&#243;n de RTX y leflunomida indujo una respuesta EULAR en el 80&#37; de los pacientes tratados con la combinaci&#243;n&#44; sin un aumento significativo de acontecimientos adversos&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 5&#58; &#191;C&#243;mo se comporta rituximab &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; frente a rituximab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0085"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 85&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n es una de las que presenta mayor evidencia &#40;1a&#41; y grado de acuerdo &#40;89&#37;&#41;&#46; Asimismo&#44; una vez elegida entre dos propuestas&#44; el 100&#37; de los expertos vot&#243; a favor&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX ha sido aprobado para usarlo tras fallar con FAME&#44; de los que al menos uno tiene que ser un anti-TNF&#46; El estudio REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; en el cual descansa esta indicaci&#243;n&#44; se llev&#243; a cabo en pacientes con AR activa en los que hab&#237;a fracasado al menos un anti-TNF&#46; El estudio tuvo dos brazos&#59; en uno los pacientes recib&#237;an MTX m&#225;s placebo y en el otro&#44; MTX m&#225;s 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de RTX&#46; Todas las medidas de eficacia fueron superiores en el brazo activo&#46; No hubo brazo con una dosis menor&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios con poblaciones diferentes s&#237; han empleado&#44; sin embargo&#44; RTX a dosis de 500 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; As&#237;&#44; el estudio IMAGE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;35</span></a> compar&#243; las dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de RTX en pacientes con AR que no hab&#237;an recibido MTX&#46; En este estudio&#44; los resultados de la mejor&#237;a de funci&#243;n medidos con SF-36 y la progresi&#243;n radiogr&#225;fica del da&#241;o articular al a&#241;o del tratamiento fueron significativamente m&#225;s favorables con la dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 que con la de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Sin embargo&#44; la mejor&#237;a de signos y s&#237;ntomas y HAQ no fueron diferentes con ninguna de las dos dosis&#46; En el estudio DANCER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; los porcentajes de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20&#47;50&#47;70 no fueron diferentes a las 24 semanas en los pacientes tratados con 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 que en los tratados con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; El estudio DANCER no estaba dise&#241;ado para comparar las dos dosis e inclu&#237;a a pacientes que hab&#237;an respondido de forma incompleta a FAME no biol&#243;gicos o biol&#243;gicos&#46; En el estudio MIRROR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> en pacientes con AR que no hab&#237;an respondido a MTX &#40;algunos de ellos se hab&#237;an tratado tambi&#233;n con anti-TNF&#41;&#44; se compar&#243; la eficacia de tres reg&#237;menes diferentes de RTX&#58; dos cursos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; dos cursos de RTX 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y un curso de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 seguido de un curso de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; A las 48 semanas&#44; los porcentajes de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20&#47;50&#47;70 no fueron significativamente diferentes&#46; Todos los datos juntos indican que la dosis de RTX que ha demostrado ser eficaz en pacientes con AR que han respondido de forma incompleta a los anti-TNF es la de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Sin embargo&#44; en otras poblaciones de AR las dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 podr&#237;an ser tan eficaces como las de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 6&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab despu&#233;s de dos o m&#225;s ciclos de tratamiento&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0025"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 93&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n nuevamente presenta un grado de evidencia alto &#40;1c&#41; y un grado de acuerdo elevado &#40;89&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio SUNRISE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; aleatorizado&#44; a doble ciego y controlado con placebo&#44; valora el efecto de un segundo ciclo de RTX frente a placebo en un grupo de pacientes en que previamente hab&#237;a fallado al menos un anti-TNF&#46; Los pacientes recibieron un primer ciclo de RTX y&#44; a partir de la semana 24&#44; a los que no estaban en remisi&#243;n se les administraba placebo o una nueva infusi&#243;n de RTX&#46; De un total de 559 pacientes iniciales&#44; se aleatoriz&#243; a 475&#44; y se observ&#243; una respuesta cl&#237;nica persistente e incluso superior a la observada inicialmente en los pacientes que recibieron un segundo ciclo de RTX&#46; De hecho&#44; los pacientes que en el primer ciclo consiguieron una importante respuesta &#40;ACR 70&#41; tuvieron mayor probabilidad de beneficiarse de un segundo ciclo &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;5&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;037&#41;&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio abierto de pacientes en que hab&#237;a fracasado al menos un anti-TNF provenientes de una extensi&#243;n de ensayos cl&#237;nicos en fases II y III con RTX&#44; los que hab&#237;an presentado respuesta cl&#237;nica a un primer ciclo de RTX recibieron nuevos ciclos al menos cada 4 meses si presentaban actividad cl&#237;nica &#40;m&#225;s de 8 articulaciones tumefactas y dolorosas o DAS 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41;&#46; Los pacientes presentaron una respuesta cl&#237;nica superior a la observada tras el primer ciclo&#59; de hecho&#44; los resultados de baja actividad o de remisi&#243;n alcanzados &#40;DAS 28&#41; doblaron a los observados tras el primer ciclo&#46; No obstante&#44; uno de los criterios de inclusi&#243;n para un nuevo ciclo fue que hubieran tenido respuesta cl&#237;nica al primero&#44; lo cual nos dice que se trata de un grupo de pacientes respondedores a RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados obtenidos en los dos estudios anteriores se observan en pacientes con AR con fracaso terap&#233;utico previo de al menos un anti-TNF&#46; Sin embargo&#44; se dispone de informaci&#243;n de un trabajo abierto en 570 pacientes con AR activa despu&#233;s de una fase de respuesta cl&#237;nica&#59; hasta el 41&#37; del total eran pacientes con fracaso de FAME que nunca hab&#237;an recibido terapia biol&#243;gica&#46; En esta poblaci&#243;n&#44; se observ&#243; una eficacia similar que en los trabajos comentados previamente&#46; No se observaron diferencias en la respuesta seg&#250;n hubieran recibido previamente anti-TNF o no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 7&#46; &#191;Existen ventajas del tratamiento con rituximab siguiendo un esquema fijo &#40;cada 6 meses&#41; con respecto al tratamiento a demanda&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0030"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 70&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 93&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n presenta un grado de evidencia discreto &#40;&#8211;2b&#41; con un grado de acuerdo aceptable &#40;74&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe ning&#250;n estudio controlado que haya comparado la administraci&#243;n de RTX a demanda con la administraci&#243;n fija cada 6 meses&#46; Por lo tanto&#44; no existe una recomendaci&#243;n establecida para la utilizaci&#243;n de RTX en la AR&#46; De hecho&#44; la ficha t&#233;cnica del producto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> &#250;nicamente indica cu&#225;l debe ser la dosis del ciclo de tratamiento &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g con 15 d&#237;as de intervalo&#44; hasta un total de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#44; pero no indica cu&#225;ndo se debe volver a tratar a estos pacientes&#46; Establecer un esquema posol&#243;gico definido tendr&#237;a la ventaja para el reumat&#243;logo de facilitar la organizaci&#243;n estructural de su servicio&#46; El problema de tratar a demanda es que depende mucho del acceso del paciente al servicio y de las posibilidades organizativas que ese servicio tiene para poder administrar RTX con prontitud&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el desarrollo cl&#237;nico del f&#225;rmaco&#44; los pacientes fueron retratados siguiendo dos esquemas terap&#233;uticos diferentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> a demanda&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> con un esquema terap&#233;utico fijo cada 6 meses&#46; En cualquier caso&#44; con ambos esquemas los pacientes que recibieron nuevos ciclos de RTX fueron&#44; en general&#44; los que hab&#237;an respondido inicialmente al RTX&#46; En el tratamiento a demanda&#44; se administraba el RTX seg&#250;n criterio del m&#233;dico a partir de la semana 16 del &#250;ltimo tratamiento&#44; mientras que los pacientes que recibieron RTX con un esquema fijo&#44; lo tomaron cada 6 meses siempre y cuando no estuvieran en remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11-13&#44;19&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio prospectivo abierto llevado a cabo en dos centros de dos pa&#237;ses distintos &#40;Reino Unido y Pa&#237;ses Bajos&#41; con un total de 48 pacientes durante 1 a&#241;o de tratamiento&#44; no se demostr&#243; una eficacia superior de un r&#233;gimen terap&#233;utico sobre otro&#46; Tampoco hubo diferencias en lo que respecta a la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Posteriormente&#44; los mismos autores presentaron los resultados a los 2 a&#241;os del tratamiento&#44; y se confirmaron los resultados del estudio anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Es interesante destacar que&#44; al ser dos poblaciones de dos hospitales distintos&#44; las caracter&#237;sticas basales eran ligeramente diferentes&#46; La poblaci&#243;n tratada a demanda ten&#237;a un DAS28 basal significativamente m&#225;s alto &#40;6&#44;1 frente a 5&#44;1&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; y la media de anti-TNF que hab&#237;an recibido previamente era num&#233;ricamente superior &#40;2&#44;05 frente a 1&#44;54&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;33&#41;&#44; lo cual indicaba indirectamente que estos pacientes ten&#237;an una enfermedad m&#225;s grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han presentado los resultados de un suban&#225;lisis de los pacientes tratados a demanda y con esquema fijo &#40;cada 6 meses&#41; procedentes de los ensayos de fases II y III del f&#225;rmaco&#46; Con el esquema fijo se trataba a los pacientes cada 6 meses siempre y cuando no tuvieran un DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#46; Este r&#233;gimen fijo mantuvo a los pacientes con un DAS28 y HAQ persistentemente m&#225;s bajos&#46; Como era l&#243;gico&#44; la incidencia de brotes fue menor con el esquema fijo &#40;el 19 frente al 42&#37;&#41;&#46; La mediana de retratamiento fue claramente superior con el r&#233;gimen fijo &#40;25 frente a 62 semanas&#41;&#44; aunque la administraci&#243;n de m&#225;s ciclos de RTX no increment&#243; los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 8&#46; &#191;Qu&#233; datos de eficacia hay con el retratamiento de los pacientes sin respuesta previa a rituximab comparados con los pacientes que tuvieron una respuesta moderada o buena &#40;criterios EULAR&#41;&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0035"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones &#40;en segunda votaci&#243;n&#41;&#58; 68&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 89&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n tiene un grado de evidencia discreto y fue una de las recomendaciones con menor grado de acuerdo &#40;70&#37;&#41;&#59; adem&#225;s&#44; la fuerza de la recomendaci&#243;n s&#243;lo es de grado D&#46; La informaci&#243;n sobre la eficacia de un segundo ciclo de RTX en pacientes que no han respondido a un primer ciclo es contradictoria&#46; En los ensayos cl&#237;nicos fundamentales&#44; habitualmente se excluy&#243; de ciclos adicionales a los pacientes que no hab&#237;an respondido a un primer ciclo de RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19</span></a>&#46; En un peque&#241;o estudio abierto&#44; 7 pacientes que no hab&#237;an respondido a un primer ciclo de RTX recibieron uno o dos ciclos adicionales&#44; y no se observ&#243; respuesta cl&#237;nicamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otro estudio tambi&#233;n abierto&#44; 25 pacientes con falta de respuesta a un primer ciclo de RTX recibieron un segundo ciclo de tratamiento&#44; y se observ&#243; una respuesta EULAR en el 71&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; En este segundo estudio&#44; la mayor eficacia del retratamiento en estos pacientes parec&#237;a estar relacionada con una depleci&#243;n m&#225;s profunda de linfocitos B en sangre perif&#233;rica&#44; evaluada por t&#233;cnicas de citometr&#237;a de flujo de alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 9&#46; &#191;Es &#250;til monitorizar los linfocitos B en los pacientes que reciben rituximab&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0040"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no realizada porque s&#243;lo hab&#237;a una proposici&#243;n&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n tuvo un grado de evidencia 4&#44; aunque el grado de acuerdo fue de los m&#225;s elevados &#40;94&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La depleci&#243;n de linfocitos B causada por RTX es m&#225;s intensa en sangre perif&#233;rica que en m&#233;dula &#243;sea u otros &#243;rganos linfoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; No se ha encontrado una relaci&#243;n clara entre la depleci&#243;n de los linfocitos B circulantes medida por citometr&#237;a de flujo convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y la respuesta o la reca&#237;da de los s&#237;ntomas&#44; y s&#237; que parece haber relaci&#243;n entre la persistencia de linfocitos B en sangre perif&#233;rica a las 2 semanas de la administraci&#243;n y la ausencia de respuesta cl&#237;nica cuando se utiliza citometr&#237;a de flujo de alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; El problema radica en que la citometr&#237;a de flujo de alta sensibilidad no est&#225; disponible en la mayor&#237;a de los centros hospitalarios para su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras en sangre perif&#233;rica la depleci&#243;n es pr&#225;cticamente total&#44; en la sinovial reumatoide la depleci&#243;n es ligera o moderada&#44; pero siempre es mayor en los respondedores&#44; de manera que cuantos m&#225;s linfocitos B persisten en la sinovial&#44; la respuesta es menor o dura menos tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El significado cl&#237;nico de la depleci&#243;n parcial de los linfocitos B en los lugares de inflamaci&#243;n &#40;sinovial&#41; o en los de maduraci&#243;n celular &#40;m&#233;dula &#243;sea&#41; es desconocido e incluso se desconoce si el RTX elimina preferentemente alg&#250;n subtipo celular m&#225;s que otro&#44; pero la respuesta se ha relacionado con mayor n&#250;mero de c&#233;lulas precursoras plasm&#225;ticas en la sinovial y&#47;o sangre perif&#233;rica que son CD20&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente&#44; m&#225;s importante que la poblaci&#243;n B total sea los subtipos celulares&#44; como los linfocitos B activados &#40;expresan HLA DR&#41; o de memoria &#40;IgD-CD27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#41;&#46; Se ha descrito que tanto los linfocitos B activados como los de memoria son los que m&#225;s se deplecionan en los pacientes que responden al tratamiento con RTX&#44; pero estos datos provienen de estudios observacionales llevados a cabo en un n&#250;mero relativamente peque&#241;o de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 10&#46; &#191;Cu&#225;l es el tiempo &#243;ptimo para evaluar la respuesta de un paciente que ha sido tratado con rituximab &#40;12 frente a 16 semanas&#41;&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0045"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no realizada porque no hab&#237;a una segunda propuesta&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n cuenta con un grado de evidencia aceptable &#40;1c&#41; y un grado de acuerdo del 100&#37;&#46;</p><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo paciente que ha recibido RTX&#44; se debe evaluar la respuesta en un plazo determinado tras la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Esto es fundamental&#44; si se considera que la mayor&#237;a de los pacientes retratados son los que tuvieron una respuesta cl&#237;nica al f&#225;rmaco&#46; No existen estudios dirigidos espec&#237;ficamente a tratar de determinar el momento &#243;ptimo de la respuesta con RTX&#59; sin embargo&#44; de los datos publicados en los estudios DANCER y REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19</span></a>&#44; se pueden extraer varias conclusiones&#46; En el primero de ellos&#44; la respuesta ACR20 estaba claramente definida a partir de la semana 12 &#40;el 30&#37; en ACR20 con placebo frente al 55&#37; en ACR20 con RTX&#41;&#46; Tambi&#233;n esto se cumpli&#243; con ACR50 y 70&#44; aunque la respuesta ACR70 en el grupo tratado con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 se increment&#243; m&#225;s lentamente y alcanz&#243; su nivel m&#225;s alto en la semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Con respecto al estudio REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; la primera diferencia significativa con respecto al placebo en el ACR20 apareci&#243; en la semana 8&#46; Despu&#233;s se evalu&#243; a los pacientes en las semanas 12&#44; 16&#44; 20 y 24&#44; y mostraron un perfil de respuesta similar&#44; sin diferencias en los distintos momentos de evaluaci&#243;n&#44; aunque el ACR70 s&#243;lo fue significativo a partir de la semana 16&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n de evaluar cl&#237;nicamente al paciente en la semana 16 tendr&#237;a la ventaja de recoger a la inmensa mayor&#237;a de los pacientes que han obtenido respuesta&#46; Hacerlo m&#225;s tarde&#44; especialmente en la semana 24 en los pacientes que tienen un esquema terap&#233;utico fijo&#44; podr&#237;a suponer evaluar al paciente en la fase de brote&#44; sin saber a ciencia cierta el grado de respuesta&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 11&#46; En los pacientes que reciben rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es la frecuencia de descenso de inmunoglobulinas y qu&#233; relaci&#243;n hay entre este descenso y la aparici&#243;n de infecciones graves&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0050"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 82&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 96&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n se analiz&#243; para la evidencia en dos partes&#58; una&#44; la relaci&#243;n del tratamiento con RTX y los descensos de inmunoglobulinas&#44; y otra&#44; la posible relaci&#243;n de estos descensos con infecciones&#46; Ambas tienen nivel de evidencia y grado de acuerdo elevados&#46;</p><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes tratados con RTX se observa una disminuci&#243;n global en la concentraci&#243;n de IgM y en menor grado de IgG&#44; aunque la media de ambas permanece por encima de los l&#237;mites inferiores de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19</span></a>&#46; En un an&#225;lisis general de seguridad en 2&#46;578 pacientes incluidos en ensayos cl&#237;nicos &#40;5&#46;013 pacientes-a&#241;o de seguimiento&#41;&#44; se observa que un 5 y un 23&#37; de los pacientes presentan valores plasm&#225;ticos de IgG e IgM&#44; respectivamente&#44; por debajo de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;52</span></a>&#46; Mientras que la proporci&#243;n de pacientes con descensos de IgG permanece estable con ciclos de tratamiento repetidos&#44; la de pacientes que experimentan descensos de IgM en alg&#250;n momento se incrementa con el n&#250;mero de ciclos recibidos&#46; Estos datos se refieren a descensos que ocurren en cualquier momento del tratamiento&#46; Alrededor de un 1&#37; de los pacientes presentan un descenso persistente de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; No ha habido casos de pacientes con inmunoglobulinas indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la repercusi&#243;n cl&#237;nica de estos descensos de inmunoglobulinas&#44; se observa que la frecuencia de infecciones graves es similar en pacientes con y sin ellos&#46; Sin embargo&#44; cuando se analiza la frecuencia de infecciones graves en pacientes antes y despu&#233;s de los descensos de IgG&#44; se observa una tendencia a mayor n&#250;mero de infecciones graves tras el descenso&#44; sin que este aumento alcance significaci&#243;n estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Los descensos de IgM no parecen asociarse a mayor riesgo de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;52</span></a>&#46; Datos recientes procedentes de Roche y no publicados mencionan que el tratamiento repetido con RTX puede originar cifras bajas de IgM sin aumento de infecciones&#44; mientras que los valores persistentemente bajos de IgG &#40;4 meses o m&#225;s&#41; se pueden asociar con un incremento de infecciones graves&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una publicaci&#243;n posterior a la revisi&#243;n sistem&#225;tica se&#241;ala que los valores bajos de IgG &#40;&#60; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#41; antes de la administraci&#243;n de RTX son un factor independiente de riesgo de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Ello reforzar&#237;a la necesidad monitorizar y determinar los valores basales de inmunoglobulinas antes de iniciar tratamiento con RTX&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 12&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de la vacunaci&#243;n en pacientes que reciben rituximab&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0055"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 82&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 96&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una recomendaci&#243;n con un alto grado de evidencia &#40;&#8211;1c&#41; y de acuerdo &#40;86&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio abierto compar&#243; la formaci&#243;n de anticuerpos contra virus de la gripe estacional y H1N1 en 20 pacientes tratados con MTX&#44; 23 con RTX y 29 controles sanos&#46; Los pacientes tratados con RTX recibieron la vacuna precozmente&#44; a las 4-8 semanas de administrar RTX&#44; o de forma tard&#237;a&#44; 6-10 meses despu&#233;s del ciclo de RTX&#46; La formaci&#243;n de anticuerpos fue menor en los pacientes tratados con RTX respecto a los controles o los que recibieron MTX&#46; En el grupo precoz no se observ&#243; respuesta&#44; en tanto que en los vacunados de forma tard&#237;a se observ&#243; un moderado aumento de anticuerpos&#44; incluso en ausencia de linfocitos CD19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La respuesta fue superior en los pacientes que se hab&#237;an vacunado en a&#241;os anteriores&#46; La seguridad de la vacunaci&#243;n fue similar en los distintos grupos de RTX&#46; Datos similares se hab&#237;an encontrado en un estudio previo m&#225;s limitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n de anticuerpos tras la vacunaci&#243;n se ha comparado en pacientes tratados con MTX o RTX en un estudio abierto&#44; aleatorizado y controlado con placebo &#40;RTX 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MTX frente a placebo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MTX&#41;&#46; Se midi&#243; la respuesta a toxoide tet&#225;nico &#40;incremento del cu&#225;druple en los t&#237;tulos de anticuerpos&#41; y la respuesta a otros neoant&#237;genos realizada entre las semanas 24 y 36 despu&#233;s de la administraci&#243;n de RTX&#46; La respuesta a la vacunaci&#243;n con toxoide tet&#225;nico fue similar en los dos grupos&#46; La hipersensibilidad retardada a estimulaci&#243;n cut&#225;nea con c&#225;ndida se preserv&#243; de modo similar en los dos grupos&#46; La respuesta a vacuna de polisac&#225;rido de neumococo y al neoant&#237;geno &#40;KLH&#41; medida como incremento en los t&#237;tulos de anticuerpos espec&#237;ficos fue menor en el grupo tratado con RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Los autores se&#241;alan la necesidad de completar un programa de vacunaci&#243;n antes de tratar con RTX&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 13&#46; En los pacientes que reciben rituximab&#44; frente a placebo&#44; &#191;existe un incremento de las infecciones graves&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0060"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no se realiz&#243; porque no hab&#237;a dos propuestas&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 89&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n presenta un nivel de evidencia moderado con un grado de acuerdo muy alto &#40;89&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos sobre el riesgo de infecciones en pacientes tratados con RTX proceden de ensayos cl&#237;nicos controlados y de los ensayos de extensi&#243;n&#46; La conclusi&#243;n que se puede obtener de los estudios es que el riesgo de infecciones graves est&#225; aumentado en los pacientes tratados con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en comparaci&#243;n con dosis m&#225;s bajas o con el placebo&#46; En el estudio REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 fue 5&#44;2&#47;100 pacientes-a&#241;o&#44; mientras que en los tratados con placebo la tasa era de 3&#44;7&#47;100 pacientes-a&#241;o&#46; En el estudio IMAGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; las tasas de infecciones graves fueron 6&#44;09&#44; 4&#44;61 y 3&#44;73&#47;100 pacientes-a&#241;o con dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y placebo&#44; respectivamente&#46; En un estudio que incluy&#243; a todos los pacientes tratados con RTX en los ensayos previos al registro&#44; las tasas de infecci&#243;n grave en pacientes que hab&#237;an recibido RTX era de 4&#44;25 &#40;3&#44;8-4&#44;7&#41;&#44; similar a la obtenida con placebo&#44; 4&#44;33 &#40;3&#44;21-6&#41;&#44; sin observarse cambio en la tasa con los retratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Datos similares se obtienen de la revisi&#243;n sistem&#225;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los resultados de este estudio son dif&#237;ciles de interpretar teniendo en cuenta los siguientes aspectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> los pacientes recibieron dosis diferentes de RTX&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la frecuencia de infecciones graves fue baja&#44; hecho que precisa un elevado tama&#241;o de muestra para aceptar o rechazar la hip&#243;tesis&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> se encontr&#243; una tasa elevada de infecciones en el grupo placebo&#46; En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> con una muestra peque&#241;a y seguimiento limitado&#44; el tratamiento con biol&#243;gicos despu&#233;s de RTX no aument&#243; el riesgo de infecciones graves&#46; Las tasas de infecci&#243;n grave fueron 6&#44;99&#47;100 pacientes-a&#241;o durante la terapia con RTX y 5&#44;49&#47;100 pacientes-a&#241;o con la instauraci&#243;n de otro biol&#243;gico despu&#233;s de RTX&#46; En el estudio de seguridad TAME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; que se realiz&#243; en pacientes con AR con dosis estables de etanercept o adalimumab&#44; la tasa de infecciones graves a las 24 semanas en 33 pacientes que hab&#237;an recibido uno o dos cursos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de RTX fue 6&#44;43 &#40;0&#44;91-45&#44;6&#41;&#47;100 pacientes-a&#241;o y 0 en 13 pacientes en el grupo placebo&#46; El escaso n&#250;mero de pacientes y la tasa de infecci&#243;n en el grupo que recibi&#243; RTX son argumentos que contraindican el uso combinado de RTX y anti-TNF hasta que no se disponga de m&#225;s datos de seguridad&#46; A pesar de este aumento de infecciones graves&#44; el n&#250;mero de pacientes con infecciones oportunistas y tuberculosis fue escaso o nulo&#46; Cuando se analizan las tasas de infecciones graves en las diferentes cohortes de pacientes tratados con rituximab&#44; se encuentran cifras similares a las de pacientes tratados con anti-TNF u otros biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Estos datos tienen que ser complementados con datos de la vida real obtenidos de los registros&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 14&#46; En los pacientes con neoplasia s&#243;lida previa y que posteriormente reciben rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de que se desarrolle un nuevo tumor s&#243;lido&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0065"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no disponible&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no hay datos en la revisi&#243;n de la literatura que permitan contestar a la pregunta &#40;nivel de evidencia &#8211;4&#41;&#46; La tasa de tumores s&#243;lidos en enfermos con AR que reciben RTX tanto en los ensayos cl&#237;nicos controlados como en cohortes observacionales es similar a la de la poblaci&#243;n con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de que se desarrolle un tumor se ha estudiado con otros biol&#243;gicos con los que se dispone de m&#225;s experiencia en la AR&#46; El resultado de un metaan&#225;lisis de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con anti-TNF &#40;s&#243;lo se inclu&#237;an infliximab y adalimumab&#41; demostr&#243; un aumento del riesgo de neoplasias en pacientes tratados con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados de otros estudios indican que el tratamiento con agentes biol&#243;gicos&#44; fundamentalmente anti-TNF&#44; no aumenta el riesgo de neoplasias s&#243;lidas&#44; con la excepci&#243;n de las neoplasias cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61-64</span></a>&#46; Tampoco se ha demostrado una mayor tasa de mortalidad en pacientes tratados con anti-TNF que en los que se desarrolla un tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; En dos series con un n&#250;mero de casos peque&#241;o&#44; en el que los pacientes fueron tratados con RTX en lugar de un anti-TNF&#44; entre otros motivos por haber tenido ya un tumor&#44; los autores no describen un aumento de tumores&#46; No obstante&#44; el seguimiento fue corto y en ning&#250;n caso era ese el motivo del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;67</span></a>&#46; Es probable que la historia previa de neoplasia pueda afectar a la decisi&#243;n del m&#233;dico respecto a la prescripci&#243;n de un agente biol&#243;gico &#40;confusi&#243;n por indicaci&#243;n&#41;&#44; y en este sentido&#44; la posibilidad de ser tratado con un agente biol&#243;gico sea menor en pacientes con antecedentes de c&#225;ncer&#46; No obstante&#44; en un estudio llevado a cabo en Estados Unidos&#44; se vio que&#44; en los pacientes con c&#225;ncer previo&#44; la probabilidad de ser tratado con un biol&#243;gico estaba reducida s&#243;lo en un 29&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; no se ha visto que la incidencia de c&#225;ncer fuera superior en pacientes que ya hubieran tenido un tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Pese a lo dicho&#44; antes de prescribir un biol&#243;gico siempre habr&#225; que tener en cuenta la ficha t&#233;cnica y las recomendaciones de uso de estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0760" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 15&#46; En los pacientes tratados con rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de enfermedad pulmonar intersticial&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0070"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 83&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 93&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0785" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta recomendaci&#243;n carece de evidencia&#44; por lo que se puede considerar en su totalidad como recomendaci&#243;n de experto&#46; Se han descrito casos aislados de desarrollo de neumonitis intersticial m&#225;s fallo respiratorio tras la administraci&#243;n de RTX&#44; pero en general se trata de pacientes con neoplasias hematol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se ha usado con &#233;xito RTX para el tratamiento de neumonitis intersticial resistente a terapia convencional en pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico y esclerosis sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71-73</span></a>&#46; Igualmente se han descrito casos aislados de neumonitis intersticial&#44; algunos de ellos con desenlace fatal&#44; en pacientes tratados con anti-TNF &#40;infliximab&#44; etanercept y adalimumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0795" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 16&#46; En los pacientes tratados con rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0075"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; 76&#37;&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 96&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0820" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0825" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igual que la anterior recomendaci&#243;n y debido a la ausencia total de evidencia&#44; se debe considerar en su totalidad como una recomendaci&#243;n de experto&#46; A diferencia de lo que sucede con los anti-TNF&#44; no hay informaci&#243;n sobre deterioro de la funci&#243;n card&#237;aca en pacientes con AR y sin cardiopat&#237;a previa al ser tratados con RTX&#46; En los ensayos cl&#237;nicos controlados con placebo&#44; se notificaron acontecimientos card&#237;acos graves en una proporci&#243;n similar que en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0830" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que existe alg&#250;n informe de casos aislados de insuficiencia card&#237;aca relacionados con la infusi&#243;n&#44; si el paciente refiere antecedentes de cardiopat&#237;a&#44; se aconseja sopesar el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones periinfusionales antes de administrar RTX y llevar a cabo una monitorizaci&#243;n rigurosa durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En caso de que los pacientes con AR sufran insuficiencia card&#237;aca grave &#40;grado IV NYHA&#41; o enfermedad card&#237;aca grave no controlada&#44; el tratamiento con RTX est&#225; contraindicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0835" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Pregunta 17&#46; &#191;Cu&#225;l es el riesgo de fallo hep&#225;tico fulminante en pacientes que tienen infecci&#243;n por virus de la hepatitis B y reciben rituximab&#63;</span></span><elsevierMultimedia ident="tb0080"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0855" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Votos a favor entre dos proposiciones&#58; no realizada porque no hubo dos o m&#225;s propuestas&#59; votos a favor siendo s&#243;lo una opci&#243;n&#58; 100&#37;&#46;<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p><p id="par0860" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Comentario a la recomendaci&#243;n</span></p><p id="par0865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe ning&#250;n estudio controlado que avale esta recomendaci&#243;n&#44; por lo que su redacci&#243;n est&#225; fundamentada en los datos de estudios no controlados&#44; en pacientes con enfermedades hematol&#243;gicas y la experiencia de los expertos&#46;</p><p id="par0870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reactivaci&#243;n de una hepatitis B es un hecho bien conocido en pacientes oncohematol&#243;gicos tratados con citot&#243;xicos&#46; La mayor experiencia se ha obtenido de pacientes con linfoma no hodgkiniano o con trasplante de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Dicha reactivaci&#243;n puede ocasionar hepatitis asintom&#225;tica&#44; hepatitis cl&#237;nica e incluso hepatitis fulminante con resultado de muerte&#46; Los pacientes con linfoma tratados con RTX podr&#237;an tener un riesgo adicional de sufrir esta complicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En un estudio retrospectivo de 115 casos de linfoma no hodgkiniano tratados con RTX &#40;m&#225;s quimioterapia&#41;&#44; de los que 15 eran portadores de HBsAg&#44; se observ&#243; que 8 de los 10 que no recibieron profilaxis con lamivudina tuvieron una reactivaci&#243;n de una hepatitis B&#44; incluida una hepatitis fulminante que ocasion&#243; la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Ninguno de los 5 casos que recibieron lamivudina present&#243; esta complicaci&#243;n&#46; No obstante&#44; se detect&#243; hepatitis B <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en 4 pacientes HBsAg negativos&#44; de los que 2 fallecieron por una hepatitis fulminante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a publicada en 2007&#44; se identificaron 64 casos de infecciones virales asociadas a RTX en pacientes con linfoma&#59; se observ&#243; que el 40&#37; fue por hepatitis B&#46; La mitad de estas infecciones por virus B acabaron en un desenlace fatal por hepatitis fulminante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce cu&#225;l es el riego de reactivaci&#243;n de hepatitis B en pacientes con AR y si este riego es menor que en el caso de enfermedades hematol&#243;gicas&#44; para las que el RTX se usa en combinaci&#243;n con quimioterapia&#46; En los ensayos cl&#237;nicos con RTX en AR&#44; se excluy&#243; a los pacientes con serolog&#237;a positiva a virus B&#46; En un an&#225;lisis de seguridad comunicado recientemente&#44; de 3&#46;095 pacientes &#40;7&#46;198 pacientes&#47;a&#241;o&#41; con AR tratados con RTX&#44; no se evidenci&#243; ning&#250;n caso de reactivaci&#243;n de hepatitis B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; No obstante&#44; se han comunicado casos aislados de reactivaci&#243;n de hepatitis B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> o hepatitis B <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> en pacientes con AR tratados con RTX&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones presentadas est&#225;n basadas en una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura y la opini&#243;n de experto cuando la evidencia cient&#237;fica fue escasa o nula&#46; Se ha seguido una metodolog&#237;a cient&#237;fica establecida <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> basada en una modificaci&#243;n de la t&#233;cnica Delphi&#44; que incluy&#243; la revisi&#243;n sistem&#225;tica de la evidencia siempre que fue posible&#44; o no sistem&#225;tica en otros casos y la participaci&#243;n de un numeroso grupo de reumat&#243;logos espa&#241;oles&#46;</p><p id="par0885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos aspectos de las recomendaciones desarrolladas pueden generar mayor controversia o ser m&#225;s problem&#225;ticas&#44; y se discuten a continuaci&#243;n&#46;</p><p id="par0890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n n&#250;mero 1&#44; una de las que presenta mayor grado de evidencia &#40;1a&#41;&#44; versa sobre la eficacia de RTX como primer agente biol&#243;gico&#46; La eficacia de RTX como primer agente biol&#243;gico est&#225; demostrada&#46; El nivel de evidencia de esta recomendaci&#243;n es elevado&#46; Las conclusiones sobre progresi&#243;n radiogr&#225;fica se basan fundamentalmente en el estudio IMAGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En este estudio el beneficio radiogr&#225;fico se observ&#243; de modo claro s&#243;lo con la dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; La aparici&#243;n de algunos casos de leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41; en distintas situaciones cl&#237;nicas ha supuesto que Hoffman La Roche haya decidido no proseguir la indicaci&#243;n de RTX en este tipo de pacientes&#58; AR sin tratamiento previo con FAME&#46;</p><p id="par0895" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n n&#250;mero 3&#44; que hace referencia a la eficacia del tratamiento con RTX en pacientes con FR y&#47;o ACPA negativos&#44; es producto de la discusi&#243;n de suban&#225;lisis de los estudios de RTX en AR&#46; No existe ning&#250;n estudio cuyo objetivo sea valorar si RTX es eficaz en pacientes con FR y&#47;o ACPA negativos&#46; La revisi&#243;n sistem&#225;tica en este contexto es imposible y los datos de la revisi&#243;n no sistem&#225;tica tampoco son claros&#44; pues s&#243;lo conducen a confusi&#243;n&#46; Dado que existe evidencia del beneficio de RTX en este subgrupo de pacientes y ante la ausencia de variables capaces de predecir respuesta&#44; la recomendaci&#243;n se basa en el trabajo de Isaacs et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; reforzada por la opini&#243;n de los expertos&#46; El empleo de RTX en pacientes FR y ACPA negativos debe reservarse a casos en que el m&#233;dico tratante lo considere oportuno&#44; tras an&#225;lisis individual de cada caso&#46;</p><p id="par0900" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la recomendaci&#243;n n&#250;mero 5&#44; se discute si la dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 es tan eficaz como la dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; En el subgrupo de pacientes en que han fallado uno o m&#225;s anti-TNF&#44; la dosis estudiada y eficaz del f&#225;rmaco es la de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Los beneficios del f&#225;rmaco en progresi&#243;n radiogr&#225;fica incluyen a pacientes del REFLEX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> tratados con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; mientras que en los pacientes con artritis de menos de 4 a&#241;os de evoluci&#243;n sin exposici&#243;n previa a MTX del estudio IMAGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; la dosis eficaz en este desenlace es de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y superior a la de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Los ensayos cl&#237;nicos controlados dirigidos a evaluar eficacia en variables diferentes a desenlace radiogr&#225;fico &#40;DAS&#44; respuesta EULAR&#44; funci&#243;n f&#237;sica&#44; calidad de vida&#44; etc&#46;&#41; no muestran diferencias entre las dos dosis&#44; con una tendencia a tener mejores desenlaces en enfermos con las dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; sin diferencias en eventos adversos entre los dos grupos &#40;cita de la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#41;&#46; Debido a estos hallazgos&#44; los panelistas decidieron&#44; con un nivel de evidencia y de acuerdo elevados&#44; que la dosis de RTX es la de ficha t&#233;cnica y que actualmente no se puede recomendar la dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 como equivalente en el contexto del tratamiento del enfermo con AR y fallo de los anti-TNF&#46; Del mismo modo&#44; en los casos en que la indicaci&#243;n de administrar RTX sea progresi&#243;n acelerada del da&#241;o estructural&#44; la dosis recomendada es de 1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;</p><p id="par0905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n n&#250;mero 7 trata sobre la administraci&#243;n de RTX siguiendo un esquema fijo o a demanda&#46; El nivel de evidencia es bajo&#44; ya que no existen estudios controlados a este respecto&#46; Del conjunto de datos obtenidos de estudios prospectivos y suban&#225;lisis&#44; se concluye que RTX es eficaz tanto en los pacientes tratados siguiendo un esquema posol&#243;gico fijo como en quienes lo reciben a demanda&#46; Sin embargo&#44; los pacientes tratados con un esquema fijo presentaron mejor respuesta cl&#237;nica y menor n&#250;mero de brotes&#44; sin diferencias en eventos diversos&#46; Estos pacientes recibieron un mayor n&#250;mero de ciclos&#46; La administraci&#243;n siguiendo un esquema fijo podr&#237;a contribuir a mantener a los pacientes con un nivel de actividad menor&#46; No obstante&#44; esta estrategia supone administrar m&#225;s ciclos de RTX&#44; lo cual debe tenerse en cuenta en el balance riesgo&#47;beneficio&#46;</p><p id="par0910" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones 8 y 9&#44; sobre aspectos de retratamiento y monitorizaci&#243;n&#44; tienen un nivel de evidencia muy bajo y acuerdo entre los panelistas aceptable&#46; Esto se debe a la escasa literatura al respecto y la contradicci&#243;n de los resultados de estudios de baja calidad metodol&#243;gica&#44; problemas inherentes a la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Hasta el fin de la revisi&#243;n&#44; la recomendaci&#243;n 8 sostiene que la eficacia de la administraci&#243;n de un nuevo ciclo de RTX en pacientes que no han respondido previamente es cuestionable&#46; La recomendaci&#243;n 9 concluye que en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; la eficacia del tratamiento con RTX o la necesidad de nuevos ciclos tienen que determinarse con base en &#237;ndices de actividad cl&#237;nica y no seg&#250;n la concentraci&#243;n de linfocitos B en sangre perif&#233;rica&#46; Estas recomendaciones podr&#237;an modificarse en un futuro pr&#243;ximo con la introducci&#243;n de t&#233;cnicas de laboratorio avanzadas en la identificaci&#243;n de depleci&#243;n de c&#233;lulas B&#46;</p><p id="par0915" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n 11 incluye un aspecto cl&#237;nico muy importante&#44; dado que la monitorizaci&#243;n de las inmunoglobulinas es una prueba relativamente f&#225;cil y sencilla&#46; Los pacientes con AR de los ensayos cl&#237;nicos que son candidatos a recibir RTX tienen una frecuencia basal de descenso de IgG por debajo de cifras consideradas cl&#237;nicamente significativas &#40;&#60; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#41;&#44; del 1&#44;7&#37;&#46; Este porcentaje se increment&#243; al 4&#44;7&#37; tras cuatro ciclos de RTX&#46; En la Cohorte Francesa de terapias biol&#243;gicas&#44; se informa que el 4&#44;6&#37; de los pacientes ten&#237;a valores de IgG por debajo de dicha cifra en la evaluaci&#243;n basal&#44; es decir&#44; antes del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En otras enfermedades&#44; como inmunodeficiencias primarias&#44; leucemias o pacientes con trasplante de &#243;rganos&#44; el descenso de cifras de IgG se asocia con infecciones cl&#237;nicamente relevantes&#46; Una publicaci&#243;n muy reciente&#44; posterior a la revisi&#243;n sistem&#225;tica realizada para este art&#237;culo&#44; se&#241;ala que los bajos valores de IgG antes de la administraci&#243;n de RTX son un factor independiente de riesgo de infecciones graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Tras discusi&#243;n del grupo de panelistas&#44; se decidi&#243; emitir la recomendaci&#243;n de mayor seguridad para el paciente&#44; que reforzar&#237;a la necesidad no s&#243;lo de monitorizar&#44; sino tambi&#233;n de determinar los valores basales de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con RTX&#46;</p><p id="par0920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n 13 &#40;&#8220;El riesgo de infecciones graves en pacientes con AR tratados con 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de RTX est&#225; aumentado en comparaci&#243;n con pacientes similares que han recibido placebo&#46; Los ciclos repetidos no aumentan este riesgo&#8221;&#41; fue una de las m&#225;s dif&#237;ciles de abordar&#46; Seguimos sin poder concluir si la falta de asociaci&#243;n entre el empleo de RTX e infecciones graves identificada en la revisi&#243;n sistem&#225;tica es real o no se ha podido demostrar por problemas metodol&#243;gicos &#40;error tipo II&#41;&#46; La impresi&#243;n del cl&#237;nico es que el n&#250;mero y el tipo de infecciones graves en el paciente tratado con RTX es similar a lo observado con otros anti-TNF y m&#225;s a&#250;n en otras dianas como las de abatacept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La discusi&#243;n al respecto puede ampliarse en la revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los autores asumimos la responsabilidad de recomendar que &#8220;la tasa de infecciones graves en el paciente tratado con RTX es similar a la de otros biol&#243;gicos&#8221;&#46;</p><p id="par0925" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n n&#250;mero 14 presenta un bajo nivel de evidencia&#44; ya que no hay datos en la literatura que permitan responder a la pregunta de cu&#225;l es el riesgo de que se desarrolle un nuevo tumor s&#243;lido en pacientes con antecedente de neoplasia&#46; La evidencia indirecta disponible con otros tratamientos biol&#243;gicos&#44; fundamentalmente anti-TNF&#44; ha tenido alguna pol&#233;mica&#46; Los resultados de un metaan&#225;lisis de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados demuestra que los anti-TNF incrementan el riesgo de neoplasia&#44; especialmente cuando se administran a dosis elevadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los registros cl&#237;nicos no ha podido demostrar un aumento del riesgo de neoplasia&#44; excepto para las neoplasias cut&#225;neas distintas del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61-64</span></a>&#46; En dos series peque&#241;as de pacientes tratados con RTX&#44; entre otras cosas porque algunos de ellos ya hab&#237;an tenido una neoplasia&#44; no se describe un aumento del n&#250;mero de neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;67</span></a>&#46; No obstante&#44; el tama&#241;o de muestra de los trabajos no permite hacer mayores conclusiones&#46;</p><p id="par0930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones 15 y 16&#44; basadas en el riesgo de que RTX aumente la probabilidad de sufrir enfermedad pulmonar intersticial o insuficiencia cardiaca congestiva&#44; se establecen con base en la opini&#243;n de los expertos&#44; ya que la &#250;nica evidencia disponible es un n&#250;mero muy reducido de informes de casos aislados&#44; en los que es imposible establecer causalidad&#46; Por ello se debe considerarlas en su totalidad como recomendaciones de experto&#44; con acuerdo elevado entre expertos&#46;</p><p id="par0935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la recomendaci&#243;n 17&#44; centrada en el riesgo de que RTX pudiera favorecer una insuficiencia hep&#225;tica en pacientes previamente infectados por virus B&#44; tambi&#233;n es producto de estudios no controlados llevados a cabo principalmente en pacientes oncohematol&#243;gicos&#46; Dado que en las recomendaciones se prima la seguridad del paciente&#44; decidimos mantener una recomendaci&#243;n en la que el grado de acuerdo entre expertos es de los m&#225;s elevados&#46;</p><p id="par0940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La creaci&#243;n de un documento de consenso cuyo fin sea mejorar la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; particularmente cuando se trata de resolver dudas de manejo de un subgrupo de enfermos con AR en tratamiento con RTX&#44; requiri&#243; de un esfuerzo considerable&#46; Los autores de este consenso son reumat&#243;logos con experiencia en el manejo de biol&#243;gicos&#44; con consulta en diferentes zonas&#46; Sus fortalezas son que se basan en una revisi&#243;n sistem&#225;tica siempre que fuera posible y en la opini&#243;n de los expertos emitida de modo sistem&#225;tico&#46; Sus debilidades m&#225;s importantes son las relacionadas con la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#58; la incapacidad para dar respuesta a muchas de las dudas por carecer de evidencia cient&#237;fica para hacerlo&#44; como ocurri&#243; con la mayor&#237;a de las recomendaciones sobre seguridad&#46; En algunas &#225;reas la evidencia es tan escasa que a menudo crea confusi&#243;n m&#225;s que resolver dudas &#40;dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 frente a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o la eficacia en el enfermo con FR y&#47;o ACPA negativos&#41;&#46; Un tercer problema es que&#44; para dar respuesta sobre el desarrollo de eventos poco frecuentes&#44; no se tiene un tama&#241;o de muestra suficiente ni ser&#225; posible obtenerlo por la naturaleza de la enfermedad&#44; como podr&#237;a ser el caso de las infecciones graves y su posible asociaci&#243;n con RTX&#46; La suma de sesgos posibles debidos a una revisi&#243;n sistem&#225;tica que incluye la mejor evidencia disponible&#44; s&#243;lo aquella de ensayos cl&#237;nicos controlados&#44; pero que no considera estudios observacionales&#44; limita la validez externa de las aseveraciones&#46; Esto se une a los posibles sesgos no detectados en la metodolog&#237;a&#46; Finalmente&#44; las revisiones ten&#237;an como l&#237;mite una fecha&#44; y mientras se elaboraba el consenso&#44; se dispon&#237;a de nueva evidencia con fecha posterior al punto de corte&#44; que en alg&#250;n caso no fue posible incluir&#46;</p><p id="par0945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; algunas de estas recomendaciones contin&#250;an generando cuestionamientos de dif&#237;cil soluci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; En este sentido&#44; ser&#237;an necesarios m&#225;s estudios que intenten responder a estas cuestiones sin resolver&#44; sobre todo en las recomendaciones que se basan &#250;nicamente en la opini&#243;n de experto&#46; No obstante&#44; los objetivos del Documento de Consenso se han cumplido&#44; y se han establecido 17 recomendaciones con base en la mejor evidencia disponible&#44; que facilitan el empleo de RTX en enfermos con AR en pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento se ha financiado a trav&#233;s de una donaci&#243;n sin restricciones realizada al Servicio de Reumatolog&#237;a del Hospital Universitario La Paz &#40;AREPAZ&#41; por Roche Farma Espa&#241;a&#46; La elecci&#243;n de los expertos fue responsabilidad exclusiva del coordinador del proyecto &#40;EMM&#41;&#46; Ning&#250;n empleado de Roche Farma particip&#243; en las reuniones cient&#237;ficas ni conoci&#243; su desarrollo hasta que el proyecto estuvo finalizado&#46; La organizaci&#243;n de las reuniones y el pago de honorarios a los expertos fue responsabilidad exclusiva del Servicio de Reumatolog&#237;a del Hospital Universitario La Paz &#40;AREPAZ&#41;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Desenlace &#40;semana 24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia en grupo RTX &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia en grupo PBO &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OR &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">NNT &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Todos los estudios</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;1 &#40;2&#44;5-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;4-6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ACR70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;2&#44;3-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;5-10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;723&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;5 &#40;2&#44;4-5&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;6-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Buena respuesta EULAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;497&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;2 &#40;3&#44;2-8&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;5-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mejor&#237;a del HAQ<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">876&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;3 &#40;1&#44;7-3&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;4-8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pacientes sin progresi&#243;n radiogr&#225;fica a la semana 52 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;179&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5 &#40;1&#44;2-1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;7-22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eventos adversos graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;327&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;94 &#40;0&#44;68-1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Defunciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;367&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;33 &#40;0&#44;08-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecciones graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;652&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;93 &#40;0&#44;45-2&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Abandonos del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;6 &#40;0&#44;44-0&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19 &#40;13-41&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Abandonos debido a EAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel de evidencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Categor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Acuerdo final &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El rituximab ha demostrado ser eficaz como primer agente biol&#243;gico en la artritis reumatoide&#44; aunque esta indicaci&#243;n no est&#225; actualmente aprobada&#46; A la dosis recomendada&#44; retrasa el da&#241;o estructural en pacientes sin tratamiento previo con metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 2&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab cuando se administra como segundo o tercer biol&#243;gico&#44; tras fallo con uno o m&#225;s anti-TNF&#44; respectivamente&#63; &#191;Existen diferencias de eficacia al administrarlo como segundo o tercer biol&#243;gico&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rituximab es eficaz en pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Su eficacia es menor cuando se utiliza en escalones terap&#233;uticos m&#225;s tard&#237;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 3&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab en pacientes con FR y ACPA negativos&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La ausencia de FR y ACPA no descarta la respuesta a rituximab&#46; Si se administra a esta poblaci&#243;n&#44; la respuesta terap&#233;utica es inferior a la que se obtiene en los pacientes con FR y&#47;o ACPA positivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 4&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab en monoterapia comparado con rituximab combinado con metotrexato&#63; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab m&#225;s metotrexato comparado con rituximab m&#225;s otro&#47;s FAME&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El tratamiento con rituximab parece m&#225;s eficaz si se combina con metotrexato u otro FAME&#44; especialmente leflunomida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 5&#46; &#191;C&#243;mo se comporta rituximab &#40;500 mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; frente a rituximab &#40;1 g<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La dosis eficaz de rituximab en pacientes con AR que no han respondido a anti-TNF es 1&#46;000 mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; Actualmente no se puede recomendar la dosis de 500 mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 porque no hay datos que respalden su eficacia en estos pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 6&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de rituximab despu&#233;s de dos o m&#225;s ciclos de rituximab&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los pacientes con artritis reumatoide que han tenido una respuesta satisfactoria a un primer ciclo de rituximab &#40;1&#46;000 mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; pueden beneficiarse de nuevos ciclos de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Seguimiento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 7&#46; &#191;Existen ventajas del tratamiento con rituximab siguiendo un esquema fijo &#40;cada 6 meses&#41; con respecto al tratamiento a demanda&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rituximab se ha mostrado eficaz tanto en los pacientes a los que se administr&#243; siguiendo un esquema posol&#243;gico fijo &#40;cada 6 meses&#41; como en los que lo recibieron a demanda&#46; La administraci&#243;n siguiendo un esquema fijo podr&#237;a contribuir a mantener a los pacientes con un nivel de actividad menor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 8&#46; &#191;Qu&#233; datos de eficacia hay con el retratamiento de los pacientes sin respuesta previa a rituximab comparados con los que tuvieron una respuesta moderada o buena &#40;criterios EULAR&#41;&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La eficacia de la administraci&#243;n de un nuevo ciclo de rituximab en pacientes que no han respondido previamente es cuestionable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 9&#46; &#191;Es &#250;til monitorizar las c&#233;lulas B en los pacientes que reciben rituximab&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; la eficacia del tratamiento con rituximab o la necesidad de nuevos ciclos tienen que determinarse con base en &#237;ndices de actividad cl&#237;nica y no seg&#250;n la concentraci&#243;n de c&#233;lulas B en sangre perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 10&#46; &#191;Cu&#225;l es el tiempo &#243;ptimo para evaluar la respuesta de un paciente al que se ha tratado con rituximab &#40;12 frente a 16 semanas&#41;&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se considera que el momento m&#225;s adecuado para evaluar la respuesta del tratamiento con rituximab debe ser en torno a la semana 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Seguridad</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 11&#46; En los pacientes que reciben rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es la frecuencia de descenso de inmunoglobulinas y qu&#233; relaci&#243;n existe entre este descenso y la aparici&#243;n de infecciones graves&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los pacientes que reciben tratamiento con rituximab pueden presentar descensos de IgG e IgM en alg&#250;n momento del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se ha observado una posible tendencia a un n&#250;mero mayor de infecciones graves tras descensos de IgG&#46; Se recomienda cuantificar peri&#243;dicamente las inmunoglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 12&#46; &#191;Cu&#225;l es la eficacia de la vacunaci&#243;n en pacientes que reciben rituximab&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los pacientes que a los que se va a tratar con rituximab deben recibir las mismas vacunas que los pacientes inmunodeficientes&#46; La respuesta a la vacunaci&#243;n est&#225; disminuida en ellos&#46; Se recomienda vacunar preferiblemente antes de iniciar el tratamiento con rituximab o lo m&#225;s lejos posible del ciclo anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;1c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 13&#46; En los pacientes que reciben rituximab&#44; comparado con placebo&#44; &#191;hay un incremento de las infecciones graves&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El riesgo de infecciones graves en pacientes con artritis reumatoide tratados con 1&#46;000 mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 de rituximab est&#225; aumentado en comparaci&#243;n con pacientes similares que han recibido placebo&#46; Los ciclos repetidos no aumentan este riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 14&#46; En los pacientes con neoplasia s&#243;lida previa y que posteriormente reciben rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de que se desarrolle un nuevo tumor s&#243;lido&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aunque el tratamiento con rituximab no parece aumentar el riesgo de una nueva neoplasia s&#243;lida&#44; se recomienda un control estrecho de todos los pacientes que reciban este agente biol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 15&#46; En los pacientes tratados con rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de enfermedad pulmonar intersticial&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No hay datos que indiquen que se desarrolle enfermedad pulmonar intersticial difusa con rituximab en artritis reumatoide&#46; No hay datos suficientes de seguridad que avalen o contraindiquen la administraci&#243;n de rituximab en pacientes con artritis reumatoide y enfermedad pulmonar intersticial difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 16&#46; En los pacientes tratados con rituximab&#44; &#191;cu&#225;l es el riesgo de insuficiencia card&#237;aca congestiva&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No hay datos de que la administraci&#243;n de rituximab favorezca el desarrollo de insuficiencia card&#237;aca congestiva&#46; Rituximab se puede administrar a pacientes con insuficiencia card&#237;aca bien controlada&#46; En los pacientes con insuficiencia card&#237;aca congestiva grave &#40;clase IV&#41; o enfermedad card&#237;aca grave no controlada&#44; el uso de rituximab est&#225; contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pregunta 17&#46; &#191;Cu&#225;l es el riesgo de fallo hep&#225;tico fulminante en pacientes que tienen infecci&#243;n por virus de la hepatitis B y reciben rituximab&#63;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Existe riesgo de reactivaci&#243;n de una hepatitis por virus B&#44; incluida una hepatitis fulminante&#44; en pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por este virus que reciben rituximab&#46; Se recomienda no tratar con rituximab a pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por virus B&#44; salvo circunstancias muy excepcionales&#44; en las que se deber&#225; realizar un seguimiento estricto del paciente y el tratamiento antiviral adecuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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