La alteración del metabolismo de la vitamina D es la causa más frecuente de osteomalacia; esta vitamina tiene dos orígenes: exógeno, por aporte en la dieta, y endógeno, por síntesis cutánea a partir de un precursor tras la exposición de la piel a la luz solar. Posteriormente, la vitamina D pasa al torrente sanguíneo y circula hasta el hígado, donde es hidroxilada en la posición 25, y transformada en 25-hidroxivitamina D (25-OHD) o calcidiol; seguidamente, la 25-OHD es transportada por la circulación hasta el riñón donde es nuevamente hidroxilada en la posición 1, transformándose en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25-(OH)2D) o calcitriol, la forma activa de esta vitamina. El efecto de la vitamina D sobre el tejido óseo se produce de forma directa sobre las células óseas activando su diferenciación y también de forma indirecta a través de los cambios en las concentraciones de calcio y fósforo. En este sentido, el calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y fosfato, por lo que el déficit de esta vitamina produce una disminución de la absorción intestinal de calcio, que si es persistente conduce a una hipocalcemia. La disminución del calcio a su vez estimula la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), que a través de su acción sobre el hueso y riñón mantiene la concentración de calcio en sangre. Para ello aumenta la resorción ósea en el esqueleto y disminuye su pérdida urinaria, lo que explica el frecuente desarrollo de osteoporosis en este proceso. Además, induce un aumento de la excreción de fosfatos que contribuye a la hipofosfatemia1-3.

El déficit de vitamina D puede ser de origen extrínseco, por falta de exposición solar o de aporte, o bien de origen intrínseco, por alteraciones en su absorción o metabolismo. Dado que la principal fuente de vitamina D es la síntesis cutánea, la falta de aporte con la dieta tiene poca trascendencia si la exposición solar es adecuada. El confinamiento debido a la edad, a hábitos culturales o el clima, o la hiperpigmentación cutánea son factores que se han relacionado con una síntesis cutánea insuficiente y con el desarrollo de osteomalacia. Así, estudios previos han reportado una prevalencia de osteomalacia en inmigrantes asiáticos residentes en Inglaterra que alcanza el 14%4. En este grupo de población, el sexo, más frecuente en mujeres, la dieta vegetariana estricta y el uso de indumentarias que cubren la mayor parte del cuerpo son los principales factores relacionados con esta patología. Por otro lado, el déficit intrínseco suele ser secundario a patologías digestivas. Si bien la osteoporosis es la enfermedad del metabolismo óseo que se asocia con más frecuencia a estos procesos, el desarrollo de osteomalacia puede observarse en pacientes con antecedentes de gastrectomía total o resección tipo Billroth II, especialmente a partir de los 5 años de la intervención5, y en la cirugía digestiva para el tratamiento de la obesidad mórbida. Este procedimiento, cuando incluye técnicas malabsortivas, como el bypass gástrico en Y de Roux o la derivación biliopancreática, puede causar múltiples deficiencias nutricionales. La deficiencia de vitamina D y la malabsorción de calcio son altamente prevalentes tras estas intervenciones, incluso tras la suplementación estándar con preparados polivitamínicos6-8. En otras enfermedades intestinales que cursan con malabsorción, el grado de malabsorción de vitamina D y calcio es variable y depende, en general, de la magnitud de la afección intestinal. Así, en la enfermedad de Crohn no suele desarrollarse una osteomalacia en ausencia de resección intestinal o tratamiento concomitante con colesteramina; sin embargo, la depleción de vitamina D es muy frecuente en la enfermedad celíaca. Algunas series confirman el desarrollo de osteomalacia hasta en un 50% de estos pacientes9. Es importante recordar la elevada prevalencia de esta entidad en la población, cercana al 1%, y su creciente diagnóstico tardío; así, alrededor del 30% de los pacientes celíacos son diagnosticados después de los 60 años6,10,11, cuando el riesgo de presentar una osteomalacia es más alto. En otros procesos, como la insuficiencia pancreática y la hepatopatía crónica, el desarrollo de osteomalacia es infrecuente. En la hepatopatía crónica hipotéticamente puede existir, además, una alteración del metabolismo de la vitamina D asociado a un déficit de su hidroxilación hepática. Sin embargo, su repercusión clínica es escasa, pues la destrucción hepática debería ser masiva para darse este hecho. En las colestasis crónicas, como la cirrosis biliar primaria, el desarrollo de osteomalacia es excepcional y solo se observa en casos aislados cuando la colestasis es grave y de larga evolución9. La osteomalacia también puede desarrollarse por un aumento del catabolismo de la vitamina D debido a una inducción de las enzimas hepáticas. Los fármacos antiepilépticos y tuberculostáticos pueden provocar este trastorno, siendo más frecuente en los pacientes internados que reciben fenobarbital. Por último, en el síndrome nefrótico se puede producir una pérdida de vitamina D ligada a las proteínas, mientras que en la insuficiencia renal crónica hay un déficit en la hidroxilación renal de vitamina D, que es uno de los factores que favorecen el desarrollo de la osteodistrofia renal9. Además, existen dos trastornos hereditarios de seudodéficit de vitamina D, los denominados raquitismos vitamino-D-dependientes (VDDR) de tipo I y II. El VDDR tipo I se debe a un déficit de la 1-α-hidroxilasa renal de carácter autosómico recesivo (mutación localizada en el cromosoma 12q13-14) y se asocia a una marcada disminución de los valores de 1,25-(OH)2D; mientras que el VDDR tipo II se debe a una resistencia a la acción de la 1,25-(OH)2D por una anomalía en su receptor, por lo que los valores este metabolito son extremadamente altos. La anomalía en el receptor puede deberse a distintas causas: disminución del número de receptores, defecto de afinidad del receptor por el calcitriol, defecto de traslocación nuclear o a una alteración de la capacidad de unión del receptor al ADN. Un hallazgo peculiar de en este tipo de raquitismo es la presencia de alopecia1,2,9,12.

En la osteomalacia hipofosfatémica el factor determinante es la disminución del fosfato extracelular. El riñón es el órgano principal que regula la homeostasis del fosfato a través de su reabsorción en el túbulo proximal, por lo que este tipo de osteomalacia suele asociarse a alteraciones en la reabsorción del fosfato. Este tipo de alteraciones pueden ser de origen hereditario o adquirido. En los últimos años, junto al efecto ya conocido del la 1,25-(OH)2D y la PTH en la regulación del metabolismo del fosfato, se ha identificado otro factor determinante, inicialmente denominado «fosfatonina», el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) 23. El FGF-23 es un factor humoral fosfatúrico cuyo papel fundamental es mantener las concentraciones séricas de fosfato dentro de un estrecho rango. El FGF-23 se secreta en el hueso, fundamentalmente en los osteocitos, y en el riñón modula la reabsorción tubular de fosfato y la producción de calcitriol. Actualmente, se le considera uno de los principales reguladores del metabolismo del fosfato. De hecho, estudios recientes confirman el aumento sérico FGF-23 en varios tipos de osteomalacia hipofosfatémica, tanto congénitas como adquiridas13-16.

Otras causas de osteomalacia no relacionadas con el metabolismo de la vitamina D ni del fosfato incluyen la hipofosfatasia, la osteomalacia axial, la fibrogénesis imperfecta y la ingestión de algunos fármacos. La hipofosfatasia se debe a un defecto congénito de la actividad de la isoenzima inespecífica (hueso/hígado/riñón) de la FA; se trata de una patología infrecuente, cuya expresión clínica es extremadamente variable, ya que puede producir severas anomalías esqueléticas o dentarias en la infancia, y en el adulto únicamente manifestarse por fracturas de estrés o bien por una condrocalcinosis articular o episodios recidivantes de tendinitis cálcica6,9,27. La osteomalacia axial se caracteriza por la presencia de una trama ósea irregular en el esqueleto axial; suele observarse en varones durante la quinta década de la vida; los parámetros del metabolismo fosfocálcico en este proceso son normales (en ocasiones, existe un aumento de la FA)9. La fibrogénesis imperfecta es una enfermedad extremadamente infrecuente en la que existe una maduración anómala de la matriz ósea que dificulta su mineralización, suele manifestarse en adultos a partir de los 50 años con dolor esquelético generalizado asociado al desarrollo de múltiples fracturas3,9. Por último, fármacos como el etidronato y el flúor, inhiben de forma directa la mineralización ósea y pueden provocar una osteomalacia, especialmente cuando se administran en dosis elevadas y durante un período prolongado. Este es también el mecanismo de la osteomalacia por toxicidad del aluminio que se desarrolla en enfermos con insuficiencia renal crónica o en pacientes que reciben nutrición parenteral3,9.

Las manifestaciones de la osteomalacia incluyen varios aspectos, como son las manifestaciones radiológicas, analíticas y las clínicas propiamente dichas, y dependen de la causa de la osteomalacia. En este sentido, existe una serie de manifestaciones clásicas, como dolor óseo difuso, especialmente en pelvis, columna y parrilla costal, debilidad y dolor muscular (frecuente en cintura pelviana). En las formas graves, pueden observarse deformidades en el tórax («en campana») y esternón («en quilla»). Excepcionalmente, puede desarrollarse tetania cuando la hipocalcemia es intensa. Sin embargo, las manifestaciones actuales de la osteomalacia suelen ser más sutiles y en muchas ocasiones indistinguibles de una osteoporosis, manifestándose por fracturas vertebrales, costales o de fémur y escasas alteraciones biológicas9. De hecho, más del 90% de los pacientes con osteomalacia por déficit de vitamina D presentan fracturas esqueléticas y alrededor del 80% de estos pacientes tienen criterios densitométricos de osteoporosis6, lo que contribuye a la confusión diagnóstica. Otros tipos de osteomalacia, como la ligada al cromosoma X, presentan algunas alteraciones características, como talla baja y osificaciones ligamentosas. En ocasiones, presentan deformidades de huesos largos (genu varum o genu valgum) y alteraciones de la dentición. Las manifestaciones clínicas de esta entidad suelen ser evidentes en la infancia pero, al igual que ocurre en la hipofosfatemia autosómica y en la asociada a hipercalciuria, también se observan formas de inicio tardío en adultos9,18.

Las alteraciones radiológicas asociadas a la osteomalacia también incluyen un patrón radiológico borroso, con pérdida del detalle de la trama trabecular y protrusión acetabular. La anomalía más característica, aunque no específica, es la presencia de líneas de Looser-Milkman o seudofracturas, que son bandas radiotransparentes perpendiculares a la cortical, generalmente bilaterales y simétricas que, en ocasiones, progresan a fracturas completas. Sus localizaciones más frecuentes son las costillas, las ramas pubianas, el borde externo de la escápula, el borde interno del fémur proximal y los metatarsianos. La gammagrafía ósea es más sensible que la radiografía en la localización de las seudofracturas; muestra zonas aisladas de hipercaptación que no deben confundirse con metástasis óseas. También puede observarse un aumento generalizado de la captación isotópica (imagen de superscan), especialmente en cráneo, mandíbula y articulaciones condrocostales, debido al hiperparatiroidismo secundario. En la osteomalacia hipofosfatémica congénita, la presencia de osteosclerosis y osificaciones ligamentosas es relativamente frecuente y puede confundirse con otros procesos, como la fluorosis, las espondiloartropatías o la hiperostosis anquilosante vertebral6,9,18,28.

Los hallazgos de laboratorio dependen de la causa de la osteomalacia (tabla 2). Así, en la osteomalacia por déficit de vitamina D puede existir hipocalcemia, hipofosfatemia y aumento de la FA. Sin embargo, estos parámetros también pueden ser normales. La excreción urinaria de calcio suele estar disminuida. Los valores séricos de 25-OHD son bajos, habitualmente inferiores a 12 ng/ml6, y la PTH está aumentada. Este aumento de la PTH estimula la producción renal de 1,25-(OH)2D, por lo que los valores de este metabolito pueden ser, indistintamente, bajos (cuando no existe sustrato), normales o incluso elevados6,9,18. En la osteomalacia hipofosfatémica (ligada al cromosoma X, autosómica y tumoral), la calcemia es normal, el fosfato sérico es bajo y el urinario está aumentado, siendo aconsejable estimar este último mediante el normograma de Walton y Bijvoet29. Los valores de 25-OHD y PTH suelen ser normales (debe recordarse que el déficit de vitamina D es un hallazgo frecuente en la población general) y los de la 1,25-(OH)2D son más bajos de lo que cabría esperar en relación con la hipofosfatemia (especialmente en la hipofosfatemia tumoral). En la osteomalacia hipofosfatémica hereditaria con hipercalciuria destaca el aumento de la 1,25-(OH)2D3,9,16. Es importante recordar que el aumento del valor de FA es una de las alteraciones de laboratorio más frecuentes en ambos tipos de osteomalacia (por déficit de vitamina D e hipofosfatémica)6. Otros marcadores del remodelado óseo, como la FA ósea y el PINP, entre otros, han mostrado un discreto aumento de la sensibilidad en este proceso; sin embargo, su determinación no parece ofrecer ventajas adicionales a la determinación de la FA en la valoración de los pacientes con osteomalacia6,30.

Como se ha indicado previamente, recientemente se han desarrollado varios ensayos (todos son de tipo ELISA) que permiten cuantificar el FGF-23 sérico: uno de ellos detecta la porción C-terminal del FGF-23, mientras que los otros detectan el péptido completo14,31-33; uno de estos últimos (Kainos Intact assay) es el que obtiene la mayor sensibilidad en la detección de valores anormales de FGF-2333,34, que suele hallarse incrementado en varios tipos de osteomalacias hipofosfatémicas adquiridas y congénitas6,14,31-33. Debe recordarse que en la insuficiencia renal crónica los valores séricos del FGF-23 están aumentados, un hecho que debe ser tenido en cuenta cuando se analiza este parámetro en estos pacientes35.

Otros tipos de osteomalacia, como la hipofosfatasia, se caracterizan por unos valores bajos de FA y un aumento de sus sustratos, como la fosfoetanolamina en orina y del piridoxal-5’-fosfato en plasma. Sin embargo, el diagnóstico de certeza de esta entidad lo constituye la identificación de mutaciones en el gen de la isoenzima no específica de tejido (hueso/hígado/riñón) de la FA27.

El criterio fundamental para establecer el diagnóstico de osteomalacia es el trastorno de la mineralización ósea, por lo que es necesario el examen anatomopatológico del hueso. La biopsia ósea debe ser analizada sin decalcificar el espécimen, realizando previamente un marcado con tetraciclina. Para el diagnóstico de osteomalacia se requiere un aumento del osteoide (> 15μm de grosor y > 10% de volumen) junto a un tiempo de desfase de mineralización > 100 días9. También se ha sugerido que la presencia de algunas alteraciones radiológicas y analíticas concretas sería altamente sugestiva de esta entidad, como son la existencia de al menos dos de las siguientes alteraciones: disminución del calcio y/o fosfato séricos, aumento de FA o hallazgos radiológicos sugestivos de osteomalacia36. Sin embargo, la presencia de dichas alteraciones depende del tipo de osteomalacia, por lo que la determinación adicional de PTH, 25-OHD y FGF-23 séricos, así como del calcio y fósforo en orina, permiten una mayor eficacia diagnóstica en la valoración inicial de los distintos subtipos de osteomalacia (tabla 3)6.

La administración de vitamina D por vía oral (800 a 4.000 U/día) asociada a una ingestión correcta de calcio (1.000-2.000mg/día) suele ser suficiente en la osteomalacia carencial3,9,16. Alternativamente, pueden administrarse 200.000 o 600.000 U de vitamina D en una sola dosis. El tratamiento con calcidiol a dosis de 250μg y luego 10-30μg/día o de 0,5-1μg/día de calcitriol poseen una eficacia similar a la vitamina D en el tratamiento de este proceso2,9,12, una dosis inicial con 3mg de calcidiol seguida de 0,26mg semanales también resulta eficaz. La administración de estos metabolitos de la vitamina D está especialmente indicada cuando existe una alteración en la absorción intestinal o en el metabolismo de la vitamina D, pudiendo requerir dosis más altas para su tratamiento y administración parenteral2,3,9,7,12. Son precisos controles periódicos de los parámetros fosfocálcicos, especialmente al inicio del tratamiento, con el fin de evitar una sobredosificación. La desaparición de las anomalías clínicas, radiológicas y humorales suele observarse durante los seis primeros meses de tratamiento, aunque puede requerirse más tiempo para la normalización de las cifras de PTH y FA9. En aquellos pacientes que presentan una disminución de la densidad mineral ósea, esta suele aumentar de forma marcada tras instaurar tratamiento con calcio y vitamina D, con incrementos que alcanzan el 50-60%, atribuido a la mineralización de la matriz ósea6,37.

Es recomendable mantener unos valores de 25-OHD en plasma entre 30 y 40 ng/ml y evitar la hipercalciuria (superior a 250-300mg/24h)2,3. El tratamiento profiláctico con vitamina D debe valorarse especialmente en la población de edad avanzada, en los pacientes con enfermedades digestivas o hepáticas que favorecen el déficit de vitamina D y en los que siguen tratamiento anticonvulsivante.

En la osteomalacia hipofosfatémica, se administran fosfatos por vía oral (1-3g/día), divididos en 3-4 tomas diarias, y calcitriol (1-3μg/día)2,3,16; este último no debe administrase en la hipofosfatemia asociada a hipercalciuria por la alta incidencia de litiasis renal asociada a este proceso. Al finalizar el crecimiento (tras el cierre de los cartílagos de crecimiento), los requerimientos de calcitriol y fósforo disminuyen y, en ocasiones, puede no ser necesario el tratamiento de estos pacientes16. La osteomalacia tumoral remite con la extirpación del tumor. Cuando exista una acidosis asociada, hecho que se debe tener en cuenta en la acidosis tubular renal y en la ureterosigmoidostomía, esta debe corregirse con tratamiento alcalino. En la hipofosfatasia se ha publicado de forma aislada una mejoría en la consolidación de las fracturas tras tratamiento con teriparatida o PTH38,39. Las osteomalacias por tóxicos requieren la retirada del tóxico. En el caso de existir depósito de aluminio, se requiere, además, la administración de quelantes (desferrioxamina).