Los bisfosfonatos (BP) orales son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de la osteoporosis y se sitúan como primera línea de tratamiento en la mayoría de las guías clínicas. Sin embargo, la progresiva descripción de algunas complicaciones como la osteonecrosis de mandíbula, la fibrilación auricular o las fracturas atípicas de fémur en pacientes que llevan varios años con estos tratamientos nos obligan a plantear múltiples interrogantes que hasta la fecha parecían innecesarios, como: ¿a quién debo tratar con bisfosfonatos?, ¿en qué momento debo hacerlo?, ¿hasta cuando?

A pesar de que una de las máximas de la medicina es la frase atribuida a Hipócrates «primum non noccere» la eficacia demostrada por los bisfosfonatos para reducir el riesgo de fracturas hace que nos inclinemos por el tratamiento en pacientes con riesgo de fractura. Pues hablar de osteoporosis es hablar de una enfermedad escalofriante: «En Europa cada día se producen 4.000 fracturas», «cada 30 segundos alguien sufre una fractura de cadera como consecuencia de la osteoporosis en Europa», «uno de cada 5 pacientes con fractura de cadera muere en el primer año y la mayoría tendrá una discapacidad»…

Los bisfosfonatos orales (alendronato, risedronato e ibandronato) han demostrado eficacia antifractura vertebral en pacientes con osteoporosis, tanto con fractura previa como sin fractura. Además han demostrado reducción de fractura no vertebral en pacientes con fractura vertebral previa (aunque ibandronato solo lo ha demostrado en un subgrupo de pacientes)1.

De entre las complicaciones descritas con los bisfosfonatos ha sido la progresiva aparición de casos de fracturas atípicas de fémur la que ha puesto en alerta y cuestionado el tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Sin embargo, no hay que sobredimensionar el tema y deberíamos situar este tipo de fracturas en su verdadero lugar.

En España cada año se producen 33.000 fracturas de fémur en pacientes ancianos, lo que supone una incidencia en torno a los 500 casos/100.000 pacientes/año2. De estas fracturas una inmensa mayoría (90-95%) son pertrocantéreas o de cuello (450-475 de las 500 fracturas anuales). Entre un 5-10% son subtrocantéreas o diafisarias (25-50 fracturas), y de estas un 20% son atípicas (5-10 fracturas). De las fracturas atípicas de fémur se ha visto que una de cada 4-20 fracturas está asociada al uso de bisfosfonatos. Es decir, que únicamente 1-2 de las 500 fracturas de cadera que se producen al año en España por cada 100.000 pacientes serían atípicas asociadas al uso crónico de bisfosfonatos, mientras que con la utilización de estos fármacos, que han demostrado una reducción del 40% de la fractura de fémur, se habrían evitado entre 180-190 fracturas de cadera.

El principal motivo por el que nos deberíamos plantear la posibilidad de una interrupción del tratamiento con bisfosfonatos orales son los potenciales efectos secundarios que podrían aparecer a largo plazo con estos fármacos y que de esta manera evitaríamos, como por ejemplo las fracturas atípicas de fémur o la osteonecrosis de mandíbula.

La baja adherencia de los pacientes por un tratamiento indefinido es otro motivo que nos mueve a buscar diferentes estrategias con estos tratamientos. Probablemente el hecho de pactar con el paciente una duración determinada del tratamiento o hacer interrupciones programadas del mismo aumentaría el cumplimiento terapéutico.

Por otro lado, no podemos olvidar el gasto farmacéutico que supondría mantener de forma indefinida un tratamiento que fuera igualmente eficaz haciendo un descanso terapéutico. Por ejemplo, en el caso del alendronato genérico (aproximadamente 20 € por caja), un año sin tratamiento supondría un ahorro de 260 € por paciente. En el caso de que cada reumatólogo dejara sin tratamiento durante un año a 50 pacientes significaría un ahorro de 13.000 € por reumatólogo y año, que en el supuesto de que este período vacacional se prolongara a 5 años, supondría un ahorro de total de 65.000 € por reumatólogo.

Por lo tanto, efectivamente parece haber motivos para buscar estas estrategias basadas en el descanso terapéutico, pero los interrogantes que ahora se abren son: ¿a quién?, ¿en qué momento?, ¿hasta cuándo?

Los bisfosfonatos, especialmente los aminobisfosfonatos como el alendronato, el risedronato, el ibandronato o el zoledronato, son antirresortivos potentes, por lo que frenan de forma intensa y mantenida, incluso después de varios años, los marcadores de resorción3–5 a la vez que aumentan de forma significativa la densidad mineral ósea6.

Los estudios preclínicos y experimentales han demostrado que después de su absorción los bisfosfonatos son depositados en el hueso o eliminados rápidamente por la orina, con mínima acumulación en tejidos no calcificados. En el caso del alendronato, tras una única dosis el 50% del fármaco va a quedar retenido en el esqueleto ya en la primera semana de tratamiento, mientras que el otro 50% va a ser excretado por la orina. Posteriormente la retención es mucho más lenta y progresiva de manera que en el sexto mes se alcanza una retención esquelética del 67%. Simultáneamente la eliminación renal también es lenta y progresiva, de manera que después de varios años aún va eliminándose el fármaco, estimándose una vida media terminal de más de 10 años7.

Después de su fijación en la hidroxiapatita del hueso y de efectuar su efecto antirresortivo, como consecuencia de la osteoformación, el alendronato queda incrustado en la matriz ósea, y permanece allí un tiempo probablemente inactivo8. Sin embargo, más adelante, a consecuencia de la resorción ósea parte del alendronato incrustado en hueso con alto recambio óseo vuelve a liberarse para volver a ser activo y continuar su efecto antirresortivo.

De hecho en la propia ficha técnica del alendronato se remarca que si el tratamiento se discontinúa después de 10 años (a una dosis de 70mg/sem), la liberación esquelética estimada a la circulación sería aproximadamente la misma que se produciría por una administración oral a dosis de 2,5mg/día. Por esta razón se ha sugerido que la retención esquelética de los bisfosfonatos podría contribuir a su efecto prolongado, aún después de ser discontinuados, como por ejemplo ocurre en la enfermedad de Paget.

A pesar de compartir una estructura molecular similar (dos grupos fosfatos unidos por un átomo de carbono) no todos los bisfosfonatos son iguales (fig. 1). Así como la cadena R1 es constante en todos los bisfosfonatos (grupo OH) y es la responsable de la afinidad por la hidroxiapatita, la cadena R2 es variable y es la responsable de la potencia antirresortiva, es decir determina la capacidad de inhibición de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa del osteoclasto, enzima indispensable para mantener la función y viabilidad de esta célula.

Figura 1.

Las diferencias moleculares entre los aminobisfosfonatos les confiere distinta afinidad por la hidroxiapatita y diferente potencia antirresortiva.

(0.36MB).

Por lo tanto, existen diferencias de afinidad por el hueso y en la potencia antirresortiva entre los distintos bisfosfonatos. Así, por ejemplo, entre los aminobisfosfonatos más utilizados en osteoporosis el ibandronato y el risedronato son los que tienen menor afinidad por la hidroxiapatita, seguidos por el alendronato, siendo el zoledronato el bisfosfonato con mayor afinidad, y por lo tanto con menor capacidad de liberación del hueso. Respecto a la potencia antirresortiva, el alendronato es el que tiene menor potencia, seguido, por este orden, del ibandronato, el risedronato y el zoledronato.

Es por todo ello que las conclusiones derivadas sobre los estudios de discontinuación con alendronato no son del todo extrapolables al resto de los bisfosfonatos.

Existen pocos estudios en la bibliografía con un número suficiente de pacientes para poder extraer conclusiones. Sin embargo, repasemos los estudios más importantes en los que se compara el tratamiento prolongado e ininterrumpido con bisfosfonatos orales frente a la discontinuación después de un determinado tiempo.

Un estudio con perros encontró que se acumulaban microfracturas en las costillas de los animales tratados con alendronato y risedronato durante un año, aunque a dosis 5 veces más altas que las empleadas en seres humanos14. En este estudio se observó que tanto la longitud, como la densidad y la densidad de superficie de las microfracturas fueron significativamente mayores en los perros tratados con bisfosfonatos comparados con los controles.

En este mismo sentido se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento con bisfosfonatos a largo plazo conlleve una sobresupresión del remodelado óseo, situación en la que existiría mayor mineralización, una acumulación de hueso viejo no remodelado, y por lo tanto, un aumento de las microfracturas15.

Sin embargo, en seres humanos esto no ha quedado totalmente demostrado en estudios histológicos con series de pacientes. En un estudio con biopsias de 30 pacientes del estudio FLEX se encontró que el tratamiento con alendronato durante 5 años restaura la densidad de distribución de la mineralización por retrodispersión en mujeres posmenopáusicas hasta valores normales16. Incluso después de 10 años de tratamiento con alendronato no se observan efectos negativos sobre la mineralización del hueso.

En el caso del risedronato un estudio con biopsia ósea con la técnica Synchrotron-μTC en 19 pacientes (7 mujeres tratadas durante 5 años con risedronato y 12 mujeres premenopáusicas tratadas con placebo) demostró que a los 3 años de tratamiento con risedronato se consigue una mineralización idéntica a mujeres premenopáusicas, y que se mantiene a los 5 años17.

La American Society for Bone and Mineral Research en una publicación reciente18 en la que se revisan los posibles efectos secundarios de los bisfosfonatos, empleando especial atención a las fracturas atípicas de fémur, hace las siguientes recomendaciones:

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  La duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos no se conoce.

• •

  Basado en estudios con alendronato y risedronato los pacientes con osteoporosis tendrán un beneficio antifractura durante al menos 5 años.

• •

  Sin embargo el tratamiento continuado con BP más allá de 5 años debería reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo en cadera), la historia de fractura, la presencia de enfermedades o fármacos osteopenizantes y muy especialmente estar alerta a los nuevos datos de investigación en este campo de tan rápida evolución.

A la luz de estas observaciones proponen un algoritmo a aplicar en pacientes que estén en tratamiento durante 5 o más años con bisfosfonatos (fig. 2).

Figura 2.

Algoritmo propuesto por la American Society for Bone and Mineral Research para el manejo terapéutico de los pacientes que llevan 5 años o más en tratamiento con bisfosfonatos.

(0.21MB).

Como se puede observar después de reevaluar al paciente, si se clasifica como paciente de alto riesgo, ya sea porque presente fracturas múltiples previas ya sea porque haya presentado fracturas durante el tratamiento antirresortivo, debería valorarse la posibilidad del cambio de terapia por un osteoformador. Sin embargo, en paciente que se clasifiquen como de bajo riesgo recomiendan retirar el bisfosfonato y reevaluarlo anualmente. La duda a mi entender estriba en los pacientes de riesgo intermedio (sin fracturas múltiples, sin fracturas durante el tratamiento, pero que tengan una baja DMO en cadera o algún factor de riesgo asociado de fractura) en los que recomiendan continuar con bisfosfonatos reevaluando al paciente también año a año. La pregunta sería: ¿por qué no retirar temporalmente también el bisfosfonato a estos pacientes, que no han presentado fracturas después de 5 años o más si sabemos que el fármaco continúa con su efecto antifractura durante largo tiempo a pesar de la discontinuación, y evitar así una acumulación del mismo, con una posible sobresupresión del remodelado? Obviamente necesitamos más datos para hacer una u otra recomendación al respecto.

En resumen, los bisfosfonatos son antirresortivos potentes con capacidad de disminuir el riesgo de fractura, con unas características farmacocinéticas y un comportamiento en el hueso que hacen prever un efecto antifractura aún varios años después de retirarlos. Los estudios publicados hasta la fecha han demostrado que el tratamiento con bisfosfonatos orales es eficaz y seguro en los primeros 5 años, y que en el caso del alendronato unas vacaciones terapéuticas de 5 años después de 5 años de tratamiento no supone un aumento significativo del riesgo de fractura. En este sentido después de 5 años de tratamiento con alendronato, en pacientes de alto riesgo se debería valorar un cambio de terapia (si es posible osteoformadores), mientras que en pacientes de menor riesgo podríamos plantearnos unas vacaciones terapéuticas de al menos 5 años.

Las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva, hacen que no podamos extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.