Las enfermedades articulares inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR), la espondiloartritis (EspA) axial y la artritis psoriásica (APs), se caracterizan por inflamación crónica, destrucción articular e incapacidad funcional1.

La base fundamental del tratamiento de estos pacientes son los fármacos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (FAMEcs). Sin embargo, aproximadamente una tercera parte de los pacientes no responden a ellos y requieren fármacos modificadores de la enfermedad dirigidos sintéticos (FAMEds) o biológicos (FAMEb)2. Estos fármacos han demostrado controlar la actividad inflamatoria y mejorar la función física y la calidad de vida de estos pacientes a largo plazo. Entre los pacientes que son tratados con un FAMEb, hay una proporción significativa que no responden al tratamiento inicial o pierden eficacia después de un tiempo3, y en más del 10% se retira por efectos secundarios4. A pesar de sus ventajas, el alto precio de estos tratamientos limita su uso5. Por esto, el desarrollo de agentes biosimilares (BS), debido a su menor precio, está suponiendo una mejor accesibilidad a las terapias biológicas de un mayor número de pacientes y de una manera más precoz debido a su mayor eficiencia.

Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), un BS es un fármaco biológico que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado (el fármaco de referencia). Debe demostrar similitud con el fármaco de referencia en cuanto a características de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia, después de un ejercicio de comparabilidad completa. Un BS no es como un fármaco genérico que posee una estructura más simple y es idéntico a su fármaco de referencia6.

Enbrel® (etanercept) es un agente anti-TNF aprobado para su uso en pacientes adultos con AR activa y/o progresiva de moderada a grave, APs activa y progresiva, axial grave, en personas jóvenes con artritis idiopática juvenil, incluyendo formas poliarticulares, oligoarticulares extendidas, APs y artritis relacionada con entesitis, y psoriasis en placas grave7. Varios BS de etanercept han sido evaluados en ensayos clínicos (EC), con la promesa de ser alternativas más baratas al producto de referencia. La reducción del coste del tratamiento es la principal atracción para los BS que emergen en el mercado global8. Benepali® (SB4), del laboratorio Biogen, fue el primer BS de etanercept aprobado para su uso en enero de 2016. Son varios los estudios que han sido publicados hasta su aprobación y comercialización. Un EC multicéntrico faseiii aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 596 pacientes con AR moderada-grave que habían sido tratados previamente con metotrexato, demostró igual eficacia que Enbrel, con una respuesta ACR20 en la semana24 similar en ambos grupos (78,1% con Benepali vs 80,3% con Enbrel) y con una incidencia de eventos adversos comparable9,10. En este sentido, en un EC en fasei en población coreana (n=138) demostró un perfil de seguridad, farmacocinética y tolerabilidad equivalente entre Benepali y Enbrel. Sin embargo, Benepali presentó un perfil de inmunogenicidad más bajo que Enbrel11.

No obstante, fuera de estos EC, hasta el momento no hay estudios realizados en condiciones de práctica clínica que confirmen estos resultados. Por tanto, nuestro objetivo fue evaluar la efectividad, la seguridad y los costes del BS Benepali en pacientes con artritis inflamatoria crónica, así como la comparación con el fármaco de referencia, en condiciones de práctica clínica habitual.

Entre enero de 2015 y agosto de 2018 (ambos incluidos) iniciaron tratamiento con etanercept 138 pacientes con diferentes enfermedades reumáticas: 85 (61,5%) pacientes con AR, 29 (21,0%) con EspA axial y 24 (17,3%) con APs. De estos, 79 (57,2%) han recibido BS (43 [54,4%] AR, 20 [25,3%] EA y 16 [20,2%] APs) y 59 (42,7%) el fármaco original (42 [71,2%] AR, 9 [15,2%] EA y 8 [13,5%] APs).

El impacto económico de las diferentes enfermedades reumáticas se debe, en gran parte, a los costes derivados de los tratamientos. Por esta razón, la elección de cada fármaco no solo debería depender de su eficacia, sino más bien de su eficiencia y de su seguridad. Hemos llevado a cabo un estudio para evaluar la eficacia, la seguridad y el coste del BS Benepali en un grupo de pacientes con diferentes enfermedades reumáticas, basándonos en nuestra práctica clínica. Hasta la fecha no se había realizado ningún estudio en práctica clínica para comparar la eficacia entre fármacos BS y de referencia. Tampoco se ha analizado la supervivencia de BS en enfermedades reumáticas inflamatorias. En nuestro estudio, todos los pacientes mostraron una mejoría significativa en parámetros de actividad y función física evaluadas a las 52semanas de tratamiento con Benepali o con Enbrel. Además, en ambos grupos la mitad de los pacientes consiguieron alcanzar un estado de remisión-baja actividad de la enfermedad por índices de actividad DAS28 y BASDAI. A esto se añade que no encontramos diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en la mejoría observada en los pacientes tras 52semanas. A los 12meses solo observamos diferencias entre ambos grupos en la mediana de PCR más elevada en los pacientes tratados con Benepali, pero a pesar de haber diferencias significativas, el valor de la PCR fue inferior a 5mg/l en ambos grupos. Estos resultados tampoco podrían explicarse por mayor uso de corticoides en los pacientes con Enbrel, ya que la media de dosis usada en ambos grupos era similar. Observamos un valor de BASFI superior en los pacientes tratados con Enbrel que puede estar justificado por el mayor tiempo de evolución de la enfermedad que presentan estos pacientes.

La comparabilidad en eficacia que hemos observado es similar a la que se ha descrito en otros EC. En el estudio de Chadwick et al.20 se muestra la eficacia clínica de etanercept para AR evaluada en varios EC aleatorizados (ECA) y estudios de extensión20,21. Así mismo se evalúa la eficacia de diferentes BS como Benepali o Erelzi. En un EC faseiii realizado en 596 pacientes asignados al azar a Benepali o Enbrel22, observaron que hubo una mejoría significativa en el DAS28 en la semana24 en ambos grupos de pacientes. Alrededor del 50% de los pacientes de este estudio lograron un estado de baja actividad o remisión en la semana24 según DAS28. Además, no observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en la mejoría medida por DAS28 ni en otras variables de actividad como ACR20, ACR50, ni función física por HAQ22. Así mismo, en otro ECA en faseiii23 se compararon la eficacia y la seguridad de Benepali y Enbrel en la semana52 en pacientes con AR. En este estudio observaron que el 41% de los pacientes con Enbrel lograron una baja actividad de la enfermedad-remisión a las 52semanas frente a un 35% con Benepali, no mostrando diferencias significativas en ambos grupos. Además, en la semana52 también se observa una mejoría significativa en todos los parámetros de actividad y función física medidos en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, estos datos no los hemos podido comparar con otros estudios en práctica clínica habitual porque hasta el momento solo disponemos de los resultados obtenidos por EC sobre efectividad de estos fármacos y los diferentes biológicos de referencia. Es por eso que son necesarios más datos en práctica clínica real que corroboren este beneficio.

Existen numerosos factores que influyen en el tiempo de retención de un fármaco, entre ellos la disponibilidad de alternativas de tratamiento, la efectividad, la toxicidad del fármaco, la gravedad de la enfermedad y la adherencia al tratamiento24. Un mayor tiempo de retención del tratamiento suele traducir una mayor efectividad y seguridad del mismo. Actualmente no existen estudios de supervivencia en reumatología con BS, pero sí existen estudios con su fármaco de referencia. Zink et al.25 realizaron un estudio de supervivencia de diferentes anti-TNF en AR, en el que observaron que después de un año de tratamiento el 70% de los pacientes continuaban con Enbrel. En otros estudios, como el de Khraishi et al.26, esta cifra fue del 66%. En nuestro estudio, estos datos son similares a los anteriores, y después de un año de seguimiento el 81% de los pacientes continuaban con Enbrel y el 72% continuaban con Benepali. En estos datos podemos observar que ambos grupos de tratamiento son similares en supervivencia, con un porcentaje algo superior con Enbrel.

Como hemos comentado anteriormente, la seguridad de los fármacos es un factor fundamental en la influencia de esta supervivencia. El uso de BS ha sido tema de debate en los últimos años y se han usado en práctica clínica con cautela fundamentalmente por desconocimiento de sus posibles efectos adversos27. En este sentido, los efectos adversos fueron algo más frecuentes en el grupo de Enbrel que en el de Benepali (46% vs 36%), a expensas de efectos adversos leves-moderados. Sin embargo, la retirada del fármaco fue superior con Benepali que con Enbrel (30,4% vs 18,6%) debido más a ineficacia que a efectos adversos. Esta mayor retirada del fármaco puede ser el motivo por el cual la supervivencia que observamos con Benepali fue algo inferior a Enbrel. En este sentido, aunque ambos fármacos mostraron eficacia, es sabido que hay una proporción significativa de ellos que no responden al tratamiento inicial o pierden eficacia a lo largo del tiempo3. En el ECA faseiii de Emery et al.23 se observó que el porcentaje de efectos adversos en el grupo con Benepali fue del 58%, frente al 60% con Enbrel durante el estudio hasta la semana52. También en el EC faseiii28 la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento fue comparable entre ambos grupos (55,2% vs 58,2%). En nuestros datos, el perfil de seguridad de Benepali fue comparable con el de Enbrel y similar a los observados en estos y otros estudios con etanercept22,29. Además, son concordantes en que la mayoría de los efectos adversos son leve-moderados. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia siempre son infecciones respiratorias, alteraciones del perfil hepático y reacción en el sitio de inyección30-32.

En nuestro estudio se puede ver que, teniendo en cuenta la relación coste-efectividad de Benepali, el uso de este BS es tan eficaz como el fármaco de referencia, pero más coste-efectivo, ya que supone un gran ahorro para el hospital.

Uno de los aspectos más importantes de este estudio radica en el avance que se está consiguiendo con la nueva incorporación de dichos tratamientos, con eficacia similar a sus fármacos de referencia y que suponen una reducción de gastos hospitalarios. Según nuestros datos, el ahorro que ha supuesto el tratamiento en el grupo de Benepali en relación con el de Enbrel es de 1.747,2€/pacientes-año. En un estudio llevado a cabo por Kowalik et al.33 describen la introducción de los BS como una medida de reducción de los costes directos e indirectos en la AR. Además, no solo muestran un ahorro en la prescripción del fármaco BS sino que también, tras su comercialización, consiguen que se reduzca el precio del medicamento original. En general, los fármacos biológicos tienen asociado un alto coste, lo que contribuye a una restricción de su uso y desigualdad en diferentes países34. Dado que los BS son una alternativa de menor coste que los fármacos de referencia, la desigualdad existente en las prestaciones de asistencia sanitaria podría irse disipando35. De hecho, los análisis de impacto presupuestario tras la introducción de BS, como el de infliximab, en diferentes países europeos han demostrado que el cambio a una terapia con BS supone un importante ahorro de costes y un mayor acceso a estas terapias36.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones, y la principal de ellas se debe al diseño retrospectivo. Aunque el diseño es técnicamente retrospectivo, en realidad en su mayor parte es prospectivo, ya que todas las variables analizadas han sido recogidas de forma prospectiva y sistemática, basándose en un protocolo previamente diseñado. Esto explica la ausencia de pérdida de datos y los resultados tan consistentes. Una segunda limitación sería el número reducido de pacientes, lo que condicionaría la potencia estadística. Sin embargo, todos los pacientes son de práctica clínica habitual, y a pesar de ser una muestra heterogénea debido a la inclusión en el estudio de diferentes patologías (a diferencia de los ECA mencionados, que solo incluyen AR), hemos encontrado diferencias en las variables principales en el uso del BS. Por último, limitaciones debidas a diferentes tiempos de seguimiento en cada paciente y en el tiempo de evolución de la enfermedad. En cuanto a la elección del tratamiento con Enbrel o Benepali, esto ha recaído en la decisión de cada médico según las características del paciente y, obviamente, teniendo en cuenta los costes. Por ello, desde la comercialización de Benepali ha habido un aumento en la prescripción de este en comparación con Enbrel, de tal forma que se puede tratar a más pacientes al mismo precio. La reciente comercialización de Benepali y el aumento de su prescripción justifican que en nuestro estudio el porcentaje de pacientes que han recibido otros fármacos biológicos previos fue superior con Enbrel que con Benepali (39% vs 17%, p=0,005), así como un mayor tiempo de evolución de la enfermedad en pacientes con Enbrel.

En conclusión, estos resultados ponen de manifiesto la efectividad de Benepali en el control de los signos y síntomas de los pacientes con enfermedades inflamatorias articulares de forma segura y comparable a Enbrel en práctica clínica. Estos resultados son comparables a los de los EC. Además, este control de la enfermedad se mantiene a un menor coste. Benepali supone una reducción del gasto hospitalario a tener en cuenta. Estos beneficios son homogéneos, según nuestro estudio, en diferentes enfermedades reumáticas incluidas aquí; no obstante, serían necesarios más estudios, con mayor número de pacientes y la inclusión en práctica clínica de otros BS ya comercializados, para poder afianzar estos resultados.

Ayudas para Facultativos Investigadores de la Fundación Española de Reumatología (FER). No hubo otro apoyo financiero ni otros beneficios de fuentes comerciales.

Marta Rojas-Giménez: charlas para MSD.

Natalia Mena-Vázquez: charlas para MSD, UCB y Roche.

Carmen María Romero-Barco: charlas/ponencias para AbbVie.

Sara Manrique-Arija: charlas/ponencias para AbbVie, Pfizer y MSD.

Inmaculada Ureña-Garnica: no tiene conflicto de intereses.

Gisela Diaz-Cordovés; charlas/ponencias para AbbVie, Pfizer y MSD.

Francisco Gabriel Jiménez-Núñez: charlas/ponencias para AbbVie, Pfizer y MSD.