El diagnóstico de neumonía intersticial idiopática requiere la exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), entre ellas las enfermedades del tejido conectivo (ETC). Las recomendaciones más conservadoras sugieren realizar la determinación de factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (ANA) junto a un interrogatorio dirigido con el fin de descartar una ETC, aunque se considera que rastrear la presencia de otros anticuerpos (anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B, anti-Jo-1, etc.) podría ser de utilidad en casos seleccionados1,2. Como consecuencia de estas recomendaciones es común el hallazgo de datos positivos al examen físico, interrogatorio y/o laboratorio inmunológico en pacientes que no cumplen criterios clasificatorios para una ETC en particular, configurando un síndrome que ha recibido múltiples denominaciones, entre las cuales destacamos la de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)3. Se trata de una entidad con una importante heterogeneidad en cuanto a sus características demográficas, clínicas, morfológicas (histológicas y tomográficas) y evolutivas4-8. La existencia de criterios clasificatorios con alta sensibilidad propuestos por diversos autores ha contribuido a su heterogeneidad4,5,9,10. Recientemente se ha publicado un consenso intersociedades que intenta aportar claridad a la definición de esta entidad denominándola «enfermedad intersticial pulmonar con hallazgos autoinmunes», aunque los criterios que propone no han sido aún validados11. Subyace la hipótesis de que esta entidad abarca al menos 2 grupos de pacientes diferentes. En primer lugar habría un grupo de pacientes con una EPI de naturaleza inflamatoria, asociada a una ETC incompleta que podrá o no definirse en su evolución. En segundo lugar habría otro grupo de pacientes con una EPI de naturaleza fibrótica, con un perfil clínico similar a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con resultados falsamente positivos en el laboratorio inmunológico, acompañados de manifestaciones clínicas extrapulmonares inespecíficas y prevalentes en la población general12. En este contexto, el objetivo principal de nuestro estudio fue agrupar los pacientes según la presencia o no de ciertas manifestaciones clínicas o rasgos inmunológicos, esperando encontrar que estos grupos tengan expresiones tomográficas y/o funcionales diferentes.

Se trata de un estudio observacional, de cohortes retrospectivas. Se revisaron las historias clínicas de todos pacientes internados en la clínica de EPI del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosio Villegas (INER) (México) durante el período de enero de 2012 a diciembre de 2014, y de todos los pacientes de consulta externa que concurrieron al consultorio de EPI Hospital María Ferrer (HMF) (Argentina) en el período de enero de 2012 a junio de 2015. Los pacientes dieron su consentimiento por escrito. Se incluyeron aquellos pacientes con EPI que cumplían con los criterios de Kinder para EITC (tabla 1)3. Se excluyeron los pacientes que cumplían criterios para una ETC definida de acuerdo a los criterios del American College of Rheumatology (ACR) u con otra causa de enfermedad intersticial conocida.

Se consignaron datos demográficos (edad, sexo, tabaquismo), clínicos (signos/síntomas respiratorios y asociados ETC), de laboratorio inmunológico (ANA, FR, anti-Ro/SS-A, anti-Jo-1, anti-Scl-70, anticentrómero y anti U1RNP), de la función respiratoria (capacidad vital forzada porcentual del teórico [CVF%] y difusión de monóxido de carbono porcentual del teórico [DLCO%] al inicio, variación de la CVF% en el seguimiento), de tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y biopsia pulmonar quirúrgica. El seguimiento se realizó con examen funcional respiratorio cada 4 a 6meses. Con respecto a las manifestaciones clínicas, y por tratarse de un estudio retrospectivo, se analizaron aquellas manifestaciones que se interrogan habitualmente en la consulta del médico neumólogo dedicado a EPI de los centros participantes (las incluidas en los criterios de Kinder). Otras manifestaciones más específicas pero que requieren de la presencia de otro especialista para ser objetivadas (por ejemplo, manos de mecánico o signo de Gottron) no fueron analizadas. También se consignaron los datos relacionados al tratamiento. En todos los casos el mismo fue indicado por el médico tratante según su criterio.

En nuestro trabajo encontramos que la presencia de al menos una manifestación «altamente específica de ETC» (fenómeno de Raynaud, xeroftalmia o artritis) se asoció con mayor prevalencia de sexo femenino, menor edad al inicio y una evolución más favorable en cuanto a la variación de la CVF% en el tiempo que se confirmó luego de ajustar por potenciales confundidores. Este perfil se diferencia de lo observado clásicamente en pacientes con FPI, enfermedad con predominio de sexo masculino, edad avanzada y deterioro funcional rápido12. Un dato a destacar en cuanto a nuestros resultados es que las cohortes presentaron diferencias clínicas y radiológicas significativas. Si bien no contamos con una explicación definitiva para este hallazgo, es posible que las diferencias estén relacionadas con el momento en el cual son evaluados los pacientes (durante la internación en el INER y durante la consulta externa en el HMF).

Durante la evaluación inicial de un paciente con EPI, la presencia de manifestaciones clínicas relacionadas a una ETC o la positividad de autoanticuerpos representa un dilema para el médico, que debe escoger entre considerar al paciente como portador de una EPI idiopática (FPI) y utilizar fármacos antifibróticos, o considerarlo una EPI asociada a ETC y utilizar fármacos inmunosupresores19,20. El hallazgo de manifestaciones clínicas que puedan contribuir a diferenciar estos fenotipos nos parece un aporte de relevancia.

Nuestros resultados apoyan lo propuesto por otros autores en cuanto al impacto de las manifestaciones clínicas en la evolución de este grupo de pacientes5. En el consenso intersociedades publicado recientemente se proponen nuevos criterios clasificatorios (aún no validados) en los que las manifestaciones clínicas ocupan un dominio específico (junto a uno serológico y otro morfológico)11. En este consenso se eliminan ciertas manifestaciones clínicas incluidas en criterios anteriores (por ejemplo, síntomas de reflujo gastroesofágico, pérdida de peso) y se incluyen otras de mayor especificidad, entre las que se encuentran el fenómeno de Raynaud y la artritis. Los pacientes que cumplen con los criterios propuestos y no cumplen con los criterios para una ETC definida presentan una «enfermedad intersticial pulmonar con hallazgos autoinmunes». Consideramos que el objetivo y los resultados de nuestro estudio van en el mismo sentido que lo propuesto en este consenso, al intentar excluir manifestaciones demasiado sensibles que pueden llevar a incluir erróneamente a pacientes con FPI en el grupo de pacientes con una EPI asociada a ETC.

En cuanto a los datos serológicos, ni la presencia de ANA a títulos altos ni los patrones específicos en la IFI resultaron de utilidad para diferenciar entre los grupos planteados en la hipótesis de este estudio. Esto contrasta con lo reportado por otros grupos, que destacan el papel de la detección de autoanticuerpos en el estudio de estos pacientes4,21. Consideramos que la información que brinda el laboratorio inmunológico puede ser de utilidad, aunque sabemos que no está exenta de falsos positivos y negativos (más aún al tratarse de técnicas dependientes del observador, como la IFI) y debe ser interpretada acorde al contexto clínico en que se obtiene.

En un estudio reciente que evaluó pacientes con diagnóstico de «enfermedad intersticial pulmonar con hallazgos autoinmunes» según el consenso antes mencionado11 se observó que aquellos con un patrón diferente de NIU presentaban mejor sobrevida, destacando la importancia del patrón tomográfico e histológico22. En nuestro estudio el patrón en TCAR no fue diferente en los subgrupos estudiados. Tampoco encontramos asociación con mejor evolución funcional cuando se incluyó como covariable «patrón inconsistente con NIU» en el análisis multivariado de cambio de CVF en el tiempo. Es de destacar la baja prevalencia en nuestra cohorte de patrón típico de NIU en las TACAR en comparación con otros trabajos4,22,23. Es posible que esto haya disminuido el poder del estudio para encontrar diferencias en el patrón de TCAR en función de las manifestaciones clínicas, el laboratorio inmunológico y la evolución funcional. Nuestra cohorte proviene de 2 centros especializados en enfermedades respiratorias que cuentan con médicos experimentados en la evaluación de pacientes con EPI y con una cantidad de pacientes similar a la de otras cohortes publicadas con anterioridad, por lo que consideramos que nuestros resultados son representativos y comparables con los de otros trabajos.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. Los pacientes fueron incluidos a partir de la historia clínica de internación en un centro (INER) y a partir de la consulta externa en otro (HMF). Esto puede representar una diferencia importante en cuanto a la severidad de los casos entre ambos centros, lo cual implica un posible sesgo de selección. Por otro lado, al tratarse de un estudio retrospectivo con datos tomados directamente de la historia clínica, el interrogatorio de los síntomas vinculables a ETC no fue estandarizado, dando lugar a un posible sesgo de información. El estudio también presenta limitaciones en cuanto a la evaluación de los rasgos de enfermedad autoinmune. Solo fueron contempladas las variables clínicas y serológicas propuestas en los criterios Kinder, los cuales excluyen manifestaciones y hallazgos serológicos específicos de ETC, como la presencia de manos de mecánico, telangiectasias palmares, signo de Gottron, anticuerpos antisintetatasas diferentes de Jo-1 o anticuerpos contra péptidos citrulinados. Muchas de estas variables se incorporan en el último consenso intersociedades y resultan de utilidad al momento de identificar pacientes con EITC11. Tampoco fueron analizados el rol de la capilaroscopia o de la biopsia de glándula salival menor en la evaluación de pacientes con EPI asociada a EITC, ya que no se encuentran incluidos dentro de los criterios diagnósticos utilizados24,25. Finalmente, para evaluar la evolución funcional optamos por estudiar el cambio de la CVF% en el tiempo, sabiendo que no es el mejor abordaje en pacientes que tienen tiempos de seguimiento distintos. El análisis de tiempo al evento hubiera sido un abordaje más exacto, aunque no contamos con los datos necesarios para realizarlo. Si bien consideramos que nuestro estudio aporta información de utilidad, y que está en consonancia con el último consenso intersociedades, creemos que hacen falta estudios prospectivos que evalúen sobrevida y con mayor cantidad de pacientes para responder de manera contundente la pregunta planteada.

Ninguna.

Los autores declaran que no presentan conflicto de intereses.