La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria sistémica que afecta del 20 al 30% de pacientes con psoriasis. Se caracteriza por la inflamación del sistema musculoesquelético y la piel, incluyendo sus manifestaciones clínicas, la columna axial, las articulaciones periféricas, la entesitis, la dactilitis y las lesiones ungueales y cutáneas1. La evolución de algunos pacientes puede tener un curso leve, mientras que otros pueden desarrollar daño articular radiológico, destrucción articular periférica y discapacidad funcional. Se han realizado revisiones sistemáticas (RS), alguna con metaanálisis2-4, sobre la eficacia del tratamiento en la APs2-5, en las que se muestran un escaso nivel de evidencia sobre la eficacia de los FAME sintéticos. Sin embargo, y para ayudar a orientar la actitud del especialista ante la heterogeneidad de la presentación clínica y los diferentes grados de gravedad en la afectación articular1, 2 grupos internacionales, basándose en dichas RS, han realizado recomendaciones sobre el tratamiento, como la European League Against Rheumatism (EULAR)6, con un algoritmo enfocado principalmente en síntomas musculoesqueléticos, y la del Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA)7 con 5 dominios de afectación (artritis periférica, afectación cutánea y ungueal, entesitis, dactilitis y artritis axial)8. Así, para la artritis periférica activa, ambos recomiendan tratamiento con FAME, como metotrexato (MTX), sulfasalazina (SSZ) y leflunomida (LEF).

El MTX se ha utilizado frecuentemente como primer FAME en APs a causa de la eficacia mostrada en el tratamiento de las alteraciones articulares y cutáneas9. A pesar del escaso nivel de evidencia, el MTX permanece como uno de los tratamientos más frecuentemente utilizados en la APs1. En la consulta de reumatología de los pacientes derivados desde dermatología, un 30% de los casos supone la adición de un nuevo FAME, siendo el MTX el más utilizado10. La escasez de ensayos clínicos de alta calidad que apoyen su eficacia en APs obliga a preguntarse por qué el uso generalizado de MTX en APs1, qué eficacia tiene y para qué fenotipo clínico de APs. Además, aunque los ensayos clínicos no han mostrado suficiente significación de la eficacia del MTX frente a placebo, se ha considerado que el diseño de tales estudios tiene limitaciones metodológicas que no permiten extraer conclusiones definitivas11. Según lo anterior, el objetivo de este trabajo fue reevaluar de forma sistemática la evidencia disponible sobre la eficacia de los FAME en el tratamiento de APs y forma parte del proceso de actualización de la Guía de Práctica Clínica para el tratamiento de la Espondiloartritis Axial y la Artritis psoriásica de la Sociedad Española de Reumatología (ESPOGUIA)12, cuya versión previa era del 2009.

Se realizó una RS en 3 bases de datos: Medline, Embase y Cochrane Library, que incluyó estudios publicados en inglés, español y francés, con las fechas de búsqueda de enero del 2008 hasta noviembre del 2014, para recuperar los estudios sobre la eficacia de FAME en APs. La estrategia de búsqueda con descriptores de alta sensibilidad (MG) se muestra en el anexo suplementario con los términos (anexo).

Criterios de inclusión: siguiendo el formato PICO, se seleccionaron aquellos ECA que cumplían los siguientes requisitos: 1) pacientes adultos con APs con un número igual o mayor de 50; 2) intervención de FAME tradicionales (MTX, SSZ, LEF) frente a placebo; 3) medidas de desenlace de eficacia en términos de cambios en: a) síntomas periféricos (ACR 20/50/70, respuesta EULAR basada en el DAS28, Psoriatic Arthritis Response Criteria [PsARC]); daño estructural radiológico periférico (método Sharp/van der Heijde —manos, muñecas y pies— modificado para APs, que incluye articulaciones interfalángicas distales); b) afectación axial (BASDAI, BASFI, ASAS 20/40 5/6); c) entesopatía por ecografía o por resonancia magnética con número de entesis (MASES, LEI) a la inclusión y al final del estudio (porcentaje de mejoría); d) dactilitis, con número de dactilitis en la línea basal y al final del estudio (porcentaje de mejoría), y e) uveítis, con número de episodios antes y después del tratamiento. Se incluyeron RS de ECA (con preferencia en fase iii o iv). También se seleccionaron estudios que ayudaron a responder parcialmente a la pregunta planteada (eficacia y seguridad de FAME tradicional frente a un FAME tradicional, o frente a combinación de varios FAME tradicionales). En las preguntas dónde no se encontró evidencia proveniente de diseños de RS de ECA, se incluyeron estudios observacionales contenidos en las RS. Se excluyeron estudios que no se ajustaron a los componentes de la pregunta PICO y también abstracts, pósteres, revisiones narrativas, cartas, editoriales y cualquier tipo de estudio sin publicar. La selección de estudios fue realizada por un revisor (JM) en sucesivas fases: selección de títulos y resúmenes de los títulos seleccionados, revisión del texto completo de los estudios seleccionados y evaluación de los mismos, para eliminar artículos que no cumplían los criterios de inclusión. También se realizó una búsqueda manual en la bibliografía de los estudios incluidos. Las dudas durante el proceso de selección fueron contrastadas con 2 metodólogos de la SER (PD, DS) y se llegó a un consenso en su caso. Para gestionar las referencias bibliográficas se utilizó EndNote X7. En la lectura crítica de los estudios y evaluación de la calidad se utilizaron las plantillas del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)13. Para asignar el nivel de evidencia se utilizó la escala de Oxford14.

Se recuperaron 1.662 documentos para su revisión por título y «abstract» (Medline, n=433; Embase n=1.132; Cochrane, n=97). Se seleccionaron 48 estudios para la lectura detallada, de los que se excluyeron 40 (a disposición de los solicitantes). Finalmente, 8 estudios cumplían los criterios de inclusión (fig. 1) (tabla 1 de síntesis de la evidencia). Se incluyeron, pues, 2 RS2,5, 2 EC incluidos en alguna de estas RS15,16, un EC abierto no incluido en las RS17, 3 estudios observacionales (2 estudios prospectivos18,19 y uno retrospectivo20), 2 de estos18,19 incluidos en la RS de Acosta Felquer et al.5, con un nivel de evidencia que se resume en la tabla 3. Según el fármaco considerado en la intervención, con MTX se incluyeron 2 EC15,16 y un estudio observacional20, mientras que con LEF fueron 3 estudios17-19, un EC abierto17 y 2 estudios observacionales18,19.

Figura 1.

Diagrama de flujo de inclusión y exclusión de los estudios.

(0.11MB).

La RS de Ash et al.2 se realizó en 2012, con estudios entre 1962 y enero del 2010, y el objetivo era revisar la evidencia disponible en la eficacia y seguridad de todos los tratamientos farmacológicos no tópicos para APs, desde AINE a FAME y fármacos biológicos, para proveer datos al desarrollo de recomendaciones por la EULAR del tratamiento en APs (NE 1a). Asimismo, en la RS de Acosta Felquer et al.5, en 2014, el objetivo era evaluar la eficacia de diferentes tratamientos y estrategias terapéuticas para informar al desarrollo de nuevas recomendaciones GRAPPA sobre el tratamiento en APs periférica, y resumen la evidencia del tratamiento disponible. Se buscó documentación en Medline, Embase y Cochrane, desde 2006 hasta el presente. También se revisaron abstracts de EULAR y ACR, desde el 2010 hasta el 2013. En la RS de Ash et al., se concluyó que hay alguna evidencia para apoyar el tratamiento con NSAID y FAME, con buena evidencia para la eficacia de antifactor de necrosis tumoral en APs2, mientras que en lo que respecta al grupo de FAME las conclusiones de la RS de Acosta Felquer et al. eran que la base de la evidencia para su efectividad no está bien establecida5.

Al analizar los estudios aportados por la RS de Ash et al.2, en el grupo de MTX se vieron 3 EC (n=93 pacientes) que compararon MTX en monoterapia frente a placebo y 7 estudios abiertos o retrospectivos de MTX en APs. Estos estudios no reunieron los criterios de inclusión para la RS actual. Del mismo modo, con LEF como intervención, también se detallaron varios estudios que no cumplieron los criterios de inclusión para la actual RS, entre ellos un EC y 2 ensayos abiertos. En el grupo de SSZ, los estudios que incluyeron para evaluar la eficacia de este fármaco (7 ECA con comparaciones de SSZ en monoterapia vs. placebo o tratamiento sintomático) corresponden a evidencia anterior a 2008 y ya incluida en la ESPOGUIA del 2009.

Los resultados de la RS actual, que forma parte de la Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento de la Espondiloartritis Axial y la Artritis Psoriásica12, concuerdan con los previos de las 2 RS incluidas2,5, pues la primera concluye que hay escasa evidencia de eficacia con el tratamiento con FAME en APs, o bien la segunda al concluir que los FAME tradicionales se utilizan para el tratamiento de la APs sin que la base de la evidencia de su eficacia esté bien establecida5. También estos resultados se sustentan en el hecho que de una manera afín a la anterior Espoguia21 del 2009, se podría decir que en la RS actual se muestra una evidencia diversa y asimétrica de los estudios: en concreto, por lo que respecta a los desenlaces evaluados, hay que mencionar que solo un estudio utiliza el daño radiológico20 y ninguno menciona la capacidad funcional ni la calidad de vida.

Los estudios con LEF obtuvieron resultados similares entre sí, pues en el EC abierto de Asaduzzaman et al.17 LEF tiene cierta eficacia y seguridad en APs, al igual que MTX, ya que el objetivo primario se obtiene en ambos grupos, y en el secundario hay diferencia significativa en ACR 70 a favor de LEF. Asimismo, en el estudio observacional de Asiri et al.18, LEF consigue la mejoría en al menos 50% de los pacientes, mientras el tratamiento concomitante con MTX se muestra como un predictor de conseguir el desenlace de PASI 50. Igualmente, el estudio observacional de Behrens et al.19 muestra que el tratamiento con LEF es una alternativa eficaz en el tratamiento de APs periférica con efecto beneficioso sobre dolor, fatiga, y dactilitis. Por otra parte, aunque el MTX sea el FAME más frecuente utilizado en APs (39%)22, podría ser por el beneficio clínico de MTX sobre la psoriasis cutánea1, pues, por ejemplo, en el estudio de Asiri et al.18, un porcentaje mayor de pacientes del grupo combinado de MTX con LEF obtuvo una respuesta PASI 50, en comparación al grupo con LEF en monoterapia.

Sin embargo, se objetiva falta de evidencia del tratamiento con MTX respecto a otros FAME en el tratamiento de APs, al igual que en revisiones previas23. Esta apreciación se ha intentado explicar según distintos autores con varias hipótesis. Así, según algunos autores podría deberse a que la evidencia del tratamiento se apoya, al igual que los desenlaces24, en su previa utilización en AR. Además, se puede considerar que el número de ensayos clínicos bien diseñados con desenlaces apropiados, así como el de estudios observacionales, es insuficiente para evaluar la eficacia y seguridad de FAME en APs1,18,25,26.

En este mismo argumento inciden Pincus et al., y otros autores, mediante un análisis reciente sobre el tratamiento con MTX27,28, en donde se evalúa el diseño del estudio, entre otras causas, para intentar explicar la influencia de los múltiples factores en el resultado y en la calidad de la evidencia; así, se exploran varias hipótesis sobre los resultados del estudio MIPA, con diferentes teorías según se exponga la alta proporción de retiradas, una relativa baja dosis de MTX, o unos criterios de inclusión de APs con enfermedad menos grave y con menos articulaciones activas15,29.

Como un resultado del escenario expuesto, aunque pueda haber algún estudio incluido que obtenga menor calidad, en tanto que la ausencia de evidencia no implica evidencia de ausencia30, en acuerdo con una RS que evalúa la calidad de 6 recientes guías clínicas que versan sobre el tratamiento de la APs (con exclusión de biológicos), la consecuencia implicaría que las guías de práctica clínica poseen suficiente calidad, ya que de forma intrínseca tienen rigor en su proceso de desarrollo y asesoran en la práctica clínica, si bien considera que alguna se puede mejorar en algún dominio o ítem26. Una limitación importante en la actual RS es que no se realizó ningún metaanálisis, al no recuperar un número suficiente de estudios, así como por la diversidad en su diseño, inconveniente ya señalado entre otros por Ceponis y Kavanaugh1. De acuerdo con las conclusiones de los estudios y las RS evaluadas2,20, si bien, según sugiere Sevrain et al., es poco probable la realización de nuevos EC por el escaso interés en estudiar antiguos medicamentos26, se puede concluir que se objetiva la necesidad de efectuar EC o estudios observacionales de calidad, con desenlaces apropiados a los «core set» propuestos por OMERACT31, que evalúen de forma adecuada la eficacia de los FAME según el perfil de heterogeneidad clínica de la APs y sustenten esta indicación, para mejorar la consistencia del nivel de evidencia y así disminuir la incertidumbre que pueda haber para guiar la decisión terapéutica de un precoz tratamiento.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Se declara ausencia de conflictos de intereses.