El objetivo principal del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) es controlar la actividad inflamatoria y evitar las lesiones estructurales. Se recomienda instaurarlo con un fármaco modificador de la enfermedad (FAME) lo antes posible1. Se deben considerar candidatos a terapia biológica a los pacientes en los que el tratamiento con FAME sintético (FAMEs) no haya conseguido el objetivo terapéutico1,2. No obstante, se observa que entre el 17 y el 35% de los pacientes con AR no responden de la forma deseada a la terapia biológica inicial3.

La elección del FAME biológico (FAMEb) se basa, en general, en necesidades clínicas o preferencias del paciente, la experiencia del médico prescriptor y el precio o la disponibilidad del fármaco. No se suele realizar una terapia individualizada, como sería deseable, con el objeto de seleccionar el mejor fármaco para cada paciente. En otras patologías se ha avanzado notablemente en la terapia individualizada mediante el estudio de marcadores biológicos que predicen la respuesta a ciertos fármacos. Esto aún no es posible en la AR.

Por estas razones, el objetivo del presente proyecto ACORDAR es identificar y valorar los atributos que ayudarán a seleccionar la terapia con FAMEb más adecuada para cada caso.

El proyecto se llevó a cabo entre los meses de febrero y septiembre del 2015.

Para responder a la pregunta de investigación «¿cuáles son los atributos relevantes del FAMEb que le hacen idóneo en las primeras líneas de tratamiento en AR?», se parte de una estrategia de búsqueda bibliográfica sistemática, siguiendo el método PICO, donde como población se toma a los pacientes adultos con AR, intervención el tratamiento con FAMEb; y resultado (outcome), los atributos generales del FAMEb, de su farmacología, eficacia, seguridad, administración y coste.

Revisando como fuentes primarias la revista Reumatología Clínica, así como la web de la Sociedad Española de Reumatología y de otras entidades de prestigio (EMA, editoriales, etc.); Pubmed, Embase y la biblioteca Cochrane Plus, se emplearon combinaciones de términos MeSH: población, «rheumatoid arthritis»; intervención, «biologic» o «biologic + DMARD», en primeras líneas; resultado, «characteristic», «efficacy», «safety», «side effects», «pharmacology», «adherence», «route-administration» y «cost».

Los términos eran buscados en castellano e inglés, desde 1990 coincidiendo con el desarrollo de los FAMEb. Se revisaron los abstracts y/o artículos de un total de 548 publicaciones de las 4.510 localizadas en las distintas bases de datos investigadas, por una única persona experta en la materia, identificando atributos del producto considerados para valorar o comparar el biológico aplicado en AR, al margen del valor que estos presentaran, proponiéndose 109 atributos al comité, de los que finalmente se seleccionaron, agruparon y redactaron 77: 7sobre aspectos generales, 5 relacionados con atributos de farmacología, 18 relativos a la eficacia, 31 a la seguridad, 6 a la administración y 10 al coste (fig. 1)1,4-27.

Figura 1.

Flujo de los resultados de la revisión bibliográfica de la literatura.

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Entre los meses de mayo, junio y julio se organizaron 12 reuniones en diferentes localidades de España, invitándose a participar a 7 reumatólogos expertos en la materia en cada una de ellas, explicando el proyecto a 83 reumatólogos de todo el país. Tras cada una de las reuniones se enviaba la primera circulación Delphi, en el que se asignaba a cada atributo el grado de importancia que se le otorgaba sobre una escala numérica Likert del 1 al 9, correspondiendo cada segmento a: del 1 al 3, menor importancia; del 4 al 6, importancia intermedia, y del 7 al 9, la máxima importancia (cuestionario incluido en el material suplementario). El proceso Delphi se completó con una segunda circulación enviada una vez recibida la respuesta de todos los participantes, en el mes de julio.

Para determinar la consistencia del grado de acuerdo, se valoraron simultáneamente 2 criterios (siendo desviación estándar [DE], rango intercuartílico [RIC] y coeficiente de variación [CV]):

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  Criterio en base a la mediana y la dispersión, asignándosele la importancia correspondiente a la mediana, si RIC ≤ 1,00.

• –

  Criterio en base al cumplimiento simultaneo: media y mediana en mismo segmento, además DE y RIC ≤ 1, y CV ≤ 0,25.

Se consideraba un resultado concordante, si menos de una tercera parte de las respuestas quedaban fuera del segmento de importancia atribuido por la mediana.

Por último, se circuló la lista de atributos con la importancia resultante junto a los criterios de consistencia y concordancia, para su ratificación por los participantes, obteniéndose así el porcentaje de los que respaldan cada atributo finalmente.

El análisis de los aspectos de segmentación y los 77 atributos seleccionados se realizaron mediante las herramientas estadísticas de Microsoft Excel 2012: media y DE; mediana, cuartiles y RIC; moda, valor mínimo y máximo, así como el CV. Se aplicó la correlación de Spearman para comprobar la concordancia entre las 2 rondas y el alfa de Cronbach para cuantificar el nivel de fiabilidad interna del cuestionario.

Los 83 reumatólogos participantes que completaron ambas circulaciones Delphi y la ratificación tenían una experiencia media en el manejo de la AR de 19,07 años (DE ± 7,5) y una media en el uso de FAMEb de 13,19 años (DE ± 4,38), siendo jefes de servicio el 8,43%, de sección el 10,84% y adjuntos el resto (80,72%).

En la tabla 1 se muestra el resumen del grado de importancia y de acuerdo de cada uno de los atributos del estudio entre los reumatólogos. Tan solo 2 atributos relacionados con la administración del fármaco («no necesidad de dosis de carga» y «no contener látex en el dispositivo») se consideraron de importancia intermedia. En todos los demás, el grado de importancia se consideró alto. El grado de acuerdo de todos los atributos fue superior al 73% excepto los anteriormente señalados que presentaron el grado de acuerdo más bajo (el 48,19 y el 59,04%, respectivamente).

Los coeficientes de correlación de Spearman entre las 2 rondas por bloques temáticos y los coeficientes alfa de Cronbach se expresan en la tabla 2.

Quince atributos presentaron un 100% de acuerdo y se consideraron los más relevantes (tabla 3).

En este trabajo se intenta hacer un esfuerzo en favor de la medicina personalizada para poder definir el fármaco ideal para los pacientes con AR que necesitan un FAMEb tras el fracaso a uno previo o a un FAMEs. En ausencia de marcadores biológicos que puedan definir el fármaco ideal para un paciente, este tipo de estudios pueden ser útiles para una mayor eficiencia en el uso de fármacos de alto impacto.

En él participaron reumatólogos de diferentes comunidades autónomas españolas que suponían el 91,45% de la población total y el número de expertos participantes alcanzó aproximadamente al 10% de los reumatólogos activos en hospitales españoles, lo que con una heterogeneidad del 50% y un nivel de confianza del 95% tendría un margen de error de muestreo de±10,19%.

Se eligió el proceso Delphi, por ser un método científico ampliamente aceptado, que facilita alcanzar acuerdos28, facilitando además la participación de un gran número de expertos de forma telemática.

La correlación de Spearman es aceptable y su valor p muy pequeño, por lo que se puede considerar que hubo concordancia entre las respuestas de las 2 circulaciones Delphi. Por otro lado, los coeficientes alfa de Cronbach han sido siempre superiores a 0,7, demostrando la fiabilidad interna del cuestionario.

En nuestro conocimiento, este es el primer trabajo que trata de averiguar los atributos ideales para seleccionar un FAMEb. De los resultados obtenidos, podemos observar que parece que para el grupo de especialistas era muy importante disponer de la indicación aprobada en AR en primera línea, que exista una variada gama de mecanismos de acción y dianas terapéuticas, y que el fármaco no genere anticuerpos neutralizantes ni necesite un aumento de dosis para lograr su eficacia. El disponer de datos acerca de la eficacia en subgrupos inmunológicos determinados de pacientes como, por ejemplo, presencia o no de ACPA es también ampliamente respaldado en el estudio. Los aspectos sobre seguridad son también muy valorados por el grupo de especialistas.

En los aspectos relacionados con la administración del fármaco es en donde se encuentra mayor dispersión de las respuestas. La necesidad de una dosis de carga del fármaco fue, en concreto, el aspecto menos valorado del estudio.

La fortaleza de este estudio radica, en nuestra opinión, en la originalidad de intentar definir, mediante un estudio Delphi, las características ideales para elegir un FAMEb que serían las de la tabla 3. Lo deseable sería que cada uno de estos atributos fuera estudiado específicamente para demostrar que su presencia se asocia a una mayor eficacia de cada fármaco. Pero realizar estudios clínicos de este tipo sería muy caro y difícil y no parece factible que puedan llegar a realizarse. Por lo tanto, este tipo de estudios Delphi puede contribuir a ayudar a los clínicos en la elección del mejor fármaco para cada paciente.

En conclusión, podemos destacar que:

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  Hubo un alto grado de acuerdo con los atributos seleccionados de la bibliografía.

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  La mayoría se consideraron de importancia alta, 75 de los 77 (97,40%), mientras que ninguno lo fue de baja importancia.

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  Hay quince atributos ratificados por el 100% de especialistas podrían definir el FAMEb ideal tras el fracaso a un FAMEs u otro FAMAb previo. Todos ellos se refieren a aspectos generales, de eficacia y de seguridad.

Este proyecto ha sido financiado por Bristol-Myers Squibb, con el soporte de Scientia Salus como secretaría técnica.

Los autores consideran que no existen conflictos de interés.