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Vol. 17. Núm. 5.
Páginas 268-278 (Mayo 2021)
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Vol. 17. Núm. 5.
Páginas 268-278 (Mayo 2021)
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¿Es la obesidad un factor predictivo de falta de respuesta al tratamiento en la artritis psoriásica? Actualización de una revisión sistemática
Is obesity a predictor for lack of response to treatment in psoriatic arthritis? A systematic review
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Jordi Gratacósa, Eva Galíndezb, Teresa Otónc,
Autor para correspondencia
teresa.oton@inmusc.eu

Autora para correspondencia.
a Servicio de Reumatología, Hospital Universitari Parc Taulí, Universitat Autònoma de Barcelona, Sabadell (Barcelona), España
b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Basurto, Bilbao, Vizcaya, España
c Instituto de Salud Musculoesquelética, Madrid, España
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Tabla 1. Tabla de evidencia. Descripción de los estudios incluidos que analizan la asociación de obesidad con respuesta
Tabla 2. Resultados de los estudios individuales sobre la asociación entre obesidad y eficacia de los tratamientos en artritis psoriásica
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Resumen
Objetivos

Actualizar el estudio de la asociación entre obesidad y respuesta al tratamiento en artritis psoriásica.

Métodos

Actualización de una revisión sistemática previa, incluyendo ensayos clínicos aleatorizados, estudios longitudinales y casos-control en artritis psoriásica en los que se evaluase obesidad como predictor de eficacia o toxicidad. Los riesgos de sesgos se evaluaron con escalas validadas. Se realizó metaanálisis de los resultados de estudios con variables de desenlace y medidas del peso similares.

Resultados

Se incluyeron 21 estudios (6 ensayos clínicos aleatorizados, 6 estudios longitudinales, 7 registros y un caso-control), de calidad en general moderada. El riesgo de no respuesta ACR20 si el peso es100kg se estimó en OR=1,42 (1-2,08) y el de retirar el tratamiento en una OR de 1,60 (IC 95%: 1,34-1,92).

Conclusiones

Parece existir un mayor riesgo de retirada del tratamiento por ineficacia y dificultad para conseguir remisión en pacientes con artritis psoriásica si son obesos.

Palabras clave:
Obesidad
Artritis psoriásica
Respuesta terapéutica
Toxicidad
Factores predictivos
Revisión sistemática
Abstract
Objectives

To update the study of the association between obesity and treatment response in psoriatic arthritis.

Methods

Updating a systematic review of clinical trials, prospective or retrospective longitudinal studies and case-control studies in psoriatic arthritis in which obesity was assessed as a predictor of efficacy or toxicity. Risks of bias were assessed with validated scales. A meta-analysis of the results of studies with similar outcome variables and weight measurements was performed.

Results

Twenty-one studies were included (6 review of clinical trials, 6 longitudinal studies, 7 registers and one case-control studie), with moderate quality. The risk of achieving an ACR20 response if weight100kg was estimated at OR=1.42 (1-2.08) and that of withdrawing treatment in an OR of 1.60 (95% CI: 1.34 - 1.92).

Conclusions

There seems to be a greater risk of withdrawal of treatment due to inefficacy and difficulty in achieving remission in patients with psoriatic arthritis if they are obese.

Keywords:
Obesity
Psoriatic arthritis
Therapeutic response
Toxicity
Predictive factors
Systematic review
Texto completo
Introducción

Más de la mitad de los pacientes con artritis psoriásica (APs) presenta al menos una comorbilidad asociada, con su consecuente impacto negativo sobre la enfermedad y la calidad de vida1,2. El reconocimiento y tratamiento de las comorbilidades es fundamental para tratar de forma segura y efectiva a los pacientes con APs, ya que estas comorbilidades a menudo tienen implicaciones no solo en la función y la calidad de vida, sino también en las decisiones terapéuticas3–6. La asociación de comorbilidades dificulta en muchas ocasiones el tratamiento de la enfermedad de base y condiciona una menor supervivencia1,7,8.

Entre estas comorbilidades, en la APs destacan la obesidad y el síndrome metabólico y sus complicaciones; esto es, diabetes, hígado graso, hipertensión y eventos cardiovasculares9,10. La asociación entre obesidad e inflamación está bien estudiada y se debe a que el tejido adiposo produce factores proinflamatorios, las adipocinas, que podrían influir en el desarrollo y la gravedad de la enfermedad inflamatoria11,12. Según Bhole et al. los porcentajes de obesidad en pacientes con APs (n=644), psoriasis (n=448), artritis reumatoide (n=350) y la población general, son del 37, 29, 27 y 18% respectivamente13. Por otro lado, el tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα) se ha asociado con un aumento de peso, tanto en pacientes con psoriasis como en APs14, lo que debe ser tenido en cuenta en el seguimiento de estos pacientes.

En una revisión previa habíamos descrito que la obesidad y el síndrome metabólico podrían tener un efecto negativo sobre la actividad de la APs, tanto en términos de ausencia de remisión como de imposibilidad de lograr una actividad mínima o supervivencia del fármaco15. También identificamos un estudio, realizado por Schmajuk et al.16, que intentaba responder a la pregunta de si la obesidad se asociaba a mayor toxicidad hepática por metotrexato. Sin embargo, esta revisión previa se basaba solo en 7 estudios muy heterogéneos, sobre todo en la medida de la respuesta, y dejaba pendiente de confirmar si la obesidad se asocia a otros tipos de toxicidad. Desde esa revisión hasta ahora, se han publicado varios estudios que podrían ayudar a entender mejor este problema. De este modo, el objetivo de esta revisión sistemática es actualizar la revisión realizada 2015 y estudiar la asociación entre obesidad y toxicidad o fallo de respuesta en pacientes con APs.

Métodos

Se replicó la estrategia de búsqueda de la revisión previa en las bases de datos Medline (vía PubMed) y Embase hasta mayo de 2018, con una ampliación posterior de la búsqueda para añadir nuevos términos. Para la construcción de la pregunta se siguió la estrategia PICO (P: artritis psoriásica y obesidad; I: fármacos con indicación aprobada en el momento actual para APs; O: toxicidad específica o general, supervivencia del fármaco, remisión u otros criterios de respuesta indicados en cada estudio de manera específica). Las estrategias de búsqueda utilizadas se encuentran disponibles como material adicional (tabla suplementaria-estrategias).

Se establecieron los siguientes criterios de selección de los estudios: 1) todos los pacientes debían tener APs o existir un análisis diferenciado de pacientes con APs; 2) el efecto del factor obesidad, o en su defecto, del índice de masa corporal (IMC), se debía haber estudiado como factor predictor principal o secundario; 3) el desenlace (variable principal) debería ser toxicidad, sea esta específica o en general: hepatotoxicidad (aumento enzimas, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma por hígado graso no alcohólico debido a síndrome metabólico), resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión arterial, hiperuricemia, o respuesta al tratamiento, en términos de algún desenlace validado en APs (supervivencia o retención del fármaco, remisión, minimal disease activity (mínima actividad de la enfermedad, MAE), criterios de respuesta, disminución en escalas o función); y 4) el estudio debía ser un ensayo clínico, un estudio longitudinal prospectivo o retrospectivo o un caso-control, pero no se aceptaban series de casos o estudios transversales. Se excluyeron estudios en los que solo se midiera la respuesta en piel.

Todas las citas resultantes de las búsquedas se introdujeron en el programa EndNote® para facilitar su gestión. Una revisora (TO) realizó el cribado por título y abstract y mantuvo para revisión detallada todos aquellos que ofrecían dudas de si cumplían o no criterios de selección. En caso de duda consultó con los otros revisores.

De los artículos revisados en detalle, se recogieron todos los datos de la descripción de la muestra y el objetivo del estudio, el diseño y duración del seguimiento, los fármacos empleados, la definición de obesidad y las variables utilizadas y su medida. De los estudios excluidos tras revisión detallada se recogió el motivo de exclusión.

Para la evaluación de los riesgos de sesgos de los estudios se utilizó la escala sugerida por Cochrane para los ensayos clínicos17 y la escala de Newcastle-Ottawa para los estudios observacionales18.

Se realizó un análisis cualitativo de la información recogida por tipo de estudio y población estudiada, por calidad y por resultados específicos. Se llevó a cabo además un metaanálisis con modelos de efectos aleatorios. Dada la heterogeneidad de las medidas de eficacia presentadas, se extrajeron resultados como valores absolutos y se calculó en odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC). La heterogeneidad de calculó mediante la prueba estadística de I2. Para poder explicar la heterogeneidad, se realizaron análisis de sensibilidad cuando fue necesario.

Resultados

La estrategia de búsqueda identificó 1.894 títulos (fig. 1). La mayoría de los artículos se descartaron por título y abstract, quedando finalmente 70 para su lectura completa. Tras la lectura en detalle se añadieron 2 estudios más de forma manual (uno incluido en una de las revisiones sistemáticas obtenida por la estrategia19 y otro por conocimiento de uno de los autores20). Finalmente se incluyeron 22 estudios, de los que 21 se describen en la tabla de evidencia (tabla 1) y la tabla de resultados (tabla 2). Una de las referencias arrojadas por la búsqueda fue un abstract21, que se sustituyó por otra referencia indexada que no había entrado en la búsqueda inicial22. Se ha excluido de la descripción el único estudio encontrado que evaluaba la toxicidad, puesto que ya había sido incluido en la revisión previa15,16. Además, uno de los artículos previamente incluidos en la revisión del 2016, el de Cassano et al.23, se descartó en esta actualización por no medir el desenlace en términos de actividad de la APs, tan solo de la psoriasis. Los estudios excluidos y sus motivos de exclusión están disponibles en una tabla en el material adicional (tabla suplementaria-excluidos).

Figura 1.

Flujo de la búsqueda y selección de artículos.

APs: artritis psoriásica; RS: revisión sistemática.

(0,2MB).
Tabla 1.

Tabla de evidencia. Descripción de los estudios incluidos que analizan la asociación de obesidad con respuesta

Estudio  Diseño y duración  na  Fármacos  Variable peso / obesidad  Medida de la respuesta de APs 
Kavanaugh et al., 201520  ECAc100 semanas  598  UST  100kg>100kg  ACR20/50/70 
McInnes et al., 201724b  ECAd16 semanas  422  ABA  Peso normal: IMC<25Sobrepeso: IMC 25-30Obesidad: IMC>30  Respuesta ACR20 
Mease et al., 201525b  ECAe12 semanas  309  ADA  Comparación entre cuartiles (kg)Q1→ 45,4-73Q2→ 73,0-84,4Q3→ 85,0-96,2Q4→ 97-156  ΔCDAIΔPsARC 
Ritchlin et al., 201426  ECAg1 año  312  UST  100kg>100kg  ACR20 
Schett et al., 201427b  ECAfDatos agregados24 semanas  1.493  APR  IMC<25IMC 2530IMC 3035IMC 3540IMC40  ACR20ΔHAQ 
Strober et al., 200828  ECA24 semanas  151  ETN  Peso normal: IMC 18,5-24,9Sobrepeso: IMC 25-29,9Obesidad: IMC30  ΔPCR 
Costa et al., 201429  EOLP24 meses  330  Anti-TNFα  IMC  MAE 
Di Minno et al., 201340  EOLP24 meses  270  ETNADAINF  Peso normal: IMC<30Obesidad 1.er grado: IMC=30-35Obesidad 2.o grado: IMC 35-40  MAE 
Eder et al., 201530b  EOLP(2003-2012)  557  Anti-TNFα  Peso normal: IMC<25Sobrepeso: IMC 25-30Obesidad: IMC>30  MAE 
Elkayam et al., 201535b  EOLRegistro Israel  131  ETNADAINF  Peso normal: IMC<25Sobrepeso: IMC 25-30, 30-35Obesidad: IMC>35  Supervivencia fco 
Greenberg et al., 201136b  EOLRegistro CORRONA  392  ETNADAINF  Obesidad: IMC30  Supervivencia fco 
Haddad et al., 201331b  EOLP  306  Anti-TNFαFAME  Mayor IMC (no definición de obesidad)  MAE 
Højgaard et al., 201637  EOLRegistro DANBIO+ICEBIO  1.943  ADAETNINF  No obesos: IMC<30Obesos: IMC30  Respuesta EULARRespuesta ACR20/50/70Supervivencia fco 
Huynh et al., 201722b  EOLRegistro CORRONA  325  Anti-TNFα  No definición obesidad  Tiempo de retirada de fco tras alcanzar MAE 
Mease et al., 201538  EOLRegistro CORRONA  519  ADAETNINFOtros  IMC  Supervivencia fcoTiempo a remisión 
Menter et al., 201619  EOLRegistro PSOLAR  539  INFADAETNUST  Sobrepeso/obesidad clase I (IMC25-35)Obesidad clase ii y iii (IMC35)  Riesgo de suspensión del tratamiento 
Ogdie et al., 201639b  EOLRegistro CORRONA(2005-2013)  725  ETNADAINFCTZGOL  IMC  CDAI2,8 al año 
Chiricozzi et al., 201633  EOLR9años  199  ADA  Saludable: IMC 18,5-24,9Sobrepeso: IMC 25-29,9Obesidad: IMC30  Supervivencia fco 
Fornaro et al., 201734b  EOLR12 m  72  ADAETNCTZINFUSTGOL  Obesidad: IMC30  LUNDEX 
Iannone et al., 201232  EOLR36 m  182  ADAETNINF  Peso normal: IMC<25Sobrepeso: IMC 25-30Obesidad: IMC>30  DAS28/DAS28<2,6SDAI/SDAI<3,3HAQRespuesta EULAR 
Brown et al., 201841b  93  Normal: IMC24,9Sobrepeso: IMC25  MAE 

ABA: abatacept; ADA: adalimumab; APR: apremilast; APs: artritis psoriásica; CDAI: Clinical Disease Activity Index; CTZ: certolizumab pegol; DAS: Disease Activity Score; ECA: ensayo clínico aleatorizado; EOLP: estudio observacional longitudinal prospectivo; EOLR: estudio observacional longitudinal retrospectivo; ETN: etanercept; FAME: fármacos modificadores de la enfermedad; fco: fármaco; GOL: golimumab; HAQ: Health Assessment Questionnaire; IMC: índice de masa corporal; INF: infliximab; MAE: mínima actividad de la enfermedad; PsARC: Psoriatic Arthritis Response Criteria; SDAI: Simple Disease Activity Index; TNF: factor de necrosis tumoral; UST: ustekinumab.

a

Solo el número de los pacientes con artritis psoriásica incluidos.

b

Abstract de congreso identificado por Embase

c

Subanálisis PSUMMIT 1.

d

Subanálisis estudio ASTRAEA.

e

Subanálisis estudio ADEPT.

f

Estudio PSUMMIT 2.

g

Datos agregados de los estudios PALACE 1, 2 y 3.

Tabla 2.

Resultados de los estudios individuales sobre la asociación entre obesidad y eficacia de los tratamientos en artritis psoriásica

Autores, año  Medida de desenlace  Resultados en relación con la asociación a obesidad/IMC 
Kavanaugh et al., 201520  -ACR20/50/70  ACR 20• ≤100kg• PBO→ UST: 65,7%• UST 45mg: 61,5%• UST 90mg: 63,5%• >100kg• PBO→ UST: 53,3%• UST 45mg: 41,9%• UST 90mg: 64,1%ACR 50• ≤100kg• PBO→ UST: 37,3%• UST 45mg: 40,7%• UST 90mg: 47,4%• >100kg• PBO→ UST: 37,2%• UST 45mg: 32,6%• UST 90mg: 41%ACR 70• ≤100kg• PBO→ UST: 21,6%• UST 45mg: 26,7%• UST 90mg: 23,4%• >100kg• PBO→ UST: 9,3%• UST 45mg: 18,6%• UST 90mg: 17,9% 
McInnes et al., 201724  -ACR20  ACR20=no diferencia significativa entre obesos/sobrepeso y no obesos-Obesos+sobrepeso vs. peso normal o bajo peso• ABA→ OR: 1,215 (0,437; 3,378), p=0,7087 vs. 0,446 (0,162; 1,228), p=0,1181• PBO → OR: 0,554 (0,189; 1,624), p=0,2811 vs. 0,460 (0,166; 1,271), p=0,1343 
Mease et al., 201525  -CDAI-PsARC  ΔCDAI-Q1→ −10,89 (−16; −5,78)-Q2→ −10,74 (−15,42; −6,06)-Q3→ −8,05 (−14,26; −1,83)-Q4→ −10,97 (−16,61; −5,34)ΔPsARC-Q1→ 0,3522 (0,1451;0,5594)-Q2→ 0,4163 (0,2082; 0,6243)-Q 3→ 0,3387 (0,1350; 0,5424)-Q4→ 0,2962 (0,0870; 0,5054) 
Ritchlin et al., 201426  -ACR20  ACR20• PBO∘ ≤100kg=23%∘ >100kg=13,3%• UST 45mg∘ ≤100kg=43,2%∘ >100kg=44,8%• UST 90mg∘ ≤100kg=46,6%∘ >100kg=38,7% 
Schett et al., 201427  -ACR20-ΔHAQ  PBO vs. APR20 vs. APR30-ACR 20 según peso basal• <70 (n=336): 20,6 vs. 31,5 vs. 36,4%• 7085 (n=454): 21,2 vs. 28,7 vs. 34,6%• 85100 (n=391): 17,1 vs. 29,3 vs. 37,2%• ≥100 (n=311): 15,6 vs. 40,7 vs. 41,5%-ACR20 según IMC basal• <25 (n=339): 21,4 vs. 34,2 vs. 35,3%• 25≤30 (n=496): 15,8 vs. 27,6 vs. 38,8%• 3035 (n=351): 22,4 vs. 38,9 vs. 34,5%• 3540 (n=198): 15,2 vs. 23,8 vs. 36,2%• ≥40 (n=107): 17,5 vs. 39,5 vs. 44,8%PBO vs. APR 20 vs. APR 30-HAQ según peso basal• <70 (n=324): −0,047 vs. −0,128 vs. −0,168%• 7085 (n=434): −0,134 vs. −0,182 vs. −0,239• 85100 (n=383): −0,053 vs. −0,122 vs. −0,225• ≥100 (n=297): −0,016 vs. −0,224 vs. −0,202-HAQ según IMC basal• <25 (n=330): −0,052 vs. −0,164 vs. −0,183• 2530 (n=474): −0,092 vs. −0,180 vs. −0,237• 3035 (n=343): −0,095 vs. −0,135 vs. −0,239• 3540 (n=189): −0,014 vs. −0,108 vs. −0,168• ≥40 (n=102): −0,031 vs. −0,267 vs. −0,165 
Strober et al., 200828    -ΔPCR• Semana 12∘ IMC normal: PBO=3,1 (0,1-10,1) vs. ETN=3,6 (−3,4; 14,9)∘ IMC sobrepeso: PBO=0,5 (−7,2-44,9) vs. ETN=2,2 (−0,1; 17,0)∘ IMC obesidad: PBO=−0,5 (−8,3-3,4) vs. ETN=2,7 (−0,7; 47,3)• Semana 24∘ IMC normal: PBO=7,1 (0,7-13,8) vs. ETN=2,3 (−2,3, 17,9)∘ IMC sobrepeso: PBO=2,6 (−3,3-45,1) vs. ETN=1,3 (−2,6, 15,1)∘ IMC obesidad: PBO=1,6 (−3,4-11,6) vs. ETN=2,5 (−8,7, 49,5)-Coeficiente β (IMC basal)=−0,05 (−0,07; −0,02); p<0,001 
Costa et al., 201429  -MAE  IMC>30kg/m2→ OR=1,29 (1,03-1,64); p=0,029 
Di Minno et al., 201340  -MAE  - No MAE vs. MAE• Obesos=110 (64%) vs. 25 (25,5%); p<0,001• Obesidad 1.er grado=84 (48,8%) vs. 16 (16,3%); p<0,001• Obesidad 2.o grado=26 (15,1%) vs. 9 (9,2%); p<0,001-Riesgo de no alcanzar MAE (12 meses)• HR si obesidad=4,90 (3,04-7,87); p<0,001• HR si obesidad 1.er grado → HR=3,98 (1,96-8,06); p<0,01• HR si obesidad 2.o grado → HR=5,40 (3,09-9,43); p<0,01-Riesgo de probabilidad de mantener MAR a los 24 meses→ HR=2,04 (1,01-3,61); p=0,014 
Eder et al., 201530  -MAE durante al menos un año  IMC 25-30 → OR=0,64; p=0,001IMC>30 → OR=0,52; p=0,0001 
Elkayam et al., 201535  -Supervivencia fco  ↑IMC → menor supervivencia (datos no mostrados) 
Greenberg et al., 201136  -Supervivencia fco  -Riesgo de interrupción en IMC>30: HR ajustada=1,52 (1,08-2,1); p=0,017-Supervivencia fco 18 meses IMC<30 vs. IMC>30: 80 vs. 63%-Dosis fija de anti-TNFα tiene más riesgo de suspensión que dosis ajustada al peso: HR ajustada 1,3 (0,9-2,1); p=0,140 
Haddad et al., 201331  -MAE  Los pacientes que no alcanzaron MAE>IMC basal (31,6 vs. 28,5); p=0,02 
Højgaard et al., 201651  -Respuesta EULAR y ACR  En obesos• Buena respuesta EULAR→ OR=0,75 (0,50; 1,15)• Respuesta EULAR buena/moderada → OR=0,47 (0,30; 0,74); p<0,05• Respuesta ACR20→ OR=0,65 (0,40; 1,06)• Respuesta ACR50 → OR=0,71 (0,42; 1,18)• Respuesta ACR70 → OR=0,80 (0,43; 1,48)Supervivencia (para todos los pacientes)• Análisis univariante: IMC30kg/m2→ HR=1,37 (1,18; 1,58)• Análisis multivariante: IMC30kg/m2→ HR=1,64 (1,32; 2,03) 
Huynh et al., 201722  -Tiempo de retirada de fco tras alcanzar MAE  Sobrepeso u obesidad no afectaron significativamente a la pérdida de control de la enfermedad (datos no mostrados) 
Mease et al., 201538  -Supervivencia fco-Tiempo a remisión  -Supervivencia anti-TNF• IMC → HR=1,030; p=0,01, Multivariante: HR=1,011; p=0,44-Tiempo a remisión• IMC → HR=0,940; p<0,001, Multivariante: HR=0,955; p<0,001 
Menter et al., 201619  -Riesgo de suspensión del tratamiento  -Primera línea de tratamiento• Sobrepeso/obesidad clase i (25IMC<35 vs.<25) → HR=0,599 (0,138-2,609); p=0,4951• Obesidad clase ii-iii (IMC35 vs.<25) → HR=1,232 (0,258-5,885); p=0,7938-Segunda línea de tratamiento• Sobrepeso/obesidad clase i (25IMC<35 vs.<25) → HR=1,753 (0,645-4,765); p=0,2713• Obesidad clase ii-iii (IMC ≥35 vs.<25) → HR=1,422 (0,473-4,279); p=0,5306-Tercera línea de tratamiento• Sobrepeso/obesidad clase i (25 ≤ IMC<35 vs.<25) → HR=1,026 (0,326-3,231); p=0,9651• Obesidad clase ii-iii (IMC35 vs.<25) → HR=1,003 (0,285-3,533); p=0,9967 
Odgie et al., 201639  -CDAI2,8  IMC → OR=0,95 (0,92-0,98) 
Chiricozzi et al.,201633  -Supervivencia fco  -IMC 25-30 vs.<25→ OR=0,91 (0,50; 1,68); p=0,773-IMC>30 vs.<25 → OR=0,53 (0,22; 1,23); p=0,136 
Fornaro et al.,201734  -LUNDEX  -Obesos vs. no obesos-Primer año: 16 vs. 66%-Segundo año=10,5 vs. 74,9%-Tercer año=5,9 vs. 81,8% 
Iannone et al., 201232  -HAQ-DAS28-SDAI-DAS28<2,6 (%)-SDAI<3,3 (%)-Respuesta EULAR  Peso normal vs. sobrepeso vs. obesidadHAQ=0,79 (±0,9) vs. 0,47 (±0,8) vs. 0,81 (±0,8); p=0,06DAS28=3,1 (±1,6) vs. 2,9 (±1,6) vs. 3,2 (±1,5); p=0,42SDAI=14,2 (±13) vs. 11,6 (±12) vs. 13,0 (±12); p=0,44DAS28<2,6=44 vs. 46 vs. 37%; p=0,31SDAI<3,3=21 vs. 38 vs. 21%; p=0,07Respuesta EULAR=61,5 vs. 63,8 vs. 62,8%; p=0,05 
Brown et al.,201841  -MAE  Sobrepeso →OR=2,99; p=0,04 

ABA: abatacept; APR: apremilast; CDAI: Clinical Disease Activity Index; DAS: Disease Activity Score; ETN: etanercept; fco: fármaco; HAQ: Health Assessment Questionnaire; HR: hazard ratio; IMC: índice de masa corporal; MAE: mínima actividad de la enfermedad; OR: odds ratio; PBO: placebo; PsARC: Psoriatic Arthritis Response Criteria; SDAI: Simple Disease Activity Index; TNF: factor de necrosis tumoral; UST: ustekinumab.

Análisis cualitativo

De los estudios que investigaron la asociación de obesidad con eficacia, 6 eran ensayos clínicos20,24–28 y 14 estudios observacionales, de los cuales, 3 eran longitudinales prospectivos29–31, 3 retrospectivos32–34, 7 analizaron datos de registros19,22,35–39 y otro era un caso-control40 (el trabajo de Brown et al.41 no describe el tipo de diseño utilizado y no se puede identificar claramente).

De los ensayos clínicos analizados, la mitad de ellos tiene una adecuada descripción de la selección y del método de aleatorización, sin embargo, casi todos tienen riesgos de sesgo en la detección y abandonos durante el seguimiento. Entre los estudios observacionales incluidos, muchos de ellos fueron trabajos enviados a congresos, por lo que los datos incluidos son muy limitados. Para un análisis más en detalle de los sesgos, consultar la tabla en el material adicional (tabla suplementaria -sesgos).

La población estudiada en todos los trabajos incluía a pacientes con APs activa y distintos grados de IMC y en mayor medida estaban tratados con anti-TNFα, salvo en 6 trabajos, donde también se incluyeron pacientes tratados con ustekinumab19,20,26,34, abatacept24 y apremilast27. La definición de obesidad utilizada fue el IMC>30kg/m2, salvo en uno de ellos22, donde no se definía. En algunos ensayos se añadía una categorización por>100kg. Las variables de desenlace más estudiadas fueron la eficacia terapéutica y el tiempo de supervivencia del fármaco. La medida de desenlace más utilizada fue la MAE, pero también se emplearon los índices de respuesta EULAR y ACR, o el impacto sobre índices funcionales, como el Health Assessment Questionnaire (HAQ).

Salvo el trabajo de Huynh et al.22, donde no se encontró relación entre la pérdida de control de la enfermedad y el sobrepeso o la obesidad; el resto de los trabajos que analizaban la MAE mostraron que esta se consigue más difícilmente y con menor duración de la remisión en presencia de obesidad o sobrepeso.

En relación con los estudios que evaluaron la supervivencia del fármaco, todos encontraron diferencias asociadas a sobrepeso, excepto el trabajo de Chiricozzi et al.33, que no encontró diferencias en la supervivencia del fármaco entre obesos y no obesos (se trata de un estudio retrospectivo unicéntrico, por lo que los datos deben interpretarse con precaución). Los trabajos de Greenberg et al.36 y Højgaard et al.37 determinaron que la obesidad era un factor de riesgo para una tasa de retención más baja, aunque no claramente por efectos adversos.

Dos estudios evaluaron la respuesta en términos de cambio en el HAQ. Iannone et al.32 encontraron que el porcentaje de pacientes que conseguía una mejoría significativa en la capacidad funcional era similar entre las distintas categorías de peso (el 44% en el grupo de pacientes con peso normal, el 53% en los que tenían sobrepeso y el 50% en los obesos). En el trabajo de Schett et al.27 la dosis de 30mg de apremilast se asocia con mejoría en el HAQ-DI en la semana 16, significativa frente a placebo, pero no especifica si existen diferencias entre los grupos con distintos valores en el IMC.

Como ya se ha comentado, solo un estudio evaluaba la toxicidad16. Este estudio, que ya se había incluido y detallado en la revisión previa, es un estudio observacional retrospectivo de pacientes con enfermedad psoriásica en el que se observa que los pacientes obesos en tratamiento con metotrexato tienen una tendencia al aumento moderado de transaminasas. Para este trabajo se decidió no realizar ningún análisis adicional del mismo, y se remite al lector a los resultados de la revisión previa15.

Metaanálisis

No se pudieron combinar los resultados de todos los artículos incluidos por la variabilidad en la intervención y en las medidas de resultados. Las medidas de eficacia que se pudieron metaanalizar fueron la respuesta ACR20 y la retención del tratamiento.

ACR20

Para esta estimación agregada, se incluyeron los estudios de Kavanaugh et al.20 (ustekinumab en dosis de 45 y 90mg), Ritchlin et al.26 (ustekinumab en dosis de 45 y 90mg), Schett et al.27 (apremilast en dosis de 20 y 30mg) y McInnes et al.24 (abatacept 125mg). Se utilizó el peso de los pacientes como medida de obesidad, estableciendo 2 grupos: <100kg y ≥100kg. El resultado de no respuesta fue de OR=0,95 (IC 95% 0,74-1,20), con una heterogeneidad del 55,5% (fig. 2). Eliminando del análisis el trabajo de Schett et al. (ya que era el trabajo que tenía una mayor variabilidad, probablemente por tratarse de un abstract de datos agregados de 3 ensayos clínicos distintos), el resultado fue de OR=1,42 (1-2,08), con una I2 del 6,2%.

Figura 2.

Análisis combinado donde la medida de resultado es la diferencia de probabilidad que existe de alcanzar el índice de actividad ACR20, entre pacientes que tienen un peso menor o mayor de 100kg.

(0,19MB).
Riesgo de interrupción del tratamiento

Para este análisis, solo se pudieron utilizar los trabajos de Greenberg et al.42, Højgaard et al.37 y Chiricozzi et al.33, con una OR agregada de 1,53 (IC 95%: 1,28-1,82; I2=67,9%) (fig. 3). En este caso, el estudio de Chiricozzi et al. era el que estaba provocando una mayor heterogeneidad (creemos que debido a varios factores, entre ellos, el que se trate de un trabajo prospectivo). Al retirar del análisis este trabajo, obtenemos una mayor homogeneidad, con una OR de 1,60 (IC 95%: 1,34-1,92; I2=0%).

Figura 3.

Análisis combinado donde la medida de resultado es el riesgo del tiempo a la suspensión del fármaco entre pacientes obesos y no obesos.

(0,11MB).
Discusión

A pesar de que la heterogeneidad de los trabajos obtenidos en esta revisión sistemática es alta, lo que dificulta su análisis en conjunto, sí parece existir una relación entre el riesgo de fracaso al tratamiento y la obesidad en pacientes con APs. Esto es así, sobre todo, con los anti-TNF, y a las dosis habitualmente indicadas por ficha técnica para el tratamiento de la APs (que han sido los más estudiados), resultando muy difícil extrapolar resultados a otras dianas moleculares, aunque parece que el efecto del ustekinumab20,26 y el abatacept24, a la dosis indicada habitualmente por ficha técnica, podría no modificarse con relación al peso. Según los resultados obtenidos, la relación entre el fármaco y la obesidad parece independiente tanto de la vía de administración como de la pauta seguida. Los resultados del metaanálisis indican que no existen diferencias para establecer asociación entre alcanzar la respuesta ACR20 con ustekinumab o abatacept y pesar más de 100kg o menos. En este punto es importante destacar que en la ficha técnica del ustekinumab se establece que los pacientes con un peso>de 100kg pueden utilizar una dosis de 90mg43 (avalado por estudios de farmacocinética44). En la ficha técnica del golimumab45 también se advierte que en pacientes de más de 100kg, se puede plantear un aumento de dosis, de no conseguir los resultados esperados (no existen datos definitivos que apoyen esta afirmación).

Estos hallazgos señalan el impacto negativo de la obesidad en la respuesta al tratamiento de los pacientes con APs, situando la obesidad como factor pronóstico negativo, que puede inducir un efecto «modificador» del tratamiento que debería tenerse en cuenta tanto en la práctica clínica (y la prescripción del tratamiento) como en el diseño de los estudios.

La obesidad es un estado de inflamación crónica de bajo grado a través del aumento sistémico y paracrino en los niveles de citocinas, quimiocinas y adipocinas46. Además de tener un impacto directo sobre la inflamación, la obesidad también puede modificar la farmacocinética de los fármacos anti-TNF y otros agentes biológicos. Los estudios farmacocinéticos realizados en los anti-TNF han identificado la obesidad como un factor de riesgo asociado a un aumento del aclaramiento del fármaco, lo que se traduce en una semivida más corta y en concentraciones más bajas de fármaco en suero47–49. Recientemente se han conocido los resultados de un trabajo observacional prospectivo50 en pacientes con espondiloartritis axial, en el que la respuesta a fármacos anti-TNF (considerando respuesta un cambio en el BASDAI2), estaría modificada en función de la obesidad y el uso de FAME. Este dato puede ser en la práctica clínica muy relevante a la hora de considerar el sobrepeso en las espondiloartritis como una comorbilidad asociada relevante.

Solo un trabajó16 analizó la relación entre tratamiento, efectos adversos y su relación con la obesidad. Schmajuk et al.16 encontraron que los pacientes obesos en tratamiento con metotrexato tenían un riesgo mayor de elevación de transaminasas, en probable relación con un hígado graso de base. Es importante destacar la falta de trabajos que evalúen el efecto de la obesidad en la toxicidad farmacológica en los pacientes con APs, lo que pone de relevancia la necesidad de profundizar en esta relación y sus posibles consecuencias. Esto es de especial interés, dada la elevada prevalencia de obesidad y la relación de esta con el hígado graso, que repercute en el metabolismo de los fármacos entre los pacientes con APs13.

En los estudios que analizaron la supervivencia del fármaco, se encontró que la retirada del fármaco se realizaba generalmente por la ineficacia33,36,37,40, más que por la aparición de efectos adversos, lo que refuerza la idea de que los paciente con obesidad tienen un alto riesgo de fracaso al tratamiento. Esto se ve reforzado por los resultados del metaanálisis, donde los pacientes con obesidad tenían hasta 2 veces más de riesgo de retirada del tratamiento.

Otros estudios que analizan el efecto de la pérdida de peso sobre el tratamiento (y no directamente el efecto de la obesidad o del IMC sobre el tratamiento, que es el objeto de este trabajo), arrojan la idea de que una pérdida de peso puede ayudar a conseguir la MAE51,52 y descensos en la actividad, evaluados por DAS2853. Esto apoya la idea de que la obesidad en la APs es un factor de mal pronóstico y que tiene un papel importante sobre la eficacia de los distintos tratamientos.

Es imprescindible realizar más investigaciones para determinar el efecto del peso sobre el HAQ, dada la escasez de datos encontrados sobre la relación entre obesidad, respuesta al tratamiento y su efecto sobre la capacidad funcional.

Del mismo modo, el trabajo intenta evaluar la influencia del sobrepeso en la eficacia y supervivencia de las diferentes moléculas en el tratamiento de al APs; en ningún caso se plantea evaluar la eficacia de estas moléculas en el tratamiento de la enfermedad ni comparar los distintos tratamiento entre ellos (a falta de estudios head to head, no parece haber diferencias de eficacia entre ellas, aunque abatacept54 y apremilast20,55, parecen numéricamente inferiores).

Este trabajo no está exento de limitaciones. Por una parte se ha centrado en la perspectiva articular, sin considerar la parte cutánea, donde por otra parte ya se encontró la relación del sobrepeso con la gravedad de la enfermedad56. Existe una base fisiopatológica que asocia menores niveles de anti-TNF en los pacientes con sobrepeso, lo que podría explicar la menor supervivencia del fármaco en el tiempo, al menos a la dosis habitualmente administrada. Sin embargo, no se puede descartar que este efecto pudiera ser dosis dependiente. Otra limitación de este trabajo es el hecho de que se hayan incluido estudios con distintos diseños, lo que dificulta la comparación de la información. También se debe tener en cuenta que se ha intentado utilizar el IMC para medida de obesidad, sin embargo, eso no siempre ha sido posible, por lo que en algunas ocasiones se ha empleado como punto de corte un peso>100kg.

Además los datos encontrados no valoran la obtención de la respuesta ACR50, que sería un índice clínicamente significativo, encontrando cambios en la respuesta ACR20, que pueden no reflejar cambios relevantes en los pacientes.

A la luz de estos resultados, es necesario estudiar mejor el papel de la obesidad en la APs realizando más estudios y de mejor calidad, pero convendría tener en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento que la obesidad puede precisar de una intervención terapéutica específica, no solo mediante el ajuste de la dosificación de la terapia biológica, sino también tratando directamente la obesidad en estos pacientes, idealmente desde un abordaje multidisciplinar.

Financiación

MK Media, S.L. facilitó económicamente la realización de esta revisión. Ningún laboratorio farmacéutico ha intervenido en el diseño o interpretación del estudio.

Conflicto de intereses

T.O. no recibe honorarios de ninguna compañía farmacéutica que pudiera beneficiarse de los resultados de esta revisión; no obstante, trabaja para InMusc, que realiza servicios de consultoría metodológica para, entre otros clientes, compañías farmacéuticas, incluidas Abbvie, BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis y UCB Pharma; J.G. ha recibido becas para asistir a congresos y actividades formativas, ha obtenido honorarios por consultorías científicas y ha recibido honorarios por conferencias y por participación en programas educativos de las siguientes empresas: Roche, MSD, Pfizer, AbbVie, Janssen Cilag, UCB Pharma, Novartis y Celgene; E.G. refiere haber recibido becas para asistir a congresos y actividades formativas, y honorarios por ponencias y programas educativos de Lilly, AbbVie, UCB Pharma, Roche, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene y Janssen.

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Effect of lifestyle weight loss intervention on disease severity in patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis.
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Copyright © 2019. Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Reumatología y Colegio Mexicano de Reumatología
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