Osteoporosis inducida por glucocorticoides: ¿qué hay de nuevo?

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Las fracturas vertebrales son también la consecuencia más frecuente de la administración crónica de glucocorticoides (GC), y un 30-50% de estos pacientes podrán tener una fractura1, aunque sólo un tercio de las fracturas vertebrales son sintomáticas2. Además los GC tienen un amplio uso y eficacia comprobada en numerosas enfermedades, y no es de extrañar que para los reumatólogos la OIGC se convirtiera en un problema clínico frecuente, ya que la artritis reumatoide y la polimialgia reumática son las enfermedades que con más frecuencia se asocian al uso de GC, sólo después de las enfermedades del sistema respiratorio como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma3.Trataremos de revisar los aspectos más actuales de la patogenia de la OIGC y cómo abordarla desde una perspectiva clínica de prevención y tratamiento.Etiopatogenia de la OIGCLa etiopatogenia de la OIGC es multifactorial y comprende efectos sistémicos y efectos locales óseos (fig. 1). Además de los conocidos efectos de los GC disminuyendo las hormonas sexuales y produciendo una miopatía que puede predisponer al aumento de caídas, tradicionalmente se ha explicado la patogénesis de la OIGC como un aumento de la pérdida ósea producida por el hiperparatiroidismo secundario que tiene lugar por la acción de los GC, que disminuyen la absorción del calcio intestinal y aumentan su excreción urinaria.<img src="273v3nExtra.1-13100411tab01.gif"></img>Figura 1. Patogenia de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. PTH: paratirina; RANKL: ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B; VD: vitamina D. (Adaptado de Rubin et al4.)Y aunque no se descarta que pueda haber un efecto funcional de los GC en la dinámica de la secreción de paratirina (PTH) (con una disminución de la liberación continua o tónica para hacerse más pulsátil o cíclica), las diferencias de índole clínica (con diferente localización de la fractura), densitométrica (con diferente afección del hueso trabecular y cortical) e histomorfométrica (con diferente alteración del turnover óseo) entre la osteoporosis desarrrollada en el hiperparatiroidismo primario y la corticoidea, además de no haberse encontrado un aumento consistente de PTH sérica en los pacientes en tratamiento con GC, han cuestionado que sea el hiperparatiroidismo el principal mecanismo patogénico en la osteoporosis corticoidea. Por otro lado, no dejaría de ser paradójica la recientemente demostrada eficacia de la PTH en el tratamiento de la OIGC si su principal mecanismo productor fuera un exceso de esa hormona4.Todo lo anterior, junto con los hallazgos histomorfométricos de biopsias de pacientes con OIGC, donde lo que se aprecia es una afección predominante del hueso trabecular con una disminución de los parámetros de formación ósea, llevó a Manolagas et al5 a proponer que el hecho más significativo en la patogenia de la OIGC es una disfunción osteoblástica que resulta en una disminución de la formación ósea, con un incompleto relleno de la laguna de remodelado óseo.Los GC tienen un efecto directo en las células óseas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos (fig. 2)6. En los osteoblastos producen una disminución de su número y su función, así como un aumento de su apoptosis, con la consiguiente disminución de la formación ósea. En el osteocito aumentan también su apoptosis, con una disminución de la reparación del daño microóseo7. Los GC actúan también aumentando la osteoclastogénesis, y esta acción la ejercen, al menos en parte, a través del osteoblasto, ya que aumentan la expresión por éste del ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) y disminuyen la expresión de la osteoprotegerina (OPG) con el incremento del cociente RANKL/OPG, lo que origina un aumento de los os-teoclastos y la superficie ósea que sufre resorción5.<img src="273v3nExtra.1-13100411tab02.gif"></img>Figura 2. Efectos directos de los glucocorticoides en las células óseas. (Adaptado de Mazzioti et al6.)La OIGC ocurriría, pues, en dos fases (fig. 1): una inicial rápida, con un aumento de la resorción ósea, explicada antes por la teoría del hiperparatiroidismo secundario y, tras las últimas evidencias científicas, por la acción de los GC sobre el sistema OPG/RANKL, y otra fase más lenta y progresiva, en la que predomina una disminución de la formación ósea y que, a la postre, es la característica principal de la OIGC.Además de los citados efectos directos, la acción de los GC está mediada por alteraciones de los factores de crecimiento óseos y sus proteínas de transporte, entre otros menor producción de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento transformador beta (TGFβ) y factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF-2), contribuyendo así a la disminución de la formación ósea8.Además, las citocinas proinflamatorias producidas por la enfermedad subyacente contra la que se emplea los GC pueden contribuir y/o perpetuar la pérdida ósea producida por ellos. Así, la interleucina (IL) 1β y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) pueden modular las isoenzimas de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (enzima que controla la interconversión de la cortisona inactiva a cortisol activo), con lo que aumenta la sensibilidad celular a las concentraciones de GC y se potencia sus efectos6,8.Riesgo de osteoporosis y fractura en el paciente en tratamiento con glucocorticoidesLa mayoría de las personas que toman GC pierden hueso, como se desprende del análisis de datos prospectivos recientes basados en los resultados obtenidos de grupos a placebo en ensayos clínicos9; esa disminución de la masa ósea es más pronunciada en los primeros 3-6 meses de tratamiento y afecta sobre todo al hueso trabecular10. Desde una perspectiva clínica, lo primero que nos planteamos al evaluar al paciente en tratamiento con GC es conocer cuál es la dosis o la duración de la terapia esteroidea que consideramos de riesgo para el desarrollo de osteoporosis.La pérdida ósea depende de la dosis y la duración del tratamiento10, pero parece que no existe una dosis segura. El estudio retrospectivo obtenido de la General Practice Research Database en el Reino Unido identificó a 240.000 pacientes que tomaban corticoides. El riesgo relativo de fractura, tanto en columna vertebral como en cadera, aumentó de manera dependiente de la dosis, respecto a población control, ya con dosis de 2,5-7,5 mg/día de prednisolona11. Se considera12 que los pacientes que reciben tratamiento con 5 mg/día de prednisona (o su equivalente) durante más de 3 meses tienen aumentado su riesgo de fractura. Por otro lado, en un metaanálisis reciente, el tratamiento tanto actual como previo con corticoides se mostró como factor predictor del riesgo de fractura independientemente del valor de densidad mineral ósea (DMO) y de que hubiera fracturas previas13.El riesgo de fractura aumenta con la dosis acumulada, pero cuando se suspende el tratamiento con GC el riesgo de fractura disminuye de la misma manera, independientemente de la dosis total alcanzada. Asimismo, la dosis diaria influye en el riesgo de fractura de una forma aún más estrecha que la dosis acumulada14.La pérdida ósea producida por los GC administrados por vía oral es proporcional a su potencia antiinflamatoria, y la administración a días alternos no supone ningún beneficio para el hueso15. Los GC inhalados pueden asociarse a una disminución leve de la masa ósea, y en cuanto al riesgo de fractura, los diferentes estudios dan resultados contradictorios, posiblemente debido a los efectos de la enfermedad subyacente, diferencias en las potencias y las dosis de los corticoides empleados y el uso intermitente de esteroides orales16-18.Además de disminuir la masa ósea, los GC parecen influir en otros aspectos no cuantitativos de la calidad ósea ya que, como se aprecia en un estudio de Van Staa et al19, cuando se analiza la incidencia de fractura vertebral según el T-score en columna lumbar y en cadera, los individuos tratados con GC parecen tener mayor riesgo de fractura, con cualquier grado de DMO, que sus controles no tratados con GC. Cuando se estudia la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres premenopáusicas tratadas con altas dosis de corticoides, no hubo diferencias significativas en la DMO entre las pacientes que se fracturaban y las que no, y el 43% de las mujeres que tuvieron fracturas mostraron valores de DMO normales20. Por todo ello, y al igual que ocurre en la osteoporosis posmenopáusica, se intenta establecer los factores de riesgo clínico que pudieran predecir el riesgo individual de fractura del paciente en corticoterapia crónica21. Mientras tanto, la mayoría de las guías de práctica clínica12,22-27 recomiendan establecer el riesgo de fractura, mediante la realización de DEXA en columna y en cadera, a todos los pacientes que han sido tratados con corticoterapia crónica (5-7,5 mg/día) o van a comenzarla con una duración probable de más de 3 meses. Se aconseja monitorización densitométrica cada 6-12 meses y se establece que la DMO debe ser considerada un factor de riesgo de fractura, pero no el único factor de decisión terapéutica, ya que pacientes con alto riesgo clínico podrían comenzar terapia sin medición de la DMO.Prevención y tratamiento de la OIGCEn la OIGC, la pérdida de masa ósea se produce de una forma rápida sobre todo en los primeros 3-6 meses. Desde un punto de vista clínico, lo óptimo sería la prevención primaria en pacientes que inician el tratamiento esteroideo. Sin embargo, en pacientes que llevan ya un tiempo con corticoides, el tratamiento serviría para estabilizar y/o aumentar la masa ósea y disminuir el riesgo de fractura. Las diferentes guías y recomendaciones12,22-27 adoptan la estrategia «nunca es demasiado pronto y nunca es demasiado tarde para tratar»26. La prevención en la OIGC resulta coste-efectiva28 porque el tratamiento puede limitarse al período de exposición a los GC, el riesgo de fractura es mayor y la fractura puede suceder muy pronto.El abordaje terapéutico comienza con una serie de medidas generales, como tratar con la mínima dosis esteroidea posible y ejercicio físico y considerar la restricción sódica y el uso de tiacidas si la hipercalciuria es > 4 mg/kg de peso. Los diferentes tratamientos farmacológicos empleados tratan de actuar sobre los distintos mecanismos patogénicos de la OIGC (fig. 1).Suplementos de calcio y vitamina DPara actuar contra los efectos de los GC en el metabolismo del calcio, en lo que se ha denominado acción antivitamina D4, se aconseja suplementar con 1.500 mg/día de calcio y se establece la necesidad de suplementar con vitamina D, generalmente individualizando la dosis. Los estudios realizados con calcio y vitamina D comparados con calcio solo o placebo muestran que enlentecen pero no detienen la pérdida ósea inducida por esteroides, y carecemos de datos concluyentes de su eficacia en disminuir la incidencia de fractura29,30.Análogos de la vitamina DLos metabolitos activos calcitriol y alfacalcidiol actuarían sobre el denominado síndrome de deficiencia de hormona-D que se produce en la OIGC31,32, a cuya aparición también contribuye la inflamación producida por la enfermedad subyacente. Datos experimentales indican que los GC disminuyen la expresión y alteran la función de los receptores de la vitamina D, por lo que impiden la acción del calcitriol en los órganos diana. Además las citocinas producidas por la enfermedad subyacente, que actúan de la misma forma, contribuyen a la producción de este síndrome31.En un reciente metaanálisis33 los análogos activos de la vitamina D utilizados en ensayos clínicos de prevención y tratamiento de la OIGC preservaban la DMO de forma más eficaz que el tratamiento sólo con la suplementación habitual de calcio y vitamina D3, y además mostraron eficacia en disminuir la incidencia de fractura vertebral. Sin embargo, ese mismo metaanálisis objetivó que, cuando se los compara con los bisfosfonatos, los análogos de la vitamina D muestran una eficacia menor. Su uso requiere además una estrecha vigilancia de la calcemia y de la calciuria, lo que hace que se los considere una segunda opción de tratamiento, por detrás de los bisfosfonatos26,27.BisfosfonatosOtro escalón patogénico sobre el que sería racional actuar es modificar el efecto precoz de los GC en la resorción ósea, con lo que se justifica el uso de terapias antirresortivas como los bisfosfonatos. En estudios realizados en osteoblastos humanos, la dexametasona inhibió la expresión de OPG y aumentó la de RANKL de manera dependiente de la dosis y el tiempo34. Asimismo, los bisfosfonatos disminuyen la expresión de RANKL inducida por los GC35. Los bisfosfonatos orales etidronato, alendronato y risedronato han mostrado en diferentes estudios su eficacia para la prevención36-39 y el tratamiento37,40,41 de la OIGC disminuyendo la incidencia de fractura vertebral, en general ya durante el primer año de tratamiento. Los resultados fueron más evidentes en mujeres posmenopáusicas, pero varones y mujeres premenopáusicas también se beneficiaron.Estudios recientes han utilizado bisfosfonatos parenterales. El pamidronato intravenoso cíclico administrado cada 3 meses se ha mostrado eficaz, con aumento de la DMO42, y la administración de 2 mg de ibandronato intravenoso cíclico cada 3 meses durante 3 años mostró eficacia en disminuir la incidencia de fractura vertebral comparada con el análogo de la vitamina D alfacalcidiol43. Recientemente, el alendronato se ha mostrado también más eficaz que el alfacalcidiol en el aumento de DMO y la reducción de fractura vertebral morfométrica en un estudio de prevención de la OIGC44.Terapia hormonalSobre la base de la disminución de hormonas sexuales que los corticoides producen, se ha intentado el tratamiento hormonal, pero la evidencia disponible se limita a 2 estudios, uno realizado en mujeres posmenopáusicas con artritis reumatoide tratadas con estrógenos45 y otro realizado en varones con asma e hipogonadismo tratados con testosterona46, en los que la terapia hormonal fue eficaz y aumentó la DMO. Tras los resultados del estudio WHI, el uso de terapia hormonal es aún más controvertido, pero se sigue otorgándole un papel en pacientes con hipogonadismo. Por otro lado los modulares selectivos de los receptores estrogénicos (SERM) no han sido evaluados de manera definitiva en la OIGC.ParatirinaEn la osteoporosis en cuyo mecanismo patogénico predomina la disminución de la formación ósea, el nuevo fármaco osteoformador disponible teriparatida podría tener un papel primordial. En un estudio47 realizado en mujeres posmenopáusicas con artritis reumatoide tratadas con estrógenos y prednisona, el tratamiento diario con teriparatida aumentó la DMO vertebral, que se mantuvo tras suspender la PTH48. Ese estudio no fue diseñado para estudiar la eficacia contra las fracturas.Perspectivas futurasSe está investigando diferentes moléculas (anticuerpos antiesclerostínicos, vitamina K2, calbindina-D28, ligando CD40) que, actuando sobre diferentes escalones patogénicos, abren nuevas perspectivas terapéuticas en el tratamiento de la OIGC. De especial interés, por su avanzado desarrollo, es el denosumab, anticuerpo monoclonal capaz de interferir con la señal ósea del sistema RANK-RANKL, por lo que puede ser una terapia antirresortiva efectiva en la OIGC49.Actuación clínicaEn general, las guías apoyan el inicio precoz de una terapia antiosteoporótica en pacientes tratados con GC12,22-27 (fig. 3). Señalan que el tratamiento está indicado en pacientes en tratamiento crónico con dosis mayores de 5-7,5 mg diarios de prednisona (o su equivalente) e historia personal de fracturas o factores clínicos de riesgo elevado de desarrollo de osteoporosis y en pacientes con bajo riesgo clínico de osteoporosis pero T-score < 1 por DEXA12. En pacientes con bajo riesgo clínico y T-score > 1, se aconseja la monitorización con densitometría e iniciar tratamiento si hay una disminución de la DMO vertebral de al menos un 3-4% después de 1 año con GC.<img src="273v3nExtra.1-13100411tab03.gif"></img>Figura 3. Actuación clínica en la osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIGC). AR: artritis reumatoide; BF IV: bisfosfonatos intravenosos; DMO: densidad mineral ósea; IMC: índice de masa corporal; PTH: paratirina. (Adaptado de Sambrook26.)Como tratamiento de primera elección se recomienda un bisfosfonato (alendronato y risedronato primero y etidronato o bisfosfonatos intravenosos como alternativa), y como segunda opción los análogos de la vitamina D, PTH como tratamiento en casos de osteoporosis establecida y terapia hormonal en algunos casos de hipogonadismo26.Se menciona en todas las recomendaciones la especial precaución con el tratamiento con bisfosfonatos en mujeres premenopáusicas que deseen tener hijos, debido a la larga vida media de los bisfosfonatos y su potencial daño teratogénico.Finalmente, es necesario incidir en la necesidad de sensibilizar a los clínicos respecto al problema de la OIGC. En trabajos recientes3 se ha puesto de manifiesto que son aún muy pocos los enfermos tratados de forma continua con GC que reciben algún tipo de intervención encaminada a reducir la acción nociva de estos fármacos sobre el hueso. Sólo un tercio de las fracturas vertebrales producidas por GC son sintomáticas. Por lo tanto, la prevención de la OIGC requiere una actitud de alerta para su diagnóstico y tratamiento.<hr></hr>Correspondencia:Dra. M.P. Aguado.Hospital Universitario La Paz. Servicio de Reumatología. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.Correo electrónico: <a href="mailto:paguado.hulp@salud.madrid.org" class="elsevierStyleCrossRefs"> paguado.hulp@salud.madrid.org</a>" "pdfFichero" => "273v3nExtra.1a13100411pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:6 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "273v3nExtra.1-13100411tab01.gif" "imagenAlto" => 657 "imagenAncho" => 1828 "imagenTamanyo" => 36177 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Patogenia de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. PTH: paratirina; RANKL: ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B; VD: vitamina D. 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Osteoporosis induced by glucocorticoids:what¿s new?

María Pilar Aguado Acína

a Servicio de Reumatología. Hospital La Paz. Madrid. España.

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s&#243;lo despu&#233;s de las enfermedades del sistema respiratorio como la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica y el asma<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Trataremos de revisar los aspectos m&#225;s actuales de la patogenia de la OIGC y c&#243;mo abordarla desde una perspectiva cl&#237;nica de prevenci&#243;n y tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Etiopatogenia de la OIGC</p><p class="elsevierStylePara">La etiopatogenia de la OIGC es multifactorial y comprende efectos sist&#233;micos y efectos locales &#243;seos &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Adem&#225;s de los conocidos efectos de los GC disminuyendo las hormonas sexuales y produciendo una miopat&#237;a que puede predisponer al aumento de ca&#237;das&#44; tradicionalmente se ha explicado la patog&#233;nesis de la OIGC como un aumento de la p&#233;rdida &#243;sea producida por el hiperparatiroidismo secundario que tiene lugar por la acci&#243;n de los GC&#44; que disminuyen la absorci&#243;n del calcio intestinal y aumentan su excreci&#243;n urinaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100411tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Patogenia de la osteoporosis inducida por glucocorticoides&#46; PTH&#58; paratirina&#59; RANKL&#58; ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B&#59; VD&#58; vitamina D&#46; &#40;Adaptado de Rubin et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Y aunque no se descarta que pueda haber un efecto funcional de los GC en la din&#225;mica de la secreci&#243;n de paratirina &#40;PTH&#41; &#40;con una disminuci&#243;n de la liberaci&#243;n continua o t&#243;nica para hacerse m&#225;s puls&#225;til o c&#237;clica&#41;&#44; las diferencias de &#237;ndole cl&#237;nica &#40;con diferente localizaci&#243;n de la fractura&#41;&#44; densitom&#233;trica &#40;con diferente afecci&#243;n del hueso trabecular y cortical&#41; e histomorfom&#233;trica &#40;con diferente alteraci&#243;n del turnover &#243;seo&#41; entre la osteoporosis desarrrollada en el hiperparatiroidismo primario y la corticoidea&#44; adem&#225;s de no haberse encontrado un aumento consistente de PTH s&#233;rica en los pacientes en tratamiento con GC&#44; han cuestionado que sea el hiperparatiroidismo el principal mecanismo patog&#233;nico en la osteoporosis corticoidea&#46; Por otro lado&#44; no dejar&#237;a de ser parad&#243;jica la recientemente demostrada eficacia de la PTH en el tratamiento de la OIGC si su principal mecanismo productor fuera un exceso de esa hormona<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todo lo anterior&#44; junto con los hallazgos histomorfom&#233;tricos de biopsias de pacientes con OIGC&#44; donde lo que se aprecia es una afecci&#243;n predominante del hueso trabecular con una disminuci&#243;n de los par&#225;metros de formaci&#243;n &#243;sea&#44; llev&#243; a Manolagas et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> a proponer que el hecho m&#225;s significativo en la patogenia de la OIGC es una disfunci&#243;n osteobl&#225;stica que resulta en una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; con un incompleto relleno de la laguna de remodelado &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los GC tienen un efecto directo en las c&#233;lulas &#243;seas&#58; osteoblastos&#44; osteocitos y osteoclastos &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En los osteoblastos producen una disminuci&#243;n de su n&#250;mero y su funci&#243;n&#44; as&#237; como un aumento de su apoptosis&#44; con la consiguiente disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; En el osteocito aumentan tambi&#233;n su apoptosis&#44; con una disminuci&#243;n de la reparaci&#243;n del da&#241;o micro&#243;seo<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los GC act&#250;an tambi&#233;n aumentando la osteoclastog&#233;nesis&#44; y esta acci&#243;n la ejercen&#44; al menos en parte&#44; a trav&#233;s del osteoblasto&#44; ya que aumentan la expresi&#243;n por &#233;ste del ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B &#40;RANKL&#41; y disminuyen la expresi&#243;n de la osteoprotegerina &#40;OPG&#41; con el incremento del cociente RANKL&#47;OPG&#44; lo que origina un aumento de los os-teoclastos y la superficie &#243;sea que sufre resorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100411tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Efectos directos de los glucocorticoides en las c&#233;lulas &#243;seas&#46; &#40;Adaptado de Mazzioti et al<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">La OIGC ocurrir&#237;a&#44; pues&#44; en dos fases &#40;fig&#46; 1&#41;&#58; una inicial r&#225;pida&#44; con un aumento de la resorci&#243;n &#243;sea&#44; explicada antes por la teor&#237;a del hiperparatiroidismo secundario y&#44; tras las &#250;ltimas evidencias cient&#237;ficas&#44; por la acci&#243;n de los GC sobre el sistema OPG&#47;RANKL&#44; y otra fase m&#225;s lenta y progresiva&#44; en la que predomina una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea y que&#44; a la postre&#44; es la caracter&#237;stica principal de la OIGC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de los citados efectos directos&#44; la acci&#243;n de los GC est&#225; mediada por alteraciones de los factores de crecimiento &#243;seos y sus prote&#237;nas de transporte&#44; entre otros menor producci&#243;n de factor de crecimiento similar a la insulina 1 &#40;IGF-1&#41;&#44; factor de crecimiento transformador beta &#40;TGF&#946;&#41; y factor de crecimiento de los fibroblastos &#40;FGF-2&#41;&#44; contribuyendo as&#237; a la disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; las citocinas proinflamatorias producidas por la enfermedad subyacente contra la que se emplea los GC pueden contribuir y&#47;o perpetuar la p&#233;rdida &#243;sea producida por ellos&#46; As&#237;&#44; la interleucina &#40;IL&#41; 1&#946; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF&#945;&#41; pueden modular las isoenzimas de la 11-&#946;-hidroxiesteroide deshidrogenasa &#40;enzima que controla la interconversi&#243;n de la cortisona inactiva a cortisol activo&#41;&#44; con lo que aumenta la sensibilidad celular a las concentraciones de GC y se potencia sus efectos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Riesgo de osteoporosis y fractura en el paciente en tratamiento con glucocorticoides</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las personas que toman GC pierden hueso&#44; como se desprende del an&#225;lisis de datos prospectivos recientes basados en los resultados obtenidos de grupos a placebo en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#59; esa disminuci&#243;n de la masa &#243;sea es m&#225;s pronunciada en los primeros 3-6 meses de tratamiento y afecta sobre todo al hueso trabecular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Desde una perspectiva cl&#237;nica&#44; lo primero que nos planteamos al evaluar al paciente en tratamiento con GC es conocer cu&#225;l es la dosis o la duraci&#243;n de la terapia esteroidea que consideramos de riesgo para el desarrollo de osteoporosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida &#243;sea depende de la dosis y la duraci&#243;n del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero parece que no existe una dosis segura&#46; El estudio retrospectivo obtenido de la General Practice Research Database en el Reino Unido identific&#243; a 240&#46;000 pacientes que tomaban corticoides&#46; El riesgo relativo de fractura&#44; tanto en columna vertebral como en cadera&#44; aument&#243; de manera dependiente de la dosis&#44; respecto a poblaci&#243;n control&#44; ya con dosis de 2&#44;5-7&#44;5 mg&#47;d&#237;a de prednisolona<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Se considera<span class="elsevierStyleSup">12</span> que los pacientes que reciben tratamiento con 5 mg&#47;d&#237;a de prednisona &#40;o su equivalente&#41; durante m&#225;s de 3 meses tienen aumentado su riesgo de fractura&#46; Por otro lado&#44; en un metaan&#225;lisis reciente&#44; el tratamiento tanto actual como previo con corticoides se mostr&#243; como factor predictor del riesgo de fractura independientemente del valor de densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; y de que hubiera fracturas previas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de fractura aumenta con la dosis acumulada&#44; pero cuando se suspende el tratamiento con GC el riesgo de fractura disminuye de la misma manera&#44; independientemente de la dosis total alcanzada&#46; Asimismo&#44; la dosis diaria influye en el riesgo de fractura de una forma a&#250;n m&#225;s estrecha que la dosis acumulada<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida &#243;sea producida por los GC administrados por v&#237;a oral es proporcional a su potencia antiinflamatoria&#44; y la administraci&#243;n a d&#237;as alternos no supone ning&#250;n beneficio para el hueso<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los GC inhalados pueden asociarse a una disminuci&#243;n leve de la masa &#243;sea&#44; y en cuanto al riesgo de fractura&#44; los diferentes estudios dan resultados contradictorios&#44; posiblemente debido a los efectos de la enfermedad subyacente&#44; diferencias en las potencias y las dosis de los corticoides empleados y el uso intermitente de esteroides orales<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de disminuir la masa &#243;sea&#44; los GC parecen influir en otros aspectos no cuantitativos de la calidad &#243;sea ya que&#44; como se aprecia en un estudio de Van Staa et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; cuando se analiza la incidencia de fractura vertebral seg&#250;n el T-score en columna lumbar y en cadera&#44; los individuos tratados con GC parecen tener mayor riesgo de fractura&#44; con cualquier grado de DMO&#44; que sus controles no tratados con GC&#46; Cuando se estudia la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres premenop&#225;usicas tratadas con altas dosis de corticoides&#44; no hubo diferencias significativas en la DMO entre las pacientes que se fracturaban y las que no&#44; y el 43&#37; de las mujeres que tuvieron fracturas mostraron valores de DMO normales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Por todo ello&#44; y al igual que ocurre en la osteoporosis posmenop&#225;usica&#44; se intenta establecer los factores de riesgo cl&#237;nico que pudieran predecir el riesgo individual de fractura del paciente en corticoterapia cr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Mientras tanto&#44; la mayor&#237;a de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">12&#44;22-27</span> recomiendan establecer el riesgo de fractura&#44; mediante la realizaci&#243;n de DEXA en columna y en cadera&#44; a todos los pacientes que han sido tratados con corticoterapia cr&#243;nica &#40;5-7&#44;5 mg&#47;d&#237;a&#41; o van a comenzarla con una duraci&#243;n probable de m&#225;s de 3 meses&#46; Se aconseja monitorizaci&#243;n densitom&#233;trica cada 6-12 meses y se establece que la DMO debe ser considerada un factor de riesgo de fractura&#44; pero no el &#250;nico factor de decisi&#243;n terap&#233;utica&#44; ya que pacientes con alto riesgo cl&#237;nico podr&#237;an comenzar terapia sin medici&#243;n de la DMO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prevenci&#243;n y tratamiento de la OIGC</p><p class="elsevierStylePara">En la OIGC&#44; la p&#233;rdida de masa &#243;sea se produce de una forma r&#225;pida sobre todo en los primeros 3-6 meses&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; lo &#243;ptimo ser&#237;a la prevenci&#243;n primaria en pacientes que inician el tratamiento esteroideo&#46; Sin embargo&#44; en pacientes que llevan ya un tiempo con corticoides&#44; el tratamiento servir&#237;a para estabilizar y&#47;o aumentar la masa &#243;sea y disminuir el riesgo de fractura&#46; Las diferentes gu&#237;as y recomendaciones<span class="elsevierStyleSup">12&#44;22-27</span> adoptan la estrategia &#171;nunca es demasiado pronto y nunca es demasiado tarde para tratar&#187;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La prevenci&#243;n en la OIGC resulta coste-efectiva<span class="elsevierStyleSup">28</span> porque el tratamiento puede limitarse al per&#237;odo de exposici&#243;n a los GC&#44; el riesgo de fractura es mayor y la fractura puede suceder muy pronto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje terap&#233;utico comienza con una serie de medidas generales&#44; como tratar con la m&#237;nima dosis esteroidea posible y ejercicio f&#237;sico y considerar la restricci&#243;n s&#243;dica y el uso de tiacidas si la hipercalciuria es &#62; 4 mg&#47;kg de peso&#46; Los diferentes tratamientos farmacol&#243;gicos empleados tratan de actuar sobre los distintos mecanismos patog&#233;nicos de la OIGC &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Suplementos de calcio y vitamina D</p><p class="elsevierStylePara">Para actuar contra los efectos de los GC en el metabolismo del calcio&#44; en lo que se ha denominado acci&#243;n antivitamina D<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; se aconseja suplementar con 1&#46;500 mg&#47;d&#237;a de calcio y se establece la necesidad de suplementar con vitamina D&#44; generalmente individualizando la dosis&#46; Los estudios realizados con calcio y vitamina D comparados con calcio solo o placebo muestran que enlentecen pero no detienen la p&#233;rdida &#243;sea inducida por esteroides&#44; y carecemos de datos concluyentes de su eficacia en disminuir la incidencia de fractura<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">An&#225;logos de la vitamina D</p><p class="elsevierStylePara">Los metabolitos activos calcitriol y alfacalcidiol actuar&#237;an sobre el denominado s&#237;ndrome de deficiencia de hormona-D que se produce en la OIGC<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#44; a cuya aparici&#243;n tambi&#233;n contribuye la inflamaci&#243;n producida por la enfermedad subyacente&#46; Datos experimentales indican que los GC disminuyen la expresi&#243;n y alteran la funci&#243;n de los receptores de la vitamina D&#44; por lo que impiden la acci&#243;n del calcitriol en los &#243;rganos diana&#46; Adem&#225;s las citocinas producidas por la enfermedad subyacente&#44; que act&#250;an de la misma forma&#44; contribuyen a la producci&#243;n de este s&#237;ndrome<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un reciente metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">33</span> los an&#225;logos activos de la vitamina D utilizados en ensayos cl&#237;nicos de prevenci&#243;n y tratamiento de la OIGC preservaban la DMO de forma m&#225;s eficaz que el tratamiento s&#243;lo con la suplementaci&#243;n habitual de calcio y vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; y adem&#225;s mostraron eficacia en disminuir la incidencia de fractura vertebral&#46; Sin embargo&#44; ese mismo metaan&#225;lisis objetiv&#243; que&#44; cuando se los compara con los bisfosfonatos&#44; los an&#225;logos de la vitamina D muestran una eficacia menor&#46; Su uso requiere adem&#225;s una estrecha vigilancia de la calcemia y de la calciuria&#44; lo que hace que se los considere una segunda opci&#243;n de tratamiento&#44; por detr&#225;s de los bisfosfonatos<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bisfosfonatos</p><p class="elsevierStylePara">Otro escal&#243;n patog&#233;nico sobre el que ser&#237;a racional actuar es modificar el efecto precoz de los GC en la resorci&#243;n &#243;sea&#44; con lo que se justifica el uso de terapias antirresortivas como los bisfosfonatos&#46; En estudios realizados en osteoblastos humanos&#44; la dexametasona inhibi&#243; la expresi&#243;n de OPG y aument&#243; la de RANKL de manera dependiente de la dosis y el tiempo<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Asimismo&#44; los bisfosfonatos disminuyen la expresi&#243;n de RANKL inducida por los GC<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Los bisfosfonatos orales etidronato&#44; alendronato y risedronato han mostrado en diferentes estudios su eficacia para la prevenci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">36-39</span> y el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">37&#44;40&#44;41</span> de la OIGC disminuyendo la incidencia de fractura vertebral&#44; en general ya durante el primer a&#241;o de tratamiento&#46; Los resultados fueron m&#225;s evidentes en mujeres posmenop&#225;usicas&#44; pero varones y mujeres premenop&#225;usicas tambi&#233;n se beneficiaron&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios recientes han utilizado bisfosfonatos parenterales&#46; El pamidronato intravenoso c&#237;clico administrado cada 3 meses se ha mostrado eficaz&#44; con aumento de la DMO<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; y la administraci&#243;n de 2 mg de ibandronato intravenoso c&#237;clico cada 3 meses durante 3 a&#241;os mostr&#243; eficacia en disminuir la incidencia de fractura vertebral comparada con el an&#225;logo de la vitamina D alfacalcidiol<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Recientemente&#44; el alendronato se ha mostrado tambi&#233;n m&#225;s eficaz que el alfacalcidiol en el aumento de DMO y la reducci&#243;n de fractura vertebral morfom&#233;trica en un estudio de prevenci&#243;n de la OIGC<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Terapia hormonal</p><p class="elsevierStylePara">Sobre la base de la disminuci&#243;n de hormonas sexuales que los corticoides producen&#44; se ha intentado el tratamiento hormonal&#44; pero la evidencia disponible se limita a 2 estudios&#44; uno realizado en mujeres posmenop&#225;usicas con artritis reumatoide tratadas con estr&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">45</span> y otro realizado en varones con asma e hipogonadismo tratados con testosterona<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; en los que la terapia hormonal fue eficaz y aument&#243; la DMO&#46; Tras los resultados del estudio WHI&#44; el uso de terapia hormonal es a&#250;n m&#225;s controvertido&#44; pero se sigue otorg&#225;ndole un papel en pacientes con hipogonadismo&#46; Por otro lado los modulares selectivos de los receptores estrog&#233;nicos &#40;SERM&#41; no han sido evaluados de manera definitiva en la OIGC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Paratirina</p><p class="elsevierStylePara">En la osteoporosis en cuyo mecanismo patog&#233;nico predomina la disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; el nuevo f&#225;rmaco osteoformador disponible teriparatida podr&#237;a tener un papel primordial&#46; En un estudio<span class="elsevierStyleSup">47</span> realizado en mujeres posmenop&#225;usicas con artritis reumatoide tratadas con estr&#243;genos y prednisona&#44; el tratamiento diario con teriparatida aument&#243; la DMO vertebral&#44; que se mantuvo tras suspender la PTH<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Ese estudio no fue dise&#241;ado para estudiar la eficacia contra las fracturas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Perspectivas futuras</p><p class="elsevierStylePara">Se est&#225; investigando diferentes mol&#233;culas &#40;anticuerpos antiesclerost&#237;nicos&#44; vitamina K<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; calbindina-D28&#44; ligando CD40&#41; que&#44; actuando sobre diferentes escalones patog&#233;nicos&#44; abren nuevas perspectivas terap&#233;uticas en el tratamiento de la OIGC&#46; De especial inter&#233;s&#44; por su avanzado desarrollo&#44; es el denosumab&#44; anticuerpo monoclonal capaz de interferir con la se&#241;al &#243;sea del sistema RANK-RANKL&#44; por lo que puede ser una terapia antirresortiva efectiva en la OIGC<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actuaci&#243;n cl&#237;nica</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; las gu&#237;as apoyan el inicio precoz de una terapia antiosteopor&#243;tica en pacientes tratados con GC<span class="elsevierStyleSup">12&#44;22-27</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Se&#241;alan que el tratamiento est&#225; indicado en pacientes en tratamiento cr&#243;nico con dosis mayores de 5-7&#44;5 mg diarios de prednisona &#40;o su equivalente&#41; e historia personal de fracturas o factores cl&#237;nicos de riesgo elevado de desarrollo de osteoporosis y en pacientes con bajo riesgo cl&#237;nico de osteoporosis pero T-score &#60; &#173;1 por DEXA<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En pacientes con bajo riesgo cl&#237;nico y T-score &#62; &#173;1&#44; se aconseja la monitorizaci&#243;n con densitometr&#237;a e iniciar tratamiento si hay una disminuci&#243;n de la DMO vertebral de al menos un 3-4&#37; despu&#233;s de 1 a&#241;o con GC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="273v3nExtra.1-13100411tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Actuaci&#243;n cl&#237;nica en la osteoporosis inducida por glucocorticoides &#40;OIGC&#41;&#46; AR&#58; artritis reumatoide&#59; BF IV&#58; bisfosfonatos intravenosos&#59; DMO&#58; densidad mineral &#243;sea&#59; IMC&#58; &#237;ndice de masa corporal&#59; PTH&#58; paratirina&#46; &#40;Adaptado de Sambrook<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Como tratamiento de primera elecci&#243;n se recomienda un bisfosfonato &#40;alendronato y risedronato primero y etidronato o bisfosfonatos intravenosos como alternativa&#41;&#44; y como segunda opci&#243;n los an&#225;logos de la vitamina D&#44; PTH como tratamiento en casos de osteoporosis establecida y terapia hormonal en algunos casos de hipogonadismo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se menciona en todas las recomendaciones la especial precauci&#243;n con el tratamiento con bisfosfonatos en mujeres premenop&#225;usicas que deseen tener hijos&#44; debido a la larga vida media de los bisfosfonatos y su potencial da&#241;o teratog&#233;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; es necesario incidir en la necesidad de sensibilizar a los cl&#237;nicos respecto al problema de la OIGC&#46; En trabajos recientes<span class="elsevierStyleSup">3</span> se ha puesto de manifiesto que son a&#250;n muy pocos los enfermos tratados de forma continua con GC que reciben alg&#250;n tipo de intervenci&#243;n encaminada a reducir la acci&#243;n nociva de estos f&#225;rmacos sobre el hueso&#46; S&#243;lo un tercio de las fracturas vertebrales producidas por GC son sintom&#225;ticas&#46; Por lo tanto&#44; la prevenci&#243;n de la OIGC requiere una actitud de alerta para su diagn&#243;stico y tratamiento&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Dra&#46; M&#46;P&#46; Aguado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hospital Universitario La Paz&#46; Servicio de Reumatolog&#237;a&#46; Paseo de la Castellana&#44; 261&#46;<br></br> 28046 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;paguado&#46;hulp&#64;salud&#46;madrid&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> paguado&#46;hulp&#64;salud&#46;madrid&#46;org</a></p>"
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	85	24	109
2024 Octubre	730	72	802
2024 Septiembre	509	37	546
2024 Agosto	617	64	681
2024 Julio	668	64	732
2024 Junio	633	67	700
2024 Mayo	649	95	744
2024 Abril	555	57	612
2024 Marzo	517	66	583
2024 Febrero	484	38	522
2024 Enero	441	33	474
2023 Diciembre	370	41	411
2023 Noviembre	691	58	749
2023 Octubre	596	55	651
2023 Septiembre	617	82	699
2023 Agosto	522	32	554
2023 Julio	539	38	577
2023 Junio	588	34	622
2023 Mayo	773	64	837
2023 Abril	547	36	583
2023 Marzo	716	80	796
2023 Febrero	482	47	529
2023 Enero	356	87	443
2022 Diciembre	330	70	400
2022 Noviembre	689	90	779
2022 Octubre	642	94	736
2022 Septiembre	530	61	591
2022 Agosto	499	58	557
2022 Julio	374	54	428
2022 Junio	308	52	360
2022 Mayo	444	79	523
2022 Abril	345	70	415
2022 Marzo	313	59	372
2022 Febrero	278	78	356
2022 Enero	251	86	337
2021 Diciembre	314	72	386
2021 Noviembre	402	101	503
2021 Octubre	381	141	522
2021 Septiembre	190	89	279
2021 Agosto	157	51	208
2021 Julio	237	52	289
2021 Junio	239	57	296
2021 Mayo	218	64	282
2021 Abril	673	99	772
2021 Marzo	425	44	469
2021 Febrero	323	60	383
2021 Enero	248	56	304
2020 Diciembre	325	31	356
2020 Noviembre	430	56	486
2020 Octubre	306	25	331
2020 Septiembre	388	38	426
2020 Agosto	294	43	337
2020 Julio	273	47	320
2020 Junio	297	24	321
2020 Mayo	395	56	451
2020 Abril	362	57	419
2020 Marzo	313	51	364
2020 Febrero	275	57	332
2020 Enero	229	37	266
2019 Diciembre	289	42	331
2019 Noviembre	369	32	401
2019 Octubre	502	51	553
2019 Septiembre	426	56	482
2019 Agosto	316	48	364
2019 Julio	387	57	444
2019 Junio	496	54	550
2019 Mayo	550	75	625
2019 Abril	397	66	463
2019 Marzo	547	33	580
2019 Febrero	249	29	278
2019 Enero	278	58	336
2018 Diciembre	298	64	362
2018 Noviembre	567	18	585
2018 Octubre	494	13	507
2018 Septiembre	471	9	480
2018 Agosto	416	10	426
2018 Julio	406	14	420
2018 Junio	476	6	482
2018 Mayo	511	11	522
2018 Abril	501	12	513
2018 Marzo	441	8	449
2018 Febrero	291	7	298
2018 Enero	232	7	239
2017 Diciembre	339	19	358
2017 Noviembre	422	24	446
2017 Octubre	466	14	480
2017 Septiembre	342	29	371
2017 Agosto	282	34	316
2017 Julio	326	37	363
2017 Junio	487	57	544
2017 Mayo	628	42	670
2017 Abril	591	46	637
2017 Marzo	702	39	741
2017 Febrero	537	66	603
2017 Enero	404	17	421
2016 Diciembre	433	35	468
2016 Noviembre	803	35	838
2016 Octubre	611	44	655
2016 Septiembre	644	54	698
2016 Agosto	519	45	564
2016 Julio	264	25	289
2016 Junio	0	33	33
2016 Mayo	0	51	51
2016 Abril	0	22	22
2016 Marzo	0	34	34
2015 Diciembre	0	29	29
2015 Octubre	0	37	37
2015 Septiembre	4	0	4
2015 Agosto	0	18	18
2015 Julio	39	9	48
2015 Junio	58	10	68
2015 Mayo	75	14	89
2015 Abril	61	7	68
2015 Marzo	52	6	58
2015 Febrero	31	5	36
2015 Enero	53	9	62
2014 Diciembre	67	10	77
2014 Noviembre	71	10	81
2014 Octubre	50	9	59
2014 Septiembre	79	7	86
2014 Agosto	67	12	79
2014 Julio	79	14	93
2014 Junio	95	19	114
2014 Mayo	72	15	87
2014 Abril	57	8	65
2014 Marzo	46	9	55
2014 Febrero	42	8	50
2014 Enero	35	12	47
2013 Diciembre	42	8	50
2013 Noviembre	55	7	62
2013 Octubre	35	6	41
2013 Septiembre	31	13	44
2013 Agosto	27	9	36
2013 Julio	37	9	46
2013 Junio	30	8	38
2013 Mayo	48	9	57
2013 Abril	29	14	43
2013 Marzo	30	5	35
2013 Febrero	20	6	26
2013 Enero	23	6	29
2012 Diciembre	18	2	20
2012 Noviembre	13	4	17
2012 Octubre	15	5	20
2012 Septiembre	6	4	10
2012 Mayo	1	0	1
2012 Marzo	1	0	1
2012 Enero	3	0	3
2011 Noviembre	4	0	4
2011 Junio	3	0	3
2011 Abril	2	0	2
2011 Marzo	25	0	25
2011 Febrero	21	0	21
2011 Enero	3	0	3
2010 Diciembre	2	0	2
2010 Noviembre	2	0	2
2010 Octubre	4	0	4
2010 Septiembre	6	0	6
2010 Agosto	1	0	1
2010 Julio	3	0	3
2010 Junio	6	0	6
2010 Mayo	3	0	3
2010 Abril	2	0	2
2010 Marzo	7	0	7
2010 Febrero	2	0	2
2010 Enero	5	0	5
2009 Diciembre	1	0	1
2009 Noviembre	8	0	8
2009 Octubre	3	0	3
2009 Septiembre	4	0	4
2009 Agosto	2	0	2
2009 Julio	8	0	8
2009 Junio	10	0	10
2009 Mayo	3	0	3
2009 Abril	11	0	11
2009 Marzo	8	0	8
2009 Enero	2	0	2
2008 Diciembre	1	0	1
2008 Noviembre	7	0	7
2008 Octubre	1	0	1
2008 Julio	1	0	1
2008 Junio	3	0	3
2008 Mayo	3	0	3
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