Originales
Susceptibilidad de la población española a los efectos adversos por sulfasalazina: revisión sistemática
Susceptibility of the Spanish Population to Adverse Effects by Sulfasalazine: Systematic Review
Cayetano Alegre de Miquel
, Carlos Santos Ramírez, Mireia Barceló Bru
Autor para correspondencia
calegre@vhebron.net
Dr. C. Alegre de Miquel. Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Pg. de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
Dr. C. Alegre de Miquel. Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Pg. de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España
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En los años cincuenta se utilizó en el tratamiento de la artritis reumatoide cuando se pensaba que ésta tenía una causa infecciosa, pero posteriormente cayó en desuso, y desde entonces se utiliza para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales. A partir de los años ochenta volvieron a aparecer trabajos sobre el uso de la sulfasalazina en el tratamiento de las enfermedades reumáticas, y en la actualidad es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la artritis crónica juvenil y las espondiloartropatías.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la práctica habitual y en las publicaciones de los reumatólogos españoles se observa un uso de la SSZ menor que en el entorno anglosajón; entre otras razones, por la presunción de que la SSZ se tolera peor en nuestra población. La experiencia clínica hace sospechar que podría haber cierta predisposición en la población española a sufrir mayores tasas de efectos adversos por la SSZ, tal vez por la presencia de mayor número de acetiladores lentos, si bien en la información del producto no se refiere a ello.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de contrastar si la población española es más susceptible a los efectos adversos por la SSZ, se realizó una revisión sistemática de la literatura existente al respecto.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Material y método</span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Estrategia de búsqueda</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevó a cabo una revisión sistemática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–36</span></a> en las bases de datos: EMBASE (en OVID), en el índice bibliográfico español IBECS y en MEDLINE (en PubMed), desde el año 1973 hasta marzo de 2007. La estrategia utilizada en las diferentes bases de datos fue especialmente sensible: <span class="elsevierStyleItalic">“Sulfasalazine/advers effects”</span> (MESH, <span class="elsevierStyleItalic">medical subheadings</span>), dado que las estrategias previas más restrictivas que se probaron no captaban suficientes estudios ni eran más informativos que los captados por esta estrategia. Adicionalmente se aplicaron filtros por lengua española o inglesa y se comprobó la existencia de ensayos clínicos mediante palabras clave (tanto para ensayo clínico como para ensayo clínico aleatorizado). También se cruzó con el término (MeSH) “<span class="elsevierStyleItalic">ethnics groups</span>”.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Criterios de selección de estudios</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado de la búsqueda primeramente se depuró por título y resumen o por artículo entero en caso de no haber resumen. Tras este proceso, los artículos restantes se analizaron en detalle. Inicialmente se seleccionaron todos los ensayos y casos clínicos, sin otras limitaciones, que estuviesen realizados en población española o sobre grupos étnicos, y se rechazaron los estudios en población infantil. Dado que los resultados de estas búsquedas fueron nulos, se extendió a cualquier ensayo clínico, aleatorizado y controlado con placebo que incluyese la descripción de los efectos adversos, sin limitación de la población objeto de estudio, ni por enfermedad ni por procedencia. Se excluyeron estudios en niños por entender que la población infantil metaboliza de forma distinta de la adulta y por ello podría añadir confusión a la revisión.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Medidas de resultado</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los artículos seleccionados se buscó la descripción de los efectos adversos, tanto en texto como en tablas, así como los motivos de retirada, la población estudiada y la discusión sobre la opinión de las diferencias en los efectos adversos de los distintos grupos de tratamiento.</p></span></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Resultados</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado de la búsqueda en MEDLINE (PubMed), dependiendo de los términos y filtros aplicados, fue el siguiente: “Sulfasalazine AND adverse effects”, 880 registros; “Sulfasalazine AND adverse effects in Spanish language”, 12; “Sulfasalazine AND adverse effects in Spanish OR English language”, 691. De estos 691, 122 eran ensayos clínicos y 75 además eran ensayos controlados. Se encontraron 66.219 citas en grupos étnicos, pero ninguna cuando se cruzaba con “Sulfasalazine/ adverse effects [MESH]”.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En EMBASE (OVID) los resultados para “<span class="elsevierStyleItalic">Sulfasalazine</span>/<span class="elsevierStyleItalic">adverse effects</span>” fue de 891, ninguno en español, 678 en inglés. De estos 678, 119 eran ensayos clínicos aleatorizados y sólo 20, además, controlados. También se cruzaron los resultados de “<span class="elsevierStyleItalic">Sulfasalazine</span>/<span class="elsevierStyleItalic">adverse effects</span>” con las 11.787 citas de grupos étnicos, y no se encontró ninguna publicación.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En IBECS, índice bibliográfico español, utilizamos los términos “sulfasalazina” y posteriormente “salazopyrina” y “5-ASA”. Con el término “salazopyrina” no obtuvimos ningún resultado, con “5-ASA” tampoco y con “sulfasalazina”, 11 citaciones.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comparación de los resultados de las bases de datos MEDLINE (n = 75) y EMBASE (n = 20) dio como resultado 90 artículos (5 duplicados fueron descartados) para analizar, de los que se descartaron: 17 por comparar SSZ con otros fármacos, no con placebo, 14 por no especificar los efectos adversos o los motivos de retirada, 10 por ser ensayos clínicos de terapia combinada, 7 por no describir efectos adversos diferentes de los del placebo, 4 por ser estudios en animales, 2 editoriales y 2 en población infantil. En total, fueron revisados en detalle 34 artículos.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 11 registros hallados en IBECS se rechazaron por título y <span class="elsevierStyleItalic">abstract</span>: 6 editoriales o revisiones, 2 casos clínicos no directamente relacionados y 1 caso clínico de eficacia sin referencia a efectos adversos.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> muestra el flujo de selección de estudios de las 3 bases de datos.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Revisión detallada</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un análisis detallado de los 34 artículos seleccionados en MEDLINE y EMBASE y de los 2 de IBECS.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de efectos adversos en el tratamiento es alta (86%), principalmente gastrointestinales (61%): anorexia, trastornos gastrointestinales, erupción cutánea inespecífica, elevación de las fosfatasas alcalinas y de la glutamato-piruvato transaminasa (GPT), leucocitopenia, y disminución de inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33–35</span></a>. La mayor parte de los efectos adversos ocurrían en los 4 días siguientes de aumentar la dosis y todos dentro de la primera semana.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos encontrados se pueden dividir en 2 grupos: los no dependientes de la dosis (exantema, depresión medular, hemólisis autoinmunitaria y alteraciones pulmonares, que generalmente no aparecen en el inicio del tratamiento) y los dependientes de la dosis, que aparecen al subir de 2 a 4 g/día (náuseas, cefaleas y malestar, que guardan una estrecha relación con la concentración plasmática de la SSZ total). Éstos se dan predominantemente en los acetiladores lentos, aunque el patrón de acetilación no es el único factor, ya que la SSZ también se metaboliza por hidroxilación y glucuronización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Azad et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> compararon 3 dosis diferentes de SSZ (1 g, 2 g o 4 g) al día en el mantenimiento de la colitis ulcerosa. Describieron que el porcentaje de efectos adversos dependía de la concentración plasmática, y ésta, de la relación entre los metabolitos de la SSZ total y la SSZ libre en plasma. A partir de este estudio se relaciona el patrón de acetilación con la frecuencia de los efectos adversos.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, no encontramos ningún estudio que compare si hay diferentes tasas de efectos adversos por SSZ entre la población española y otros grupos étnicos.</p></span></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Discusión</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SSZ es metabolizada por las bacterias intestinales a los metabolitos: sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico; la dosis absorbida y posteriormente metabolizada en el hígado es de aproximadamente un 15%. La vida media en plasma de la SSZ es de 3,4 a 7,6 h. Posteriormente, la sulfapiridina es metabolizada por acetilación para formar la acetilsulfapiridina; la velocidad de metabolización de la sulfapiridina a la acetilsulfapiridina es dependiente del fenotipo acetilador. En acetiladores rápidos, la vida media plasmática de sulfapiridina es 10,4 h, mientras que en acetiladores lentos es 14,8 h. Aproximadamente, el 60% de la población caucásica correspondería a un fenotipo de acetilación lenta, manifestado por la prolongación de la vida media plasmática de la sulfapiridina (14,8 h frente a las habituales 10,4 h), lo que da lugar a concentraciones plasmáticas de sulfapiridina elevadas y acumulación del primer metabolito de la SSZ respecto de los acetiladores rápidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras nuestra revisión bibliográfica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–36</span></a>, no encontramos evidencia en la literatura revisada de que la población española sea más susceptible a los efectos adversos por la SSZ que otros grupos étnicos diferentes.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha objetivado que los efectos adversos por SSZ varían según el patrón de acetilación. Así pues, en individuos acetiladores lentos, según la dosis de SSZ, los efectos adversos aumentan de forma significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la población española la prevalencia de acetiladores lentos es mayor que en otros grupos étnicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>. Por tanto, cabría inferir que la incidencia de efectos adversos secundarios a la SSZ podría ser mayor en la población española que en la descrita en otros grupos étnicos diferentes.</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, serían necesarios nuevos estudios de comparación de efectos adversos debidos a la SSZ entre diferentes grupos poblacionales para poder corroborar dicha suposición.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec112528" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec112529" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Material y método" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Estrategia de búsqueda" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Criterios de selección de estudios" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Medidas de resultado" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Revisión detallada" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Discusión" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-02-25" "fechaAceptado" => "2008-05-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec112528" "palabras" => array:3 [ 0 => "Sulfasalazina" 1 => "Efectos adversos" 2 => "Acetilación lenta" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec112529" "palabras" => array:3 [ 0 => "Sulfasalazine" 1 => "Adverse effects" 2 => "Slow acetylation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La experiencia clínica hace sospechar que la población española pudiera sufrir más efectos adversos por la sulfasalazina (SSZ). Se realizó una revisión sistemática de la literatura existente con el objetivo de analizar la susceptibilidad a desarrollar eventos adversos producidos por la SSZ en la población española.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y método</span><p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se definió una estrategia de búsqueda bibliográfica sensible en EMBASE, IBECS y MEDLINE desde 1973 hasta marzo de 2007. En los artículos seleccionados se buscó la descripción de los efectos adversos, tanto en el texto como en las tablas, así como los motivos de retirada, la población estudiada y la discusión sobre la opinión de las diferencias en los efectos adversos de los diferentes grupos de tratamiento.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">De un total de 106 artículos rescatados se seleccionaron 36 para realizar un análisis detallado de los 34 artículos seleccionados en MEDLINE y EMBASE y de los 2 de IBECS. No se encontró ningún estudio que evidencie que la población española sea más susceptible a los efectos adversos por SSZ.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los efectos adversos por SSZ varían según el patrón de acetilación. En la población española la prevalencia de acetiladores lentos es mayor que en otros grupos étnicos; por tanto, cabría inferir que la incidencia de efectos adversos secundarios a la SSZ podría ser mayor en la población española que en otros grupos. No encontramos evidencia en la literatura de que la población española sea más susceptible a los efectos adversos por la SSZ.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clinical experience raises suspicion that the spanish population could suffer higher rates of side effects of sulfasalazine (SSZ) therapy. We conducted a systematic review of existing literature to analyze the susceptibility to developing adverse events produced by SSZ in the Spanish population.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material and method</span><p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A literature search was conducted in EMBASE, IBECS, and MEDLINE from 1973 to March 2007. The items sought were those describing adverse effects, both in text and tables, and reasons for withdrawal, the population under study and discussion of differences in side effects of the different treatment groups.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Of the 106 retrieved articles, 36 were selected for review and detailed analysis. 34 articles were selected from MEDLINE and EMBASE and 2 from IBECS. We did not find any study that showed that the Spanish population was more susceptible to SSZ.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The adverse effects of SSZ vary with the pattern of acetylation. Thus, in slow-acetylators, depending on the dosage of SSZ, the side effects increase significantly. In the Spanish population slow-acetylators prevalence is higher than in other ethnic groups. Therefore, one could infer that the incidence of adverse side effects by SSZ could be higher in the Spanish population than in others different ethnic groups. 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| 2024 Noviembre | 26 | 14 | 40 |
| 2024 Octubre | 285 | 52 | 337 |
| 2024 Septiembre | 220 | 55 | 275 |
| 2024 Agosto | 252 | 67 | 319 |
| 2024 Julio | 208 | 42 | 250 |
| 2024 Junio | 215 | 41 | 256 |
| 2024 Mayo | 257 | 54 | 311 |
| 2024 Abril | 191 | 31 | 222 |
| 2024 Marzo | 182 | 42 | 224 |
| 2024 Febrero | 202 | 26 | 228 |
| 2024 Enero | 180 | 22 | 202 |
| 2023 Diciembre | 192 | 17 | 209 |
| 2023 Noviembre | 182 | 26 | 208 |
| 2023 Octubre | 194 | 32 | 226 |
| 2023 Septiembre | 156 | 36 | 192 |
| 2023 Agosto | 181 | 12 | 193 |
| 2023 Julio | 209 | 28 | 237 |
| 2023 Junio | 194 | 27 | 221 |
| 2023 Mayo | 282 | 36 | 318 |
| 2023 Abril | 135 | 18 | 153 |
| 2023 Marzo | 180 | 34 | 214 |
| 2023 Febrero | 177 | 20 | 197 |
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| 2022 Noviembre | 237 | 30 | 267 |
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| 2022 Septiembre | 151 | 21 | 172 |
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| 2022 Julio | 129 | 37 | 166 |
| 2022 Junio | 84 | 32 | 116 |
| 2022 Mayo | 72 | 35 | 107 |
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| 2022 Marzo | 59 | 40 | 99 |
| 2022 Febrero | 67 | 36 | 103 |
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| 2021 Diciembre | 46 | 42 | 88 |
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| 2021 Octubre | 60 | 40 | 100 |
| 2021 Septiembre | 64 | 55 | 119 |
| 2021 Agosto | 45 | 45 | 90 |
| 2021 Julio | 37 | 34 | 71 |
| 2021 Junio | 39 | 34 | 73 |
| 2021 Mayo | 45 | 31 | 76 |
| 2021 Abril | 171 | 81 | 252 |
| 2021 Marzo | 82 | 25 | 107 |
| 2021 Febrero | 55 | 15 | 70 |
| 2021 Enero | 56 | 30 | 86 |
| 2020 Diciembre | 62 | 13 | 75 |
| 2020 Noviembre | 60 | 28 | 88 |
| 2020 Octubre | 42 | 21 | 63 |
| 2020 Septiembre | 49 | 25 | 74 |
| 2020 Agosto | 48 | 15 | 63 |
| 2020 Julio | 52 | 18 | 70 |
| 2020 Junio | 51 | 11 | 62 |
| 2020 Mayo | 70 | 19 | 89 |
| 2020 Abril | 50 | 38 | 88 |
| 2020 Marzo | 79 | 20 | 99 |
| 2020 Febrero | 64 | 42 | 106 |
| 2020 Enero | 67 | 34 | 101 |
| 2019 Diciembre | 76 | 15 | 91 |
| 2019 Noviembre | 57 | 30 | 87 |
| 2019 Octubre | 41 | 12 | 53 |
| 2019 Septiembre | 46 | 24 | 70 |
| 2019 Agosto | 45 | 29 | 74 |
| 2019 Julio | 59 | 25 | 84 |
| 2019 Junio | 44 | 28 | 72 |
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| 2019 Marzo | 25 | 21 | 46 |
| 2019 Febrero | 26 | 8 | 34 |
| 2019 Enero | 21 | 22 | 43 |
| 2018 Diciembre | 74 | 46 | 120 |
| 2018 Noviembre | 53 | 13 | 66 |
| 2018 Octubre | 33 | 12 | 45 |
| 2018 Septiembre | 32 | 6 | 38 |
| 2018 Agosto | 31 | 16 | 47 |
| 2018 Julio | 14 | 6 | 20 |
| 2018 Mayo | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Abril | 24 | 7 | 31 |
| 2018 Marzo | 38 | 6 | 44 |
| 2018 Febrero | 20 | 8 | 28 |
| 2018 Enero | 13 | 5 | 18 |
| 2017 Diciembre | 22 | 11 | 33 |
| 2017 Noviembre | 25 | 8 | 33 |
| 2017 Octubre | 19 | 17 | 36 |
| 2017 Septiembre | 19 | 5 | 24 |
| 2017 Agosto | 20 | 6 | 26 |
| 2017 Julio | 13 | 10 | 23 |
| 2017 Junio | 23 | 20 | 43 |
| 2017 Mayo | 41 | 26 | 67 |
| 2017 Abril | 37 | 7 | 44 |
| 2017 Marzo | 30 | 35 | 65 |
| 2017 Febrero | 11 | 9 | 20 |
| 2017 Enero | 28 | 4 | 32 |
| 2016 Diciembre | 54 | 14 | 68 |
| 2016 Noviembre | 42 | 6 | 48 |
| 2016 Octubre | 76 | 13 | 89 |
| 2016 Septiembre | 59 | 13 | 72 |
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| 2015 Julio | 21 | 7 | 28 |
| 2015 Junio | 40 | 7 | 47 |
| 2015 Mayo | 48 | 14 | 62 |
| 2015 Abril | 40 | 7 | 47 |
| 2015 Marzo | 36 | 4 | 40 |
| 2015 Febrero | 30 | 6 | 36 |
| 2015 Enero | 43 | 9 | 52 |
| 2014 Diciembre | 58 | 9 | 67 |
| 2014 Noviembre | 37 | 24 | 61 |
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| 2014 Junio | 53 | 17 | 70 |
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| 2013 Abril | 35 | 7 | 42 |
| 2013 Marzo | 28 | 5 | 33 |
| 2013 Febrero | 18 | 2 | 20 |
| 2013 Enero | 18 | 3 | 21 |
| 2012 Diciembre | 29 | 1 | 30 |
| 2012 Noviembre | 14 | 3 | 17 |
| 2012 Octubre | 12 | 5 | 17 |
| 2012 Septiembre | 6 | 4 | 10 |
| 2011 Mayo | 2 | 0 | 2 |
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| 2011 Enero | 26 | 0 | 26 |
| 2010 Diciembre | 29 | 0 | 29 |
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