Revisión
Polimorfismos genéticos y farmacogenética en la artritis reumatoide
Gene polymorphisms and pharmacogenetics in Rheumatoid Arthritis
Ignacio Rego-Pérez, Mercedes Fernández-Moreno, Vanessa Carreira-García, Francisco J. Blanco
Autor para correspondencia
Unidad de Investigación del Envejecimiento Osteoarticular, Laboratorio de Investigación, Unidad de Genómica, INIBIC, División de Reumatología, A Coruña, España
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La digestión enzimática con papaína produce dos fragmentos que se unen al antígeno (Fab) y un fragmento que cristaliza (Fc). El tratamiento con pepsina produce un fragmento (Fab’)<span class="elsevierStyleInf">2</span> y péptidos pequeños (péptidos de pepsina).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Dolores Ramos-Bello, Luis Llorente" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Dolores" "apellidos" => "Ramos-Bello" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Luis" "apellidos" => "Llorente" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X09002010?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000500000006/v1_201305061816/S1699258X09002010/v1_201305061816/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1699258X0900045X" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2008.11.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-11-01" "aid" => "44" "copyright" => "Elsevier España, S.L" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Reumatol Clin. 2009;5:264-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 7313 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 164 "HTML" => 6116 "PDF" => 1033 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Case report</span>" "titulo" => "Nephrogenic systemic fibrosis in a patient with a p-ANCA systemic vasculitis" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "264" "paginaFinal" => "267" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Fibrosis sistémica nefrogénica en un paciente con una vasculitis sistémica asociada a p-ANCA" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1141 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 265713 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Skin biopsy with preserved epidermis, marked dermal fibrosis and augmented mucin deposits (Alcian blue stain).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Eduardo Cuende, Mikel Aldamiz, Joseba Portu, Ramón Ruiz de Gauna, Rosa Zaballa, Juan Carlos Vesga" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Cuende" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Mikel" "apellidos" => "Aldamiz" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Joseba" "apellidos" => "Portu" ] 3 => array:3 [ "Iniciales" => "R." 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Las flechas horizontales indican la orientación transcripcional de los genes del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> y de la linfotoxina. Las regiones de los exones 1 y 4 resaltadas en diagonal indican la región no traducida.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, sistémica e inflamatoria que lleva a la destrucción del cartílago y tiene una gran variedad de manifestaciones articulares. La membrana sinovial hiperplásica interviene en el proceso invadiendo profundamente el cartílago articular y el resto de la articulación. En este proceso hay una gran variedad de mediadores, tanto inflamatorios como no inflamatorios, incluidas las citocinas proinflamatorias (interleucina <span class="elsevierStyleItalic">[IL]-1β, TNF</span> [<span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor</span> ‘factor de necrosis tumoral’] α, metaloproteinasas, células CD4+, linfocitos B, macrófagos y fibroblastos sinoviales), que contribuyen a la patogénesis de la AR.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la eficacia de los nuevos fármacos para tratar la AR está comprobada, ésta es variable. Mientras no haya ningún marcador molecular o clínico fiable y útil en respuesta al tratamiento, las concentraciones de varias citocinas u otros mediadores de la inflamación se pueden correlacionar con la eficacia de los tratamientos. La farmacogenética se centra en el estudio de los polimorfismos de aquellos genes que codifican para enzimas que metabolizan los fármacos, aunque en la actualidad también se centra en los polimorfismos de los transportadores de fármacos así como en las dianas de actuación de éstos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión se refleja, por una parte, la influencia clínica de algunos polimorfismos presentes en genes que están relacionados con la AR y, por otra parte, los principios de la farmacogenética aplicada a distintos tratamientos, como los clásicos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y los nuevos agentes biológicos. En el futuro inminente, los estudios farmacogenéticos podrán ayudar a seleccionar los medicamentos y la dosis adecuada para cada sujeto.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Influencia clínica de los polimorfismos genéticos en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas enfermedades son multifactoriales; en ellas, tanto el ambiente como los factores genéticos contribuyen a la etiología o a la gravedad clínica. La genética de muchas enfermedades multifactoriales es compleja, ya que se ven involucrados varios genes y además no se aplica el modelo de herencia mendeliano. La contribución genética a la susceptibilidad de la AR se ve reflejada tanto en grupos familiares como, sobre todo, en gemelos monocigóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Varios autores sugieren que por lo menos 10 regiones genéticas distintas pueden estar relacionadas con la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La variabilidad en la contribución de múltiples factores genéticos involucrados en la AR puede tener relación con la variabilidad que se refleja en las manifestaciones clínicas, que oscila entre una enfermedad leve y una enfermedad grave. Por otra parte, la variabilidad en la respuesta a los medicamentos es más acentuada entre la población que en un mismo donante o entre gemelos monocigóticos. Parte de esta diferencia se atribuye a factores genéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los genes implicados en la predisposición al desarrollo de la AR se localizan en los loci del <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> (<span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> ‘antígeno de histocompatibilidad’) <span class="elsevierStyleItalic">DR</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Otros genes candidatos son aquellos que codifican para diversas citocinas. Las citocinas son mediadores importantes en la inflamación y desempeñan un papel tanto en la patofisiología de la inflamación articular como en la destrucción que tiene lugar en la progresión de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El complejo antígeno de histocompatibilidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MHC (<span class="elsevierStyleItalic">major histocompatibility complex</span> ‘complejo principal de histocompatibilidad’) es una región genética que se ha asociado constantemente a la AR. La contribución de esta región es de aproximadamente un 30% del efecto genético total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La AR está asociada a alelos específicos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span> que codifican para una secuencia conservada de aminoácidos (residuos 70-74 en la cadena <span class="elsevierStyleItalic">DRβ1</span>) conocida como epítopo compartido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Esta secuencia se encuentra en el suelo de la hendidura para el antígeno (denominado <span class="elsevierStyleItalic">peptide-binding groove</span> ‘sitio de unión al péptido’). Los alelos que llevan esta secuencia son <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0401, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0404, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0405, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0408, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0101, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0102 y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*1001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La presencia y el número de copias de los alelos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span> que codifican para el epítopo compartido se han asociado a la presencia de nódulos reumáticos, a un mayor y más rápido desgaste de la articulación, al síndrome de Felty, a vasculitis y en muchos casos a la necesidad de cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El genotipo <span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0401/<span class="elsevierStyleItalic">DRB1</span>*0404 está aparentemente asociado a enfermedades con un inicio prematuro, así como a un fenotipo más grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se han descrito secuencias de tipo microsatélite dentro de la región <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>; así, el transcrito 2 asociado al alelo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B</span> (<span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>) y el <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span> son microsatélites de la región <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, mientras que el <span class="elsevierStyleItalic">D62223</span> es un microsatélite de la región <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En esta revisión se describirá cómo algunos de estos marcadores microsatélites están relacionados con la respuesta al tratamiento.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Genes de citocinas en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se considera el papel crítico de varias citocinas (como el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>) en la patogénesis de la AR y se considera la heterogeneidad de la regulación genética de éstas, así como la presencia de estas moléculas en la articulación, es posible que los polimorfismos que regulan la producción de estas citocinas afecten el curso natural de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Recientemente se ha identificado un gran número de polimorfismos con posibles fenotipos funcionales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>), mayoritariamente en la región promotora de varias citocinas, y se sospecha que son de gran importancia para mantener el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factor de necrosis tumoral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las moléculas que desempeña un papel importante en la patogénesis de la AR es la citocina proinflamatoria <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>. Esta molécula pertenece a una familia de proteínas involucradas en la regulación del sistema inmune y en la programación de la muerte celular. Las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> en sujetos con AR están elevadas crónicamente en sangre y más específicamente en las articulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Dos receptores intervienen en las funciones de esta molécula: <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>, que están presentes como monómeros tanto en la superficie celular como en las formas solubles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Se sabe que el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> está involucrado en la estimulación de la producción de citocinas (incrementa la expresión de moléculas adherentes) y en la activación de neutrófilos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> es también un coestimulador de la activación de células T y de la producción de anticuerpos por células B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además, contribuye a la regulación de la homeostasis y desempeña un papel importante en la inflamación. Un 60% de la variación en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> está determinada genéticamente, lo que indica una influencia genética sobre la producción de citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Todas estas características, además de su localización en el cromosoma 6 en la región MHC clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> entre los genes <span class="elsevierStyleItalic">HLA-B y HLA-DR</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, permiten especular con la existencia de polimorfismos funcionales en este gen. Como consecuencia de todo lo descrito, se ha considerado al gen <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> como un gen candidato a estar asociado a la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del gen <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> se ha descrito la presencia, mayoritariamente en la región promotora, de SNP (<span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphism</span> ‘polimorfismos mononucleotídicos’) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). El primer polimorfismo identificado fue una transición entre guanina (G) y adenina (A) en la posición −308. El alelo A, poco común, tiene una fuerte asociación al haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">HLA-A1-B8-DR3-DQ2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y también se asocia a enfermedades autoinmunes y a fenotipos que ocasionan una mayor producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Este alelo puede facilitar la desregulación de la red de citocinas y originar la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios del polimorfismo situado en la posición −238 de la región promotora del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> mostraron una mayor presencia del alelo G frente al alelo A. De los 3 posibles genotipos, GG y GA son los más comunes; el primero de éstos es el que parece estar asociado a erosiones articulares más graves, mientras que los sujetos que portan el genotipo GA presentan un deterioro más lento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Otros estudios mostraron una asociación similar en la posición +489: los individuos con el genotipo GG en esta posición reflejaban una erosión más grave en el desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los polimorfismos descritos anteriormente, así como otros presentes en este gen, tales como −1031 T/C, −863 C/A, −857 C/T o +1304 G/A, pueden contribuir a la susceptibilidad de la AR debido a un incremento en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21–24</span></a>, y pueden participar en varios haplotipos debido tanto al gran número de polimorfismos potencialmente relevantes como a los patrones complejos de desequilibrio de ligamiento que tienen lugar en la región del MHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un SNP en el exón 6 del receptor de tipo 2 del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> (<span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>), que consiste en una sustitución de una única base en el codón 196 (T a G, de ATG a AGG), que implica un cambio aminoacídico no conservado (de metionina a arginina). El alelo 196G parece ser más efectivo en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> que el alelo 196T. El alelo 196G puede afectar también a los receptores de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el locus del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>, al igual que en el caso anterior, también se han descrito secuencias de ácido desoxirribonucleico microsatélite. Las repeticiones consisten en secuencias de bases A y T y se localizan en regiones no codificantes. Estas secuencias sirven como marcadores genéticos cuando se encuentran en desequilibro de ligamiento con un polimorfismo funcional en las proximidades del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. El locus del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> tiene 5 microsatélites (de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a a <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>e) que se basan en el número de secuencias repetidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Estudios in vitro indican que <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>d y <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a2 están asociados a concentraciones altas de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>, mientras que <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a6 está asociado a concentraciones bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Algunos haplotipos microsatélite, como <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a6; <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>b5; <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>c1; <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>d3, y <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>e3, se han asociado al aumento de la susceptibilidad a presentar AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina-1</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> es otra citocina que contribuye a la destrucción crónica que tiene lugar en la AR. Se acepta que la artritis puede inducirse en ratones mediante una inyección local de citocinas recombinantes (<span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> o <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>) en la articulación de la rodilla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. La actividad biológica de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> depende del equilibrio entre 2 citocinas proinflamatorias (<span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> y <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span>) y una proteína antiinflamatoria (el antagonista del receptor de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> [<span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>]). El <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> bloquea la unión de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> y <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> a su receptor y regula la activación de estas 2 citocinas. La <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> es importante ya que induce la supresión de la síntesis de la matriz llevada a cabo por los condrocitos y la liberación de agrecanasas, enzimas causantes de la pérdida de proteoglucanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes que codifican estas 3 proteínas (<span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span>, <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> y <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>) están localizados en una región de 430<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb en el cromosoma 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. En cada uno de estos genes hay SNP y otros tipos de alteraciones que originan la existencia de haplotipos comunes en la población, dado el elevado desequilibrio de ligamiento que tiene lugar en esta región<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Entre los polimorfismos de interés se encuentran: a) SNP bialélicos en el gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-1 α</span> localizados en la posición −889 C/T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y en el exón 5 en la posición +4845 G/T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>; b) en el gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> en la posición −511 C/T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y en el exón 5 en la posición +3953 C/T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>; c) en el gen <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> en la posición +2018 C/T en el exón 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, y d) un sitio polimorfito pentaalélico en el intrón 2 que contiene un VNTR (<span class="elsevierStyleItalic">variable number of tandem repeats</span> ‘número variable de repeticiones en tándem’) de una secuencia de 86 bp.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios han reflejado la asociación entre la presencia de los alelos menos prevalentes en los genes <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> (+4845) o <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> (+3953) y un incremento tanto en la susceptibilidad a la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> como en la destrucción de la articulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Otros estudios han relacionado algunos de los polimorfismos descritos anteriormente, <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> (−889), <span class="elsevierStyleItalic">IL-1 α</span>(+4845), <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> (+3953) o el VNTR del intrón 2 de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>, con una producción alterada de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40–42</span></a>. También se ha descrito que el genotipo en la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> puede influir en las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Por otra parte, el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> +2018 C/T parece tener un efecto proinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina-6</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> es otra citocina pleiotrópica con un gran rango de actividades biológicas, incluidas la regulación de la respuesta inmune, la inflamación, la hematopoyesis y el metabolismo del hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. La sobreproducción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> parece tener un papel en la patogénesis de la AR. En algunos trabajos se ha descrito que las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> en suero tienen una correlación con la actividad de la enfermedad y con daños en las articulaciones detectados en radiografías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Sin embargo, otros autores proponen que la <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> actúa como un mediador antiinflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Se ha observado que la <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> aumenta las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> y de receptores solubles de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> en la circulación, y ambos aspectos podrían provocar un efecto antiinflamatorio, ya que suprimiría la acción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito polimorfismos en la región promotora de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span>, entre los que se encuentran una transversión de G/C en la posición −174 y una transición de G/A en la posición −622; ambos se encuentran en completo desequilibrio de ligamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Se demostró que el polimorfismo de la posición −174 afecta las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y se ha asociado a la artritis idiopática juvenil sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Sin embargo, los últimos datos parecen descartar la importancia del papel de estos polimorfismos en la susceptibilidad a la AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48,50</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina-10</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra citocina que media en la regulación de la respuesta inflamatoria es la <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>, que actúa como regulador negativo de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> y de otras citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Hay distintos polimorfismos en la <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> (su gen está localizado en el cromosoma 1) que pueden afectar a las concentraciones de las citocinas producidas. Así, las alteraciones puntuales en las posiciones −1082 G/A, −819 T/C y −592 A/C pueden dar como resultado el haplotipo ACC que se asocia a valores bajos de expresión de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Estas variaciones también se correlacionan con manifestaciones autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, en particular el genotipo -1082AA se asocia al desarrollo de la AR en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Por el contrario, el genotipo -1082GG de esta citocina se asocia a una regulación positiva en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> por parte de los linfocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacogenómica de fármacos antirreumáticos</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos fármacos tienen la capacidad de reducir o de prevenir los daños en las articulaciones y preservan la integridad y la función de éstas al afectar al sistema inmune. Sin embargo, las consecuencias del tratamiento con estos fármacos en sujetos diagnosticados de AR son variables e imprevisibles. Una posible causa para explicar las diferencias tanto en la eficacia como en la aparición de reacciones adversas pueden ser las variaciones genéticas que presentan los individuos al metabolizar estos fármacos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAME que tienen un potencial uso como fármacos personalizados en función del perfil genético del sujeto con AR son el metotrexato (MTX), la sulfasalazina (SSZ) y la azatioprina (AZT).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metotrexato</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fármaco es el más utilizado para el tratamiento de la AR, y su principal efecto farmacológico parece ser el antagonismo del folato. El MTX entra en la célula a través del RFC (<span class="elsevierStyleItalic">reduced folate carrier</span>, ‘transportador de folato reducido’) 1 y se convierte intracelularmente en poliglutamatos de MTX, lo que favorece la retención intracelular de MTX al promover la inhibición de la síntesis de purinas así como la formación de adenosina, un potente agente antiinflamatorio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MTX inhibe directamente varias enzimas, como la dihidrofolato reductasa, la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR), la transformilasa (<span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span>) o la timidilato sintasa (<span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span>). El MTX inhibe directamente a otras enzimas, como la metilenotetrahidrofolato reductasa (<span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span>), pero su grado de expresión puede contribuir a incrementar los efectos del MTX.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisión extensa de la farmacogenética del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> muestra la existencia de varios polimorfismos genéticos relacionados con los transportadores de MTX a través de la membrana celular y con las enzimas influyentes en su ruta metabólica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>). Entre los polimorfismos que influyen en el transporte del MTX a través de la membrana celular destacan los polimorfismos G80A en el RFC1 y el C3435T en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span>, que codifica para un transportador de membrana (glucoproteína P) que es el que realmente está implicado en la biodisponibilidad y disposición de distintos fármacos. Variaciones genéticas en estos transportadores pueden afectar la respuesta frente al MTX en sujetos con AR, ya que ambos incrementan la entrada del fármaco en la célula. Aquellos individuos que presentan el genotipo RFC 80A/A tienen una mejor respuesta frente a los sujetos portadores del alelo salvaje (80G/G)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Los sujetos con los genotipos ABCB1 3435C/C y 3435 C/T tienen un mayor riesgo de presentar AR, comparados con sujetos poseedores del genotipo 3435T/T, ya que tienen una mejor respuesta al tratamiento con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los polimorfismos que influyen en las enzimas metabólicas implicadas en la ruta celular de este fármaco destacan 2 SNP localizados en el gen que codifica para la enzima <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span>. Esta enzima es muy importante para la regeneración de folato reducido. El polimorfismo C677T en este gen da como resultado una variante termolábil con detrimento de la actividad enzimática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Hay un gran rango de efectos clínicos asociados a estos polimorfismos, como incremento de efectos adversos gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>, aumento en la toxicidad hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y diversos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. Además, los últimos estudios muestran que los portadores del genotipo <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span> 677TT responden menos al MTX en comparación con otros genotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>; sin embargo, otros autores no encontraron ningún efecto sobre la toxicidad ni sobre la eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a>. El polimorfismo A1298C confiere una actividad disminuida del <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span> y también muestra discrepancias en sus efectos clínicos. Así, algunos estudios proponen la existencia de una eficacia incrementada de MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60,61</span></a>, una mayor susceptibilidad para presentar AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y un incremento en la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62,65,66</span></a>; sin embargo, en otro estudio no se detectó ningún efecto sobre la eficacia y la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes que codifican para <span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span> también están relacionados con la ruta celular del MTX, ya que son dianas de éste. La <span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span> es una enzima clave en la síntesis de novo de timidilato y convierte deoxiuridina monofosfato en deoxitimidina monofosfato. Poliglutamatos de MTX inhiben a esta enzima. En la región 5′-UTR (<span class="elsevierStyleItalic">untranslated region</span> ‘región no traducida’) del gen <span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span> se identificó una repetición en tándem polimórfica, con un VNTR de 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>; cuanto mayor sea el número de elementos repetidos, mayor será la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y mayor será la actividad enzimática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>, de manera que disminuye la eficacia del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. En este gen se ha descrito otro polimorfismo que consiste en una deleción de 6-pb (TTAAAG) en la posición 1496 de la región 3′-UTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>, que puede asociarse a una disminución en la estabilidad y expresión del ARNm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> de este gen, de manera que se incrementa la eficacia del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span> convierte aminoimidazol carboxamida ribonucleotido en 10-formil AICAR. El MTX inhibe directamente a la <span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span>, con lo que se origina una acumulación de AICAR y de adenosina, una purina antiinflamatoria. Un estudio previo determinó que la homocigosidad para el polimorfismo C347G en <span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span> y la presencia del SNP G80A en <span class="elsevierStyleItalic">RFC1</span> pueden estar relacionadas con una mejor respuesta al MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sulfasalazina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SSZ es otro fármaco englobado dentro de los FAME con un uso común para el tratamiento de la AR. Sin embargo, su uso está limitado debido a sus efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. Después de la ingestión oral, bacterias intestinales en 5-amino ácido salicílico y sulfapiridina escinden la SSZ, y este último compuesto se metaboliza en el hígado por acetilación. El gen <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> localizado en el cromosoma 8p22 codifica la enzima involucrada en la acetilación de sulfapiridina y puede ser polimórfico. Los polimorfismos génicos en <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span><span class="elsevierStyleBold">(</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a><span class="elsevierStyleBold">)</span> influyen en el estado de acetilación lento frente al estado de acetilación rápido en un individuo. Las acetilaciones lentas son más propensas a toxicidad por SSZ, comparadas con las rápidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alelo salvaje <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*4 codifica para el mecanismo de acetilación rápida, mientras que sus variantes (<span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5A, <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5B, <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5C, <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*6 y <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*7), que difieren en combinaciones de varios SNP localizados en el exón 2 del gen, codifican para el mecanismo de acetilación lenta, lo que se traduce en un detrimento de la actividad de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>. A causa de las acetilaciones lentas, estas variantes están asociadas a concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de acetilación de un individuo, que parece verse influenciado por los polimorfismos del gen <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>, puede ser importante a la hora de determinar el riesgo de toxicidad frente a SSZ. Por tanto, sería útil en la práctica clínica desarrollar estudios para identificar el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> en sujetos antes de iniciar el tratamiento con SSZ para prevenir de la toxicidad de este fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Azatioprina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AZT es un medicamento utilizado en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, en enfermedades reumáticas y en el rechazo de órganos trasplantados. Pese a esto, la AZT no se emplea con mucha frecuencia en el tratamiento de la AR debido, entre otras causas, al desarrollo de otros FAME. La tiopurina metiltransferasa (<span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>) es una de las enzimas involucradas en el metabolismo de este fármaco. Diferentes estudios poblacionales han permitido establecer que la actividad de la <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> en eritrocitos es trimodal: aproximadamente un 90% de la población tiene una actividad alta, un 10% tiene una actividad intermedia y únicamente el 0,3% tiene muy poca o ninguna actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay 3 variantes alélicas del gen <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>: <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*2 (G238C), <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*3A (G460A y A719G) y <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*3C (A719G) <span class="elsevierStyleBold">(</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a><span class="elsevierStyleBold">)</span> presentes en el 60 al 95% de la población que presenta una actividad baja o intermedia de <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>. Clínicamente, estos polimorfismos están asociados a toxicidad hematológica y, en algunos casos, gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>. El genotipo del gen <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> puede ser útil a la hora de predecir la toxicidad a AZT.</p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agentes biológicos en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de los agentes biológicos ha alterado notablemente el tratamiento de la AR; estos agentes no sólo reducen los síntomas y los signos de la enfermedad, sino que también retrasan la progresión radiológica de ésta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>. Sin embargo, estos tratamientos son sustancialmente más caros que los FAME tradicionales y además no son efectivos en todos los sujetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>. Hay estudios que reflejan que entre un 25 y un 30% de los sujetos con AR no responde a estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>. La identificación temprana de sujetos que respondan positivamente a estos fármacos puede ser de gran ayuda para establecer un tratamiento efectivo con estas moléculas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios de los procesos inflamatorios mediados por <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> han conducido al desarrollo de agentes que bloquean las citocinas para el tratamiento de la AR. Tres bloqueadores de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> están aprobados por la FDA para el tratamiento de la AR: etanercept, infliximab y adalimumab. Estos bloqueadores derivan de un receptor recombinante de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> (<span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>) para etanercept o de un anticuerpo monoclonal anti-<span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> en el caso del infliximab y del adalimumab. El mecanismo molecular de estos distintos bloqueadores de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> se basa en el mismo principio, que consiste en impedir la unión del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> a los receptores celulares de superficie para el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>, de este modo se bloquea la vía de transducción de señales inducidas o reguladas por el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>. Aunque el tratamiento neutralizante anti-<span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> puede ser muy efectivo al reducir los síntomas y las indicaciones de AR, no todos los sujetos muestran el mismo grado de respuesta en la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Se ha propuesto que la variabilidad en las regiones promotora y codificante del gen <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> pueden modular la magnitud de la respuesta secretora de esta citocina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuarto agente biológico aprobado por la FDA para el tratamiento de la AR es la anakinra, una forma recombinante del <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>; su mecanismo molecular ya se ha explicado anteriormente.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los fármacos que tienen el potencial para usarse en un «tratamiento hecho a la medida» dirigido a sujetos con AR, comparten problemas relacionados con la efectividad y la toxicidad. En respuesta a la toxicidad de estos fármacos, se ha descrito el riesgo de presentar linfoma, pero hay que tener en cuenta que los sujetos con AR grave presentan de por sí un riesgo 2 veces mayor de tener un linfoma. Sólo algunos de estos linfomas están relacionados con la presencia del virus de Epstein-Barr. Esto puede, a su vez, estar relacionado con la presencia elevada de este tipo de virus en sujetos con AR, lo que refleja una ligera discapacidad de la inmunidad antivírica en estos sujetos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etanercept</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El etanercept es una proteína de fusión dimérica, que incluye el receptor p75 del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> humano unido a un dominio del fragmento c de la inmunoglobulina G1 (IgG1) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>a). Este medicamento se fabrica exclusivamente con secuencias de aminoácidos humanos y consta de 934 aminoácidos.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del etanercept para el tratamiento de la AR se ha demostrado tanto en monoterapia como en combinación con MTX. La progresión de la degeneración de la articulación disminuye significativamente cuando este fármaco se suministra durante más de 24 meses. Además, el tratamiento con etanercept es significativamente mejor que la monoterapia con MTX.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, se han descrito infecciones oportunistas, tuberculosis, insuficiencia cardíaca y linfoma en algunos sujetos que recibieron tratamiento con este fármaco. El riesgo de presentar alguna de éstas se ve incrementado si al mismo tiempo de seguir este tratamiento el sujeto ingiere corticoides u otros agentes inmunosupresores. Además, también se ha descrito el riesgo de presentar enfermedades desmielinizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infliximab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab es un anticuerpo monoclonal que se une al <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> y neutraliza su actividad. Es una quimera de ratón con humano en la que se unen las regiones variables del anticuerpo del ratón con la región constante de la IgG1 de humanos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>b). Este fármaco es el primer bloqueador de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> usado en el tratamiento de la AR y muestra la importancia que desempeña el <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> en esta enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con infliximab ha proporcionado a los sujetos una mejora en la calidad de vida, la prevención de daños estructurales en la articulación y posiblemente la reparación del hueso. Este medicamento también se ha usado con éxito, solo o combinado con MTX, para el tratamiento de otras enfermedades, como la enfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante o la artritis psoriásica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, el infliximab presenta los mismos problemas que el etanercept: reacciones locales en el punto de inyección, infecciones oportunistas, tuberculosis y un mayor riesgo de desarrollo de linfoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>. Del mismo modo, se han descrito procesos de desmielinizacion, insuficiencia cardíaca y enfermedades autoinmunes.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adalimumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1. Su mecanismo molecular es parecido al del infliximab: se une tanto al <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> circulante como al <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> de las superficies celulares bloqueando la interacción del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> con sus receptores p55 y p75 localizados en la superficie de las células (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>c). El adalimumab modula la respuesta biológica inducida por el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> y reduce las concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> y metaloproteinasas de la matriz (MPM) 1 y MPM-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El adalimumab se utiliza en monoterapia o combinado con MTX. Un beneficio destacado de este fármaco es la inhibición de la progresión de los daños estructurales de la articulación a largo plazo en sujetos con AR que no han respondido satisfactoriamente a otros FAME.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos tóxicos asociados al uso de adalimumab incluyen los mismos problemas descritos para los 2 tratamientos anteriores: infecciones oportunistas, tuberculosis, procesos de desmielinización, enfermedades autoinmunes e insuficiencia cardíaca.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anakinra</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anakinra es una forma recombinante de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> humano que actúa como un antagonista de la actividad biológica de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> por inhibición competitiva, y se une al receptor de la membrana celular de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> y bloquea la señalización celular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>d). Su eficacia en sujetos con AR se ha investigado en monoterapia y también combinado con MTX, etanercept y otros FAME<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90–92</span></a>. Asimismo, puesto que la <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Still, este fármaco ha sido empleado con éxito para el tratamiento de esa enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93,94</span></a>. El tratamiento combinado con etanercept no ha mostrado ventajas clínicas y actualmente está contraindicado, ya que aumenta el desarrollo de infecciones oportunistas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición de los daños estructurales es un beneficio importante de este fármaco, mientras que la reacción en el punto de inyección es su mayor desventaja; además, se han descrito neumonías e infecciones cutáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacogenómica de los agentes biológicos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han correlacionado la respuesta a los agentes biológicos con alguno de los polimorfismos genéticos descritos en esta revisión <span class="elsevierStyleBold">(</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a><span class="elsevierStyleBold">)</span>. Así, diversos haplotipos que incluyen tanto la región <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span> como la región correspondiente al gen del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> influyen en la respuesta a etanercept en sujetos caucásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>. En este mismo estudio se pone de manifiesto que aquellos sujetos que presentan 2 copias de alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span> del epítopo compartido obtienen una mejor respuesta al etanercept al compararlos con los sujetos que tenían una o ninguna copia de aquel alelo. Dado el gran número de genes localizados en la región <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> que influyen tanto en el funcionamiento como en la regulación del sistema inmune y la existencia de desequilibrio de ligamiento que tiene lugar en esta región son numerosos los genes que pueden influir en la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un extenso estudio, 78 sujetos tratados con infliximab fueron genotipados para los alelos <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DQB1</span>, para un polimorfismo repetitivo de trinucleótidos dentro del gen <span class="elsevierStyleItalic">MICA</span>, así como para microsatélites del gen del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> desde el a hasta el e, y para microsatélites presentes en otras regiones del complejo <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>, como el <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span> (<span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>) y el <span class="elsevierStyleItalic">D6S2223</span> (<span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>). Al analizar todos los haplotipos, los autores de este estudio concluyeron que el par <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>_4 y <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>_2 es el más significativo en sujetos que responden al tratamiento. De la misma manera, la frecuencia del haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a11; b4, un marcador que normalmente se encuentra en <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>_4 y <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>_2, también se vio aumentado, mientras que la del alelo <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>_3 se vio disminuida en sujetos que respondieron al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Estos resultados permitieron a los autores especular que estos marcadores pueden localizarse en el mismo haplotipo que incluya al hasta ahora desconocido «gen de respuesta».</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios han puesto de manifiesto una correlación entre los polimorfismos <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> -308G<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> -857T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> y una buena respuesta a etanercept. Otros autores analizaron la respuesta a etanercept o infliximab en sujetos con AR grave, caracterizada por una respuesta negativa a MTX, en combinación con otros FAME. Los sujetos con el genotipo <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSFB</span> 196TT tratados con tratamiento anti-<span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> mostraron un mayor grado de respuesta durante 24 semanas cuando fueron comparados con sujetos con el genotipo TG/TG. Sobre la base de estos resultados, el genotipo 196TT estaría correlacionado con una mayor respuesta al tratamiento anti-<span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> en la AR, mientras que el alelo G lo haría con una peor respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación del genotipo <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> -308 G/G y <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> -1082G/G (sujetos con una respuesta inflamatoria baja) también muestra una mejor respuesta al etanercept. Por tanto, el etanercept parece ser más efectivo en sujetos que portan un genotipo que codifica para una respuesta inflamatoria baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Otro estudio muestra polimorfismos microsatélites en la región promotora de la <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> asociados a una mejor respuesta al tratamiento a largo plazo con etanercept<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se han desarrollado diversos estudios farmacogenéticos sobre la eficacia del infliximab. La presencia del SNP -308 G/A en la región promotora del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> influye en la respuesta a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100–102</span></a>; los sujetos que son portadores del genotipo G/G responden mejor al tratamiento. Algunos autores especularon sobre la posibilidad de que el polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> -308 podría influir en la respuesta a infliximab debido a los efectos que tiene sobre las concentraciones circulantes de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>; la presencia del alelo A (alto productor de <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>) puede tener relación con una peor respuesta a infliximab. Sin embargo, otros trabajos demuestran que no hay ninguna relación con la respuesta a infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,98</span></a>. En la misma línea, un estudio llevado a cabo por este grupo de investigación en 113 sujetos con AR mostró que los polimorfismos -308G/A y -238 G/A así como la presencia del epítopo compartido o del alelo <span class="elsevierStyleItalic">DR3</span> no se correlacionan con una mejor respuesta a infliximab tras 30 semanas de tratamiento, según la cuantificación en base al índice DAS28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha, únicamente hay un estudio farmacogenético en el que se analiza el grado de respuesta a la anakinra. En éste se pone de manifiesto la relación entre el alelo poco frecuente del polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> +4845 G/T y una respuesta significativa al fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, la respuesta al tratamiento está parcialmente determinada por la carga genética de un individuo. Como se ha indicado previamente, la AR es una enfermedad bien definida con un criterio ampliamente aceptado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>, mientras que su aspecto clínico y las vías moleculares involucradas en el proceso son heterogéneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib106"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>. Por tanto, la respuesta a distintos tratamientos varía considerablemente entre los sujetos. Debido al desarrollo de una gran variedad de nuevos fármacos, sus precios y la falta de información detallada sobre sus efectos adversos así como la susceptibilidad a infecciones aumentan la necesidad de desarrollar marcadores genéticos que sean pronósticos en la respuesta frente al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Estos marcadores pueden encontrarse en los genes previamente descritos o también en los que codifican para las proteínas involucradas en la diana de acción del tratamiento, en su metabolismo o en la patogénesis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>. En este sentido, cabe destacar el articulo de Lequerré et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>, que obtuvieron a partir de células periféricas de sangre un perfil genético de 41 transcritos de ARNm susceptibles de predecir una respuesta a un tratamiento combinado de infliximab y MTX. De este modo, el entendimiento de la contribución genética en el tratamiento de la AR se convertirá en un hecho cada vez más relevante, en el momento en que las dianas de acción de los tratamientos desarrollados sean los propios mecanismos que desarrollan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito numerosos polimorfismos en diferentes genes, como el <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>, alelos del MHC y otros genes de citocinas, pero su función es controvertida y algunos estudios ofrecen resultados contradictorios; son varias las causas propuestas para explicarlo, entre las que cabe destacar la estratificación de la población y el desequilibrio de ligamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>. Además, el análisis de los haplotipos presentes en regiones de genes candidatos parece ser un método más adecuado que la descripción de SNP individuales. Sin embargo, como la farmacogenética es un campo relativamente nuevo, en el que los distintos trabajos están empezando a publicarse, se puede especular con que, en un futuro tal vez no muy lejano, pueda ser posible aplicar un tratamiento personalizado en función del genotipo de un individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Para conseguir esto se requieren grandes estudios que involucren a múltiples instituciones con el fin de obtener el número adecuado de sujetos para determinar si las variantes génicas descritas en los genes de las citocinas, así como de otras moléculas especificas, contribuyen directamente tanto en la patofisiología como en la respuesta a diversos tratamientos de la AR.</p></span></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres125508" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec112801" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres125509" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec112802" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Influencia clínica de los polimorfismos genéticos en la artritis reumatoide" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "El complejo antígeno de histocompatibilidad" ] 7 => array:2 [ "titulo" => "Genes de citocinas en la artritis reumatoide" "secciones" => array:8 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Factor de necrosis tumoral" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Interleucina-1" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Interleucina-6" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Interleucina-10" ] 4 => array:2 [ "titulo" => "Farmacogenómica de fármacos antirreumáticos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la artritis reumatoide" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Metotrexato" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Sulfasalazina" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Azatioprina" ] ] ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Agentes biológicos en la artritis reumatoide" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Etanercept" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Infliximab" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Adalimumab" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Anakinra" ] ] ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Farmacogenómica de los agentes biológicos" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "xack38091" "titulo" => "Agradecimientos" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-10-06" "fechaAceptado" => "2008-12-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec112801" "palabras" => array:7 [ 0 => "Farmacogenética" 1 => "Farmacogenómica" 2 => "Artritis reumatoide" 3 => "Factor de necrosis tumoral" 4 => "Interleucina-1" 5 => "Citocinas" 6 => "Polimorfismos genéticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec112802" "palabras" => array:7 [ 0 => "Pharmacogenetics" 1 => "Pharmacogenomics" 2 => "Rheumatoid Arthritis" 3 => "Tumor necrosis factor" 4 => "Interleukin-1" 5 => "Cytokines" 6 => "Gene polymorphisms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria, sistémica y crónica de etiología desconocida y con predisposición genética. La llegada de los nuevos agentes biológicos, así como los ya conocidos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, condujeron a una eficacia elevada en los tratamientos de la AR. Sin embargo, no todos los sujetos muestran el mismo grado de progresión de la enfermedad como respuesta a estos tratamientos. Estas variaciones demuestran que los sujetos con AR deben tener diferentes mecanismos de regulación génica. Los polimorfismos detectados en las regiones reguladoras no codificantes del sistema inmune y las variaciones genéticas de las enzimas que metabolizan los fármacos demuestran que este tipo de variaciones tiene una importancia funcional y evolutiva elevada, lo que proporciona nuevas pistas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La farmacogenética es un campo que avanza rápidamente y promete el desarrollo de tratamientos adaptados al perfil genético del sujeto en un futuro cercano.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic, chronic and inflammatory disease of unknown aetiology with a genetic predisposition. The advent of new biological agents, as well as the more traditional disease-modifying anti rheumatic drugs, has resulted in highly efficient therapies for reducing the symptoms and signs of RA; however, not all patients show the same level of response regarding disease progression to these therapies. These variations suggest that RA patients may have different genetic regulatory mechanisms. The extensive polymorphisms revealed in non-coding gene-regulatory regions in the immune system, as well as genetic variations in drug-metabolizing enzymes, suggest that this type of variation is of functional and evolutionary importance and may provide clues for developing new therapeutic strategies. Pharmacogenetics is a rapidly advancing area of research that holds the promise that therapies will soon be tailored to an individual patient's genetic profile.</p>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2045 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 216877 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática del gen del factor de necrosis tumoral (<span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>) alfa, donde se reflejan los polimorfismos de una sola base más relevantes. Las flechas horizontales indican la orientación transcripcional de los genes del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> y de la linfotoxina. Las regiones de los exones 1 y 4 resaltadas en diagonal indican la región no traducida.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1863 "Ancho" => 3458 "Tamanyo" => 340228 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos moleculares. a) Bloqueador del factor de necrosis tumoral alfa (<span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>), etanercept. b) Bloqueador del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>, infliximab. c) Bloqueador del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>, adalimumab. d) Tratamiento con el bloqueador de interleucina-1 (<span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>). Anakinra, una forma recombinante del antagonista del receptor de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> humano <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> (<span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: adenina;AR: artritis reumatoide; C: ; G: guanina; <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>: antígeno de histocompatibilidad; <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>: interleucina-1; <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span>: interleucina-6; <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>: antagonista del receptor de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>; T: ; <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>: factor de necrosis tumoral alfa; <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>: receptor de tipo 2 del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo del gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posición del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posible efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bibliografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+1304 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad a AR. Posible desequilibrio de ligamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+489 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosión articular más grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares más graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares menos graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−308 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción normal de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−857 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad a AR. Alta producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−863 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad a AR. Alta producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−1031 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad a AR. Alta producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22,24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNF</span>a6; b5; c1; d3; e3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la susceptibilidad a AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Codón 196 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento más efectivo en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> −889 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción alterada de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> +4845 (exón 5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción alterada de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span>. Incremento en la susceptibilidad a AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34,38,41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> −511 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción alterada de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1β</span> +3953 (exón 5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción alterada de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span>. Destrucción grave de la articulación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39,40,41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1RA</span> +2018 (exón 2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posible efecto proinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−174 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminuye la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−622 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminuye la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−1082 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> en linfocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Se asocia a AR en mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52,54</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−819 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Manifestaciones autoinmunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−592 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Manifestaciones autoinmunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53,52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelos específicos del epítopo compartido (<span class="elsevierStyleItalic">HLA-DR</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad y gravedad de la AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212033.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Polimorfismos genéticos en la artritis reumatoide</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span>: adenosintrifosfato-<span class="elsevierStyleItalic">binding cassette</span> B1; AICAR: 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido; AR: artritis reumatoide; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; <span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span>: aminoimidazol carboxamida ribonucleótido transformilasa; <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span>: metilenotetrahidrofolato reductasa; MTX: metotrexato; <span class="elsevierStyleItalic">RFC1</span>: transportador del folato reducido; SNP: polimorfismo mononucleotídico; <span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span>: timidilato sintasa; UTR: región no traducida.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo del gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacogenómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bibliografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RFC1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G80A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la entrada de MTX dentro de la célula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la respuesta a MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ABCB1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C3435T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la entrada de MTX dentro de la célula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la respuesta a MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C677T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variantes termolábiles de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en los efectos adversos gastrointestinales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59,60</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">con una disminución en la actividad de la enzima \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">y un incremento en la toxicidad hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto tóxico y ninguna eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63,64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A1298C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la actividad de <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la eficacia del MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60,61</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la susceptibilidad a AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto tóxico y ninguna eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62,64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en el riesgo de toxicidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62,65,66</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TYMS</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5′UTR 28 pb repetición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la expresión de ARNm y en la actividad de enzimas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la eficacia del MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3′UTR 6 pb deleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la estabilidad y expresión de ARNm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la eficacia del MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ATIC</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C347G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acumulación de AICAR e incremento de adenosina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En combinación con el SNP <span class="elsevierStyleItalic">RFC1</span> G80A presenta una correlación con una mejor respuesta al tratamiento con MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212030.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de farmacogenética relacionados con la eficacia o la toxicidad por metotrexato en la artritis reumatoide</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>: N-acetiltransferasa 2; SSZ: sulfasalazina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo del gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacogenómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bibliografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad incrementada de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones disminuidas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelo salvaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación rápida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad disminuida de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T341C, C481T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad disminuida de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T341C, C481T, A803G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*5C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad disminuida de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T341C, A803G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad disminuida de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C282T, G590A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span>*7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad disminuida de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">NAT2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones incrementadas de intermediarios de SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C282T, G857A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acetilación lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor predisposición a intoxicación por SSZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212031.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de farmacogenética relacionados con la eficacia o la toxicidad por sulfasalazina en la artritis reumatoide</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AZT: azatioprina; <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>: tiopurina metiltransferasa.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo del gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacogenómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bibliografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad de baja a intermedia de <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad hematológica y gastrointestinal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G238C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la metilación de AZT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*3A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad de baja a intermedia de <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad hematológica y gastrointestinal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G460A, A719G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la metilación de AZT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span>*3C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad de baja a intermedia de <span class="elsevierStyleItalic">TPMT</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad hematológica y gastrointestinal</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A719G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en la metilación de AZT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212029.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de farmacogenética relacionados con la toxicidad de la azatioprina en la artritis reumatoide</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: adenina; AR: artritis reumatoide; C: ; G: guanina; <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>: antígeno de histocompatibilidad; <span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span>: interleucina-1, <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>: interleucina-10; T: ; <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>: factor de necrosis tumoral alfa; <span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span>: receptor de tipo 2 del <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo del gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posición del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posible efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Farmacogenética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bibliografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+489 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares más graves</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto en respuesta a etanercept</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares más graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ningún efecto en respuesta a etanercept \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares menos graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−308 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción normal de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98,99</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−857 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Susceptibilidad a AR. Alta producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a infliximab</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNFa11</span>; b4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Haplotipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Influye en la producción de <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span>. Se encuentra con <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>_4 y <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>_2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TNFRSF1B</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Codón 196 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Más efectivo en la regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-6</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a tratamiento anti-<span class="elsevierStyleItalic">TNF</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-1α</span> +4845 (exón 5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-1αRA</span> en linfocitos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a anakinra</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−1082 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span> en linfocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejor respuesta a etanercept en combinación con <span class="elsevierStyleItalic">TNF-α</span> -308G/G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Se asocia a AR en mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−819 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Manifestaciones autoinmunes</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sujetos con un haplotipo de inflamación baja responden mejor a etanercept</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−592 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de <span class="elsevierStyleItalic">IL-10</span>. Manifestaciones autoinmunes</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelos específicos del epítopo compartido (<span class="elsevierStyleItalic">HLA-DR</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad y gravedad de AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelos específicos de <span class="elsevierStyleItalic">HLA-DRB1</span>. Ciertos haplotipos responden mejor a etanercept \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> microsatélites <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>, <span class="elsevierStyleItalic">D6S2223</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Haplotipo que puede portar el gen causante de la respuesta al tratamiento o «response gene» \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El haplotipo <span class="elsevierStyleItalic">D6S273</span>_4 y <span class="elsevierStyleItalic">BAT2</span>_2 tiene una correlación con una mejor respuesta a infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212032.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de farmacogenética relacionados con la eficacia o la toxicidad de los agentes biológicos en la artritis reumatoide</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:110 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacogenomics: Translating functional genomics into rational therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "1999" "volumen" => "286" "paginaInicial" => "487" "paginaFinal" => "491" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: Results from a nationwide 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 37 | 12 | 49 |
| 2024 Octubre | 178 | 62 | 240 |
| 2024 Septiembre | 177 | 32 | 209 |
| 2024 Agosto | 149 | 54 | 203 |
| 2024 Julio | 185 | 51 | 236 |
| 2024 Junio | 247 | 39 | 286 |
| 2024 Mayo | 235 | 49 | 284 |
| 2024 Abril | 166 | 49 | 215 |
| 2024 Marzo | 223 | 63 | 286 |
| 2024 Febrero | 281 | 36 | 317 |
| 2024 Enero | 210 | 49 | 259 |
| 2023 Diciembre | 205 | 46 | 251 |
| 2023 Noviembre | 265 | 48 | 313 |
| 2023 Octubre | 221 | 65 | 286 |
| 2023 Septiembre | 322 | 41 | 363 |
| 2023 Agosto | 113 | 36 | 149 |
| 2023 Julio | 140 | 46 | 186 |
| 2023 Junio | 184 | 49 | 233 |
| 2023 Mayo | 244 | 49 | 293 |
| 2023 Abril | 199 | 57 | 256 |
| 2023 Marzo | 268 | 64 | 332 |
| 2023 Febrero | 169 | 50 | 219 |
| 2023 Enero | 114 | 40 | 154 |
| 2022 Diciembre | 183 | 66 | 249 |
| 2022 Noviembre | 244 | 65 | 309 |
| 2022 Octubre | 186 | 73 | 259 |
| 2022 Septiembre | 209 | 51 | 260 |
| 2022 Agosto | 177 | 65 | 242 |
| 2022 Julio | 180 | 70 | 250 |
| 2022 Junio | 128 | 74 | 202 |
| 2022 Mayo | 165 | 106 | 271 |
| 2022 Abril | 169 | 69 | 238 |
| 2022 Marzo | 203 | 75 | 278 |
| 2022 Febrero | 148 | 57 | 205 |
| 2022 Enero | 162 | 79 | 241 |
| 2021 Diciembre | 177 | 102 | 279 |
| 2021 Noviembre | 227 | 83 | 310 |
| 2021 Octubre | 254 | 88 | 342 |
| 2021 Septiembre | 245 | 106 | 351 |
| 2021 Agosto | 112 | 91 | 203 |
| 2021 Julio | 105 | 84 | 189 |
| 2021 Junio | 206 | 88 | 294 |
| 2021 Mayo | 250 | 80 | 330 |
| 2021 Abril | 313 | 125 | 438 |
| 2021 Marzo | 279 | 82 | 361 |
| 2021 Febrero | 189 | 70 | 259 |
| 2021 Enero | 202 | 51 | 253 |
| 2020 Diciembre | 191 | 42 | 233 |
| 2020 Noviembre | 208 | 51 | 259 |
| 2020 Octubre | 249 | 48 | 297 |
| 2020 Septiembre | 160 | 48 | 208 |
| 2020 Agosto | 136 | 41 | 177 |
| 2020 Julio | 107 | 48 | 155 |
| 2020 Junio | 158 | 47 | 205 |
| 2020 Mayo | 251 | 60 | 311 |
| 2020 Abril | 152 | 93 | 245 |
| 2020 Marzo | 213 | 63 | 276 |
| 2020 Febrero | 146 | 56 | 202 |
| 2020 Enero | 126 | 39 | 165 |
| 2019 Diciembre | 92 | 30 | 122 |
| 2019 Noviembre | 156 | 44 | 200 |
| 2019 Octubre | 177 | 31 | 208 |
| 2019 Septiembre | 167 | 54 | 221 |
| 2019 Agosto | 114 | 25 | 139 |
| 2019 Julio | 115 | 27 | 142 |
| 2019 Junio | 166 | 47 | 213 |
| 2019 Mayo | 213 | 85 | 298 |
| 2019 Abril | 186 | 61 | 247 |
| 2019 Marzo | 192 | 38 | 230 |
| 2019 Febrero | 132 | 45 | 177 |
| 2019 Enero | 112 | 63 | 175 |
| 2018 Diciembre | 239 | 80 | 319 |
| 2018 Noviembre | 329 | 17 | 346 |
| 2018 Octubre | 278 | 12 | 290 |
| 2018 Septiembre | 112 | 11 | 123 |
| 2018 Agosto | 117 | 18 | 135 |
| 2018 Julio | 48 | 9 | 57 |
| 2018 Mayo | 22 | 3 | 25 |
| 2018 Abril | 141 | 8 | 149 |
| 2018 Marzo | 162 | 9 | 171 |
| 2018 Febrero | 131 | 6 | 137 |
| 2018 Enero | 148 | 8 | 156 |
| 2017 Diciembre | 160 | 14 | 174 |
| 2017 Noviembre | 248 | 13 | 261 |
| 2017 Octubre | 244 | 10 | 254 |
| 2017 Septiembre | 215 | 12 | 227 |
| 2017 Agosto | 206 | 24 | 230 |
| 2017 Julio | 153 | 18 | 171 |
| 2017 Junio | 213 | 39 | 252 |
| 2017 Mayo | 297 | 29 | 326 |
| 2017 Abril | 303 | 16 | 319 |
| 2017 Marzo | 325 | 44 | 369 |
| 2017 Febrero | 143 | 14 | 157 |
| 2017 Enero | 143 | 18 | 161 |
| 2016 Diciembre | 250 | 30 | 280 |
| 2016 Noviembre | 406 | 18 | 424 |
| 2016 Octubre | 474 | 26 | 500 |
| 2016 Septiembre | 429 | 34 | 463 |
| 2016 Agosto | 363 | 20 | 383 |
| 2016 Julio | 154 | 21 | 175 |
| 2015 Diciembre | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Agosto | 4 | 0 | 4 |
| 2015 Julio | 202 | 16 | 218 |
| 2015 Junio | 296 | 24 | 320 |
| 2015 Mayo | 343 | 39 | 382 |
| 2015 Abril | 271 | 48 | 319 |
| 2015 Marzo | 244 | 28 | 272 |
| 2015 Febrero | 198 | 15 | 213 |
| 2015 Enero | 191 | 20 | 211 |
| 2014 Diciembre | 258 | 37 | 295 |
| 2014 Noviembre | 275 | 28 | 303 |
| 2014 Octubre | 198 | 21 | 219 |
| 2014 Septiembre | 215 | 29 | 244 |
| 2014 Agosto | 149 | 16 | 165 |
| 2014 Julio | 142 | 24 | 166 |
| 2014 Junio | 202 | 24 | 226 |
| 2014 Mayo | 292 | 35 | 327 |
| 2014 Abril | 193 | 19 | 212 |
| 2014 Marzo | 217 | 27 | 244 |
| 2014 Febrero | 153 | 33 | 186 |
| 2014 Enero | 137 | 23 | 160 |
| 2013 Diciembre | 107 | 22 | 129 |
| 2013 Noviembre | 195 | 32 | 227 |
| 2013 Octubre | 183 | 30 | 213 |
| 2013 Septiembre | 94 | 29 | 123 |
| 2013 Agosto | 91 | 34 | 125 |
| 2013 Julio | 94 | 29 | 123 |
| 2013 Junio | 119 | 36 | 155 |
| 2013 Mayo | 95 | 40 | 135 |
| 2013 Abril | 122 | 29 | 151 |
| 2013 Marzo | 73 | 34 | 107 |
| 2013 Febrero | 77 | 14 | 91 |
| 2013 Enero | 95 | 9 | 104 |
| 2012 Diciembre | 93 | 8 | 101 |
| 2012 Noviembre | 82 | 17 | 99 |
| 2012 Octubre | 156 | 13 | 169 |
| 2012 Septiembre | 36 | 4 | 40 |
| 2011 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2011 Abril | 10 | 0 | 10 |
| 2011 Marzo | 14 | 0 | 14 |
| 2011 Febrero | 11 | 0 | 11 |
| 2011 Enero | 10 | 0 | 10 |
| 2010 Diciembre | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
| 2010 Octubre | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Septiembre | 18 | 0 | 18 |
| 2010 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2010 Junio | 8 | 0 | 8 |
| 2010 Mayo | 10 | 0 | 10 |
| 2010 Abril | 15 | 0 | 15 |
| 2010 Marzo | 60 | 0 | 60 |
| 2010 Febrero | 7 | 0 | 7 |
| 2010 Enero | 15 | 0 | 15 |
| 2009 Diciembre | 37 | 0 | 37 |
| 2009 Noviembre | 34 | 0 | 34 |
| 2009 Octubre | 3 | 0 | 3 |
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