Revisión
La inhibición de la interleucina-6, una nueva opción terapéutica en la artritis reumatoide
Inhibition of interleukin 6, a new therapeutic option in rheumatoid arthritis
Ricardo Blanco Alonso
, Mario Agudo Bilbao
Autor para correspondencia
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
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Imagen longitudinal en la fosa antecubital del codo. Masa de ecoestructura mixta, con un contenido líquido anecoico y zonas hiperecoicas que parten desde su pared en forma de vellosidades (*). La lesión se encuentra en la ubicación característica de la bursa bicipitorradial, por encima de la inserción del tendón braquial anterior (ba).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Esteban Mayayo Sinués, Antonia Pilar Soriano Guillén, Javier Azúa Romeo, Vicente Canales Cortés" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Esteban" "apellidos" => "Mayayo Sinués" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antonia Pilar" "apellidos" => "Soriano Guillén" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Azúa Romeo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Vicente" "apellidos" => "Canales Cortés" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X09000151?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000500000003/v1_201305061814/S1699258X09000151/v1_201305061814/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1699258X09000035" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2008.09.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-05-01" "aid" => "2" "copyright" => "Elsevier España, S.L" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2009;5:115-20" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 36667 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 161 "HTML" => 35274 "PDF" => 1232 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "¿Cómo son los pacientes con artritis reumatoide de reciente comienzo en España? 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Se observa un patrón en «dientes de sierra», con una mejoría relacionada con la dosis de tocilizumab (TCZ), independiente de metotrexato. La dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ es la que produce un descenso más mantenido de la PCR.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de la interleucina-6 (IL-6). Se ha desarrollado conjuntamente entre la Universidad de Osaka, la farmacéutica japonesa Chugai y la suiza Roche. En Japón tiene indicación para la enfermedad de Castleman desde abril de 2005 y para la artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil (AIJ) abril de 2006. Esto implica que para la AR dispongamos de estudios clínicos desarrollados dentro y fuera de Japón (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–12</span></a>. El desarrollo clínico del TCZ en la AR en Japón es sensiblemente diferente por ejemplo, se realiza generalmente en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2–6</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio, fuera de Japón, el programa clínico es mucho más extenso<span class="elsevierStyleSup">(</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,7–12</span></a><span class="elsevierStyleSup">)</span>, habiéndose demostrado eficacia clara en los tres escenarios de la AR; AR precoz (rama del AMBITION), AR establecida refractaria a metotrexato (MTX) (CHARISMA, OPTION) y a otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) (TOWARD), y AR refractaria a fármacos anti-TNF-α (RADIATE), tanto con TCZ en monoterapia (AMBITION), como asociado a MTX u otros FAMEs.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto conlleva que TCZ sea probablemente el fármaco biológico con el mayor programa de desarrollo clínico en AR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>), mostrando un buen perfil de eficacia y seguridad. En esta revisión nos centraremos en los aspectos más relevantes sobre la eficacia clínica, radiológica, así como en el perfil de seguridad.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia clínica: farmacocinética y estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacocinética y estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio aleatorizado, doble ciego, con TCZ es un fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i/ii</span> y se desarrolla en el Reino Unido en AR y demuestra la eficacia en la segunda semana con una infusión única endovenosa (ev) de TCZ a distintas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Pero los estudios farmacocinéticos iniciales, especialmente dirigidos a la búsqueda de la dosis y pauta más adecuada, proceden de un ensayo abierto japonés de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Éste se realizó en pacientes con AR a los que se les prescribieron 3 dosis ev repetidas de 2, 4 u 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de peso corporal TCZ en intervalos de 2 semanas. Se comprobó que la vida media (t12) del TCZ se ampliaba al aumentar la dosis y con la repetición de las mismas. Así, tras la tercera infusión de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ la t12 se aproximó a 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, cercana a la t12 de la inmunoglobulina G1 humana. Además, sólo con estas dosis más altas se normalizaban reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide A. La PCR y el amiloide A séricos son proteínas en fase aguda producidas por el hígado como respuesta al estímulo de IL-6, IL-1 y TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. Los inhibidores del TNF, como el infliximab y el etanercept, también reducen la PCR, pero sólo en una proporción limitada de pacientes llega a ser totalmente normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Esto se debe a que probablemente la producción de muchos de los reactantes en fase aguda necessite de IL-6, y que ésta sea el mediador más importante en su regulación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. Se necesita una cierta concentración de TCZ sérico para inhibir las acciones de IL-6 y en ese sentido la PCR puede servir como indicador indirecto de las concentraciones plasmáticas de TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por tanto, desde el punto de vista farmacocinético, infusiones de dosis altas de TCZ (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y repetidas parecen ser las más adecuadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como complemento del anterior estudio, se desarrolla un ensayo clínico japonés doble ciego, aleatorizado, en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y se comprueba la eficacia y seguridad de 3 infusiones ev de 4 y de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ, pero cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se concluye que, incluso en monoterapia, una dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg ev cada 4 semanas parece el régimen terapéutico más óptimo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero es el estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> CHARISMA (Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-Six Monoclonal Antibody) el más relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. De diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, es el único de los que se hace referencia en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> que se llevó a cabo exclusivamente en Europa. Todos los pacientes tenían una AR con respuesta inadecuada a MTX a dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. En cambio, en los siguientes estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se exigió una dosis estable de MTX al menos 8 semanas para corregir el posible efecto terapéutico del grupo placebo (grupo de MTX) observado en el estudio CHARISMA. Desde el punto de vista de la eficacia y seguridad del estudio CHARISMA se pueden obtener conclusiones muy interesantes al disponer de 7 brazos terapéuticos: 6 con dosis distintas de TCZ ev (2, 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) cada 4 semanas en monoterapia o en combinación con MTX y un grupo con placebo sólo con MTX (grupo comparador).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo primario del estudio fue la respuesta ACR (Colegio Americano de Reumatología) 20 en la semana 16, resultando respecto a los pacientes tratados con placebo más MTX, significativamente superior en el grupo de monoterapia con dosis de 4 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ y en los 3 grupos con MTX y TCZ combinado (2, 4 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg). Pero el ACR50 y el ACR70 fueron significativamente más eficaces sólo en el grupo de tratamiento combinado con dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ más MTX. Por tanto, las infusiones de TCZ (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) cada 4 semanas combinadas con MTX lograron una mejoría significativa en todas las respuestas del ACR20, ACR50 y ACR70. Paralelamente, todos los grupos tratados con TCZ solo o combinado con MTX mostraron un mayor descenso del DAS28, siendo nuevamente el grupo de TCZ (8mg/kg) asociado a MTX en el que se obtuvo la reducción máxima del DAS28, alcanzándose en el 34% de los pacientes la remisión definida por la DAS28 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones analíticas de la AR están principalmente en relación con la capacidad de las citocinas proinflamatorias, en especial la IL-6, de producir reactantes de fase aguda hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. La corrección de la PCR mostró un modelo casi matemático, en «dientes de sierra», claramente relacionado con la dosis del TCZ e independiente del MTX (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). Se observó un descenso rápido tras la administración de TCZ ya a las 2 semanas, que es el período mínimo del que disponemos de analítica. Nuevamente, se observa que la dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ (independiente de MTX) es la que produce un descenso más mantenido de ésta. Los cambios en la VSG, como era de esperar, aunque eficaces, son menos bruscos que en la PCR y nuevamente son mejores con las dosis mayores de TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Respecto a la anemia en la AR, se cree que uno de sus mecanismos esenciales es la hiperproducción de hepcidina, también reactante de fase aguda hepático, trascendental en la fisiología del hierro, ya que bloquea la ferroportina que es la «puerta» de entrada del hierro al torrente sanguíneo tanto desde el enterocito, una vez producida su absorción, como desde el almacén corporal de hierro (sistema retículo endotelial) para la eritropoyesis medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Probablemente la corrección de la anemia por TCZ se deba a la corrección de la hiperhepcidemia. Otros parámetros analíticos también se normalizaron progresivamente, como ferritina sérica, amiloide A, fracción 4 del complemento (C4), fibrinógeno, neutrófilos y plaquetas. También se observó que el perfil de seguridad de TCZ fue adecuado, como se comentará más adelante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos preliminares en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i-ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> fueron ratificados en estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>. Fuera de Japón disponemos de 5 ensayos doble ciego (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8–12</span></a>, de los cuales 3 están ya publicados (OPTION, TOWARD y RADIATE)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a> y los 2 últimos (AMBITION y LITHE)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> comunicados en los últimos congresos de Reumatología. Como mencionábamos, disponemos de estudios en los escenarios posibles de la AR. Se demuestra la eficacia de TCZ combinado con MTX u otros FAMEs, o en monoterapia, tanto en AR precoces como en AR establecidas, En los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se restringen los brazos terapéuticos a los de mayor eficacia y, además del grupo placebo, las ramas terapéuticas de TCZ son sólo la de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg ev cada 4 semanas en los estudios TOWARD y AMBITION, y además la de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg en los estudios OPTION, RADIATE y LITHE. En general, a las 24 semanas el objetivo primario que es la respuesta ACR20 oscila entre el 70% del estudio AMBITION y el 50% del estudio RADIATE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>), diferencias esperables, considerando las poblaciones de AR tan distintas de las que se trata (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). Los resultados de remisión clínica, que en los estudios con TCZ han utilizado la DAS28 inferior a 2,6, son igualmente óptimos oscilando alrededor de un 30% en la semana 24 incluyendo los pacientes con AR refractarias a anti-TNF del estudio RADIATE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig. 4</a>). Otra peculiaridad del TCZ es que se obtiene una respuesta clínica relativamente precoz ya a las 2 semanas, que es la primera evaluación clínica y analítica, y que con el paso del tiempo los datos de eficacia medida tanto como mejoría del ACR como en índices de remisión suelen aumentar progresivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7–12,17</span></a>. Otros parámetros habituales medidos como la mejoría del HAQ (Cuestionario de Evaluación de la Salud) y la FACIT (Evaluación terapéutica funcional para enfermedades crónicas) también mostraron eficacia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7–12</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio OPTION y TOWARD son superponibles a los del estudio CHARISMA. El estudio RADIATE consigue remisiones en el grupo terapéutico de TCZ (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) asociado a MTX de un 30% de los pacientes refractarios a anti-TNF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig. 4</a>), incluso en los refractarios a 2 o 3 anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Hasta el momento, los fármacos biológicos con indicación en AR refractaria a anti-TNF (Rituximab y Abatacept), independientemente de tratarse de estudios diferentes, obtienen resultados sensiblemente inferiores al menos de remisión (alrededor del 10%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. El estudio AMBITION obtiene también resultados interesantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. TCZ en monoterapia demuestra una eficacia clínica (ACR20, ACR50, ACR70, HAQ y remisión del DAS28) claramente superior a MTX, lo cual es diferente de lo que ocurre habitualmente con los agentes anti-TNF. Recordemos que la eficacia clínica en estudios como el TEMPO (Etanercept) o PREMIER (Adalimumab) el anti-TNF es claramente superior cuando se combina con MTX, y disminuye en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Un resultado esperable del estudio AMBITION es que en el subgrupo con AR de duración menor de 2 años, se consiguieron unos índices de remisión muy superiores a los de duración mayor de 2 años, tanto con TCZ como en el grupo de MTX.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> japoneses SATORI y SAMURAI, ambos con TCZ en monoterapia, obtienen resultados superiores a MTX y FAMEs, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig3">figs. 3 y 4</a>). Recordemos que el manejo terapéutico de la AR en Japón es sensiblemente distinto al que se realiza en Europa y EEUU así, entre otras, la dosis máxima recomendada de MTX es 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia radiológica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de TCZ en el daño estructural se evalúa en 2 estudios clínicos, el SAMURAI y el LITHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5,12</span></a>. En el estudio SAMURAI la valoración radiológica se realiza mediante el índice de Sharp modificado. El grupo terapéutico de TCZ en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg en monoterapia comparado con FAMEs tradicionales mostró en la semana 52 una menor progresión estadísticamente significativa, tanto en el índice de Sharp total como en sus componentes de erosión y pinzamiento articular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>A). Además, una menor proporción de pacientes del grupo de TCZ mostró progresión radiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Estos resultados beneficiosos se mantienen a los 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En el estudio LITHE, se comparan también a 52 semanas las 2 ramas de tratamiento con TCZ (4 y 8 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) combinado con MTX con el grupo placebo (MTX). Se utiliza el índice de Sharp modificado por Genant. También se observa una menor evolución estadísticamente significativa en los 2 grupos terapéuticos de TCZ en el índice total, así como en sus componentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente, en el estudio OPTION, se comprueba que TCZ, especialmente en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg y combinado con MTX, reduce rápida y eficazmente los marcadores bioquímicos de resorción ósea, recambio cartilaginoso y metaloproteinasas de la matriz de tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos secundarios</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los diferentes ensayos clínicos demuestran que TCZ es un fármaco seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–12</span></a>. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes las infecciones de vías respiratorias altas. Los resultados combinados sobre seguridad de los cinco estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> realizados fuera de Japón, que tienen una duración de 24 semanas, se han comunicado recientemente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. También se dispone de datos combinados de cuatro de estos ensayos clínicos, ya en su fase abierta, a más largo plazo (mediana de seguimiento de 18 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Comentaremos a continuación ratifican los resultados de seguridad de los ensayos individuales y además se comprueba que los efectos adversos no aumentan, e incluso disminuyen, a partir de las 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En cualquier caso, no se observan diferencias en la tasa de efectos adversos serios entre los grupos de tratamiento con TCZ y los grupos control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4–12,24,25</span></a>. Se han descrito casos aislados de perforación intestinal, que están en estudio actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Comentaremos a continuación los efectos secundarios más relevantes.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infección grave es el efecto adverso serio más habitual; sin embargo, su frecuencia fue relativamente baja en todos los grupos terapéuticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Se observa un discreto aumento en el grupo de TCZ combinado con FAME, aunque con superposición de los intervalos de confianza (IC) entre los distintos grupos. El índice de infección grave [100 pacientes-años (95% IC)] es de 5,2 (rango de 3,7-7,1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, que es similar al comunicado con los agentes anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Con los datos disponibles a 18 meses no se observa incremento del riesgo al aumentar el tiempo de exposición a TCZ, si no incluso su disminución.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Los únicos factores que predisponen al desarrollo de infección grave fueron edad superior o igual a 65 años, diabetes mellitus, historia de infección previa y el uso de esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Las infecciones graves más frecuentes fueron las neumonías, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis y diverticulitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Las infecciones por gérmenes oportunistas fueron excepcionales, incluso las micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25,27</span></a>. Los estudios en AIJ han demostrado que los pacientes con TCZ pueden ser efectivamente inmunizados con la vacuna de virus influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neoplasias</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis combinado de los datos disponibles no demuestra aumento de las neoplasias con TCZ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones infusionales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones infusionales a TCZ fueron en general leves, transitorias, bien toleradas y no causaron el abandono del estudio. Las náuseas, el exantema, la hipertensión, la cefalea y el prurito son las reacciones observadas más frecuentemente. Por otra parte, TCZ se asocia a una producción baja de autoanticuerpos y de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. La presencia de HAHA (<span class="elsevierStyleItalic">human anti-human antibodies</span>) fue rara y su presencia no aumenta con TCZ en monoterapia.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones analíticas</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neutropenia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un efecto peculiar del TCZ es la neutropenia, que suele ser leve, transitoria y no asociada a infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25,27</span></a>. Es un efecto relativamente frecuente y un 38% de los pacientes con TCZ tiene una cifra inferior a 2,0 × 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l, aunque en menos del 1% es inferior a 0,5 × 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l. En cualquier caso, el análisis de los pacientes con neutropenia demostró que ésta no se relaciona con el incremento de los procesos infecciosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. La neutropenia está relacionada con la dosis de TCZ y es independiente del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se cree que más que un efecto adverso se trata de un efecto farmacodinámico, debido a que la IL-6 fisiológicamente aumenta la cifra circulante de neutrófilos al disminuir su reserva marginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, por lo que su inhibición con TCZ puede producir el efecto contrario.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Elevación de las enzimas hepáticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden observar elevaciones transitorias en la alanina- ALT, AST y la bilirrubina total. El aumento de ALT y AST se observa más frecuentemente en el grupo de TCZ a dosis altas, especialmente si se combina con MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7,31</span></a>. En cambio, la elevación con TCZ en monoterapia es similar a la observada con MTX también en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. La mayoría de los aumentos de aminotransferasas fueron leves (inferior a 3 veces el valor límite), puntuales y no se relacionaron con la elevación de la bilirrubina. No se describieron casos de hepatitis o disfunción hepática. Aunque se desconoce el mecanismo, se sabe que la IL-6 tiene una acción antiapoptótica hepática fisiológica, por lo que favorece su regeneración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteración del perfil lipídico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con TCZ se asoció al aumento del colesterol total, LDL HDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1 y B, y del cociente LDL/HDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25,33</span></a>. Este aumento es precoz y mantenido sin elevaciones adicionales posteriores. La elevación simultánea del HDL es un hecho diferencial con el patrón lipídico de las dislipidemias habituales en las que se reduce, y contribuye a la corrección del perfil aterogénico. El tratamiento concomitante con estatinas mejora el perfil lipídico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. La elevación de los distintos lípidos es paralela al descenso de marcadores de inflamación como PCR, amiloide A, haptoglobinas y lipoproteína A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Es un hecho bien conocido que el proceso inflamatorio se relaciona con el desarrollo de aterosclerosis. El balance de todos estos factores (alteración lipídica y mejoría de parámetros inflamatorios) en los accidentes cardiovasculares es desconocido actualmente. Aunque en los resultados de los distintos ensayos, los pacientes con TCZ no presentaron más accidentes cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Alteraciones similares del perfil lipídico y correctoras del proceso inflamatorio están también descritas con los agentes anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35–37</span></a>. El efecto global con estos últimos fármacos también permanece en estudio, pero está descrita una disminución sustancial de los accidentes cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio, en los pacientes con respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir, en el momento de escribir esta revisión tras la aprobación de la agencia europea del medicamento y en espera de la publicación de datos a más largo plazo, se añade un nuevo fármaco biológico al arsenal terapéutico de la AR dirigido a una nueva diana terapéutica. Infusiones ev de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de TCZ cada 4 semanas en monoterapia o combinadas con MTX u otros FAMEs parecen la pauta más adecuada y con un perfil de seguridad adecuado. 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En Japón tiene ya indicación para la enfermedad de Castleman, artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil. El desarrollo clínico fuera de Japón es muy extenso y ha demostrado eficacia en los escenarios posibles de la AR, AR precoz (parte del estudio AMBITION), AR establecida refractaria a metotrexato (OPTION) y a otros fármacos modificadores de enfermedad (TOWARD) y AR refractaria a anti-TNF-α (RADIATE), tanto con TCZ en monoterapia (estudio AMBITION) como asociado a fármacos de fondo. También se ha comprobado la eficacia radiológica (LITHE). En consecuencia el TCZ es probablemente el fármaco biológico con el desarrollo clínico más extenso habiéndose aprobado su comercialización por la agencia europea del medicamento con las siguientes indicaciones: TCZ en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a terapia previa con uno ó más FAMEs o antagonistas del TNF. En estos pacientes TCZ puede ser administrado en monoterapia, en caso de intolerancia a MTX, o cuando el tratamiento prolongado con MTX es inapropiado. En esta revisión nos centraremos especialmente en la eficacia clínica, radiológica, así como en el perfil de seguridad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tocilizumab (TCZ) is a humanized monoclonal antibody which targets the receptor for IL-6, developed by the Japanese pharmaceutical company Chugai and the swiss company Roche. In Japan it is already under use for Castleman's disease, rheumatoid arthritis (RA) and Juvenile Idiopathic Arthritis. The clinical development outside Japan is very extensive and has shown efficacy in possible RA scenarios; early RA (part of the AMBITION study), established, MTX-resistant RA (OPTION) and RA resistant to other DMARD (TOWARD), and anti-TNF-α resistant RA (RADIATE). Both monotherapy with TCZ (AMBITION) and associated to other background drugs. Radiological efficacy has also been proven (LITHE). 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In this review we will specifically deal with clinical and radiological efficacy, as wel as its safety profile.</p>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1096 "Ancho" => 1632 "Tamanyo" => 160977 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mejoría del índice de puntuación de la actividad de la enfermedad 28 en los diferentes grupos terapéuticos de tocilizumab en el estudio CHARISMA.</p> <p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*p inferior a 0,05 frente a metotrexato (MTX); *p inferior a 0,001 frente al MTX.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1027 "Ancho" => 1631 "Tamanyo" => 164108 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Respuesta en la proteína C reactiva (PCR) en el estudio CHARISMA. 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Se comparan TCZ en dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg y en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg combinados con metotrexato (MTX) con el grupo placebo (MTX).</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">anti-TNF: <span class="elsevierStyleItalic">anti-tumor necrosis factor</span> ‘antifactor de necrosis tumoral’; FAME: fármacos modificadores de enfermedad; MTX: metotrexato; TCZ: tocilizumab.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Japón</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="6" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuera de Japón</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase III</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase III</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo (referencia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase II (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SATORI (4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SAMURAI (5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CHARISMA (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OPTION (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TOWARD (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RADIATE (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AMBITION (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LITHE (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">164 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">127 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">306 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">359 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">623 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.220 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">499 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">683 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.196 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Objetivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daño radiológico, signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daño radiológico, signos y síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de FAME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de FAME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo anti-TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX naïve > 6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallo de MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo terapéutico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ + MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ + MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ+FAME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ + MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TCZ + MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grupo comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FAME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FAME \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duración del ensayo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 años (6 meses a 1 año de análisis) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212022.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios clínicos más importantes de tocilizumab en artritis reumatoide</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EA: efectos adversos; FAME: fármacos modificadores de enfermedad; IC: intervalo de confianza; MTX: metotrexato; TCZ: tocilizumab.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento combinado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos en monoterapia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TCZ (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) + FAME, n=1.582 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo + FAME, n=1.170 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TCZ (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg), n=288 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MTX, n=284 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total de pacientes por año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">754 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">507 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">140 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">134 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Índice de 100 pacientes por año (IC del 95%)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA totales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">462 (447–478) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">377 (361–395) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">492 (456–530) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">450 (414–487) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (13–18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (12–18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (4–15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (6–19) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">118 (110–126) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">104 (95–113) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">106 (90–125) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">109 (92–128) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecciones serias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,2 (3,7–7,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,8 (2,3–5,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,9 (0,8–7,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5 (0,2–5,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neoplasias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incidencia, n (%)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reacciones infusionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 (0,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA que producen suspensión del fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">74 (4,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (2,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (3,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 (5,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA relacionados con el fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">756 (47,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">401 (34,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">163 (56,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">141 (49,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212023.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales efectos adversos de distintos estudios clínicos de tocilizumab en artritis reumatoide. Se presentan los datos combinados de 5 ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> después de las 24 semanas: OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION y LITHE</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:38 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic benefit after blocking interleukin-6 activity in rheumatoid arthritis with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.H. Choy" 1 => "D.A. Isenberg" 2 => "T. Garrood" 3 => "S. Farrow" 4 => "Y. Ioannou" 5 => "H. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 43 | 18 | 61 |
| 2024 Octubre | 406 | 41 | 447 |
| 2024 Septiembre | 345 | 21 | 366 |
| 2024 Agosto | 376 | 45 | 421 |
| 2024 Julio | 774 | 36 | 810 |
| 2024 Junio | 315 | 45 | 360 |
| 2024 Mayo | 372 | 31 | 403 |
| 2024 Abril | 282 | 20 | 302 |
| 2024 Marzo | 291 | 36 | 327 |
| 2024 Febrero | 228 | 21 | 249 |
| 2024 Enero | 345 | 33 | 378 |
| 2023 Diciembre | 195 | 21 | 216 |
| 2023 Noviembre | 290 | 35 | 325 |
| 2023 Octubre | 311 | 30 | 341 |
| 2023 Septiembre | 401 | 34 | 435 |
| 2023 Agosto | 302 | 19 | 321 |
| 2023 Julio | 346 | 41 | 387 |
| 2023 Junio | 349 | 32 | 381 |
| 2023 Mayo | 428 | 52 | 480 |
| 2023 Abril | 344 | 24 | 368 |
| 2023 Marzo | 510 | 47 | 557 |
| 2023 Febrero | 414 | 36 | 450 |
| 2023 Enero | 264 | 30 | 294 |
| 2022 Diciembre | 283 | 44 | 327 |
| 2022 Noviembre | 498 | 52 | 550 |
| 2022 Octubre | 576 | 56 | 632 |
| 2022 Septiembre | 605 | 46 | 651 |
| 2022 Agosto | 380 | 58 | 438 |
| 2022 Julio | 372 | 51 | 423 |
| 2022 Junio | 358 | 45 | 403 |
| 2022 Mayo | 438 | 75 | 513 |
| 2022 Abril | 330 | 74 | 404 |
| 2022 Marzo | 471 | 79 | 550 |
| 2022 Febrero | 564 | 53 | 617 |
| 2022 Enero | 889 | 67 | 956 |
| 2021 Diciembre | 505 | 62 | 567 |
| 2021 Noviembre | 548 | 78 | 626 |
| 2021 Octubre | 476 | 65 | 541 |
| 2021 Septiembre | 503 | 63 | 566 |
| 2021 Agosto | 977 | 76 | 1053 |
| 2021 Julio | 1590 | 58 | 1648 |
| 2021 Junio | 580 | 61 | 641 |
| 2021 Mayo | 765 | 70 | 835 |
| 2021 Abril | 1613 | 112 | 1725 |
| 2021 Marzo | 961 | 60 | 1021 |
| 2021 Febrero | 791 | 43 | 834 |
| 2021 Enero | 720 | 61 | 781 |
| 2020 Diciembre | 654 | 34 | 688 |
| 2020 Noviembre | 747 | 53 | 800 |
| 2020 Octubre | 496 | 26 | 522 |
| 2020 Septiembre | 850 | 50 | 900 |
| 2020 Agosto | 737 | 40 | 777 |
| 2020 Julio | 920 | 66 | 986 |
| 2020 Junio | 1008 | 36 | 1044 |
| 2020 Mayo | 1279 | 58 | 1337 |
| 2020 Abril | 2190 | 114 | 2304 |
| 2020 Marzo | 1837 | 86 | 1923 |
| 2020 Febrero | 218 | 20 | 238 |
| 2020 Enero | 215 | 35 | 250 |
| 2019 Diciembre | 234 | 22 | 256 |
| 2019 Noviembre | 240 | 15 | 255 |
| 2019 Octubre | 243 | 12 | 255 |
| 2019 Septiembre | 240 | 34 | 274 |
| 2019 Agosto | 211 | 30 | 241 |
| 2019 Julio | 240 | 31 | 271 |
| 2019 Junio | 215 | 56 | 271 |
| 2019 Mayo | 261 | 88 | 349 |
| 2019 Abril | 175 | 37 | 212 |
| 2019 Marzo | 126 | 34 | 160 |
| 2019 Febrero | 142 | 16 | 158 |
| 2019 Enero | 169 | 49 | 218 |
| 2018 Diciembre | 181 | 54 | 235 |
| 2018 Noviembre | 222 | 18 | 240 |
| 2018 Octubre | 147 | 10 | 157 |
| 2018 Septiembre | 212 | 11 | 223 |
| 2018 Agosto | 142 | 12 | 154 |
| 2018 Julio | 73 | 3 | 76 |
| 2018 Mayo | 6 | 1 | 7 |
| 2018 Abril | 122 | 4 | 126 |
| 2018 Marzo | 141 | 4 | 145 |
| 2018 Febrero | 107 | 5 | 112 |
| 2018 Enero | 88 | 6 | 94 |
| 2017 Diciembre | 101 | 11 | 112 |
| 2017 Noviembre | 173 | 9 | 182 |
| 2017 Octubre | 151 | 11 | 162 |
| 2017 Septiembre | 143 | 5 | 148 |
| 2017 Agosto | 97 | 10 | 107 |
| 2017 Julio | 136 | 12 | 148 |
| 2017 Junio | 144 | 16 | 160 |
| 2017 Mayo | 162 | 32 | 194 |
| 2017 Abril | 111 | 17 | 128 |
| 2017 Marzo | 219 | 11 | 230 |
| 2017 Febrero | 375 | 17 | 392 |
| 2017 Enero | 127 | 13 | 140 |
| 2016 Diciembre | 138 | 23 | 161 |
| 2016 Noviembre | 199 | 20 | 219 |
| 2016 Octubre | 193 | 16 | 209 |
| 2016 Septiembre | 204 | 9 | 213 |
| 2016 Agosto | 181 | 14 | 195 |
| 2016 Julio | 65 | 18 | 83 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Septiembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 30 | 6 | 36 |
| 2015 Junio | 61 | 7 | 68 |
| 2015 Mayo | 75 | 19 | 94 |
| 2015 Abril | 47 | 12 | 59 |
| 2015 Marzo | 41 | 7 | 48 |
| 2015 Febrero | 41 | 3 | 44 |
| 2015 Enero | 46 | 11 | 57 |
| 2014 Diciembre | 46 | 10 | 56 |
| 2014 Noviembre | 53 | 14 | 67 |
| 2014 Octubre | 51 | 9 | 60 |
| 2014 Septiembre | 57 | 8 | 65 |
| 2014 Agosto | 60 | 13 | 73 |
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| 2014 Junio | 77 | 12 | 89 |
| 2014 Mayo | 79 | 16 | 95 |
| 2014 Abril | 78 | 10 | 88 |
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| 2014 Febrero | 66 | 16 | 82 |
| 2014 Enero | 57 | 13 | 70 |
| 2013 Diciembre | 50 | 6 | 56 |
| 2013 Noviembre | 64 | 10 | 74 |
| 2013 Octubre | 58 | 14 | 72 |
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| 2012 Noviembre | 17 | 12 | 29 |
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| 2009 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
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| 2009 Mayo | 11 | 0 | 11 |
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