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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tocilizumab &#40;TCZ&#41; es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor&#44; tanto soluble como de membrana&#44; de la interleucina-6 &#40;IL-6&#41;&#46; Se ha desarrollado conjuntamente entre la Universidad de Osaka&#44; la farmac&#233;utica japonesa Chugai y la suiza Roche&#46; En Jap&#243;n tiene indicaci&#243;n para la enfermedad de Castleman desde abril de 2005 y para la artritis reumatoide &#40;AR&#41; y artritis idiop&#225;tica juvenil &#40;AIJ&#41; abril de 2006&#46; Esto implica que para la AR dispongamos de estudios cl&#237;nicos desarrollados dentro y fuera de Jap&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;12</span></a>&#46; El desarrollo cl&#237;nico del TCZ en la AR en Jap&#243;n es sensiblemente diferente por ejemplo&#44; se realiza generalmente en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; fuera de Jap&#243;n&#44; el programa cl&#237;nico es mucho m&#225;s extenso<span class="elsevierStyleSup">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#8211;12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#41;</span>&#44; habi&#233;ndose demostrado eficacia clara en los tres escenarios de la AR&#59; AR precoz &#40;rama del AMBITION&#41;&#44; AR establecida refractaria a metotrexato &#40;MTX&#41; &#40;CHARISMA&#44; OPTION&#41; y a otros f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad &#40;FAMEs&#41; &#40;TOWARD&#41;&#44; y AR refractaria a f&#225;rmacos anti-TNF-&#945; &#40;RADIATE&#41;&#44; tanto con TCZ en monoterapia &#40;AMBITION&#41;&#44; como asociado a MTX u otros FAMEs&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo esto conlleva que TCZ sea probablemente el f&#225;rmaco biol&#243;gico con el mayor programa de desarrollo cl&#237;nico en AR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#44; mostrando un buen perfil de eficacia y seguridad&#46; En esta revisi&#243;n nos centraremos en los aspectos m&#225;s relevantes sobre la eficacia cl&#237;nica&#44; radiol&#243;gica&#44; as&#237; como en el perfil de seguridad&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia cl&#237;nica&#58; farmacocin&#233;tica y estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacocin&#233;tica y estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; con TCZ es un fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> y se desarrolla en el Reino Unido en AR y demuestra la eficacia en la segunda semana con una infusi&#243;n &#250;nica endovenosa &#40;ev&#41; de TCZ a distintas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Pero los estudios farmacocin&#233;ticos iniciales&#44; especialmente dirigidos a la b&#250;squeda de la dosis y pauta m&#225;s adecuada&#44; proceden de un ensayo abierto japon&#233;s de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; &#201;ste se realiz&#243; en pacientes con AR a los que se les prescribieron 3 dosis ev repetidas de 2&#44; 4 u 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de peso corporal TCZ en intervalos de 2 semanas&#46; Se comprob&#243; que la vida media &#40;t12&#41; del TCZ se ampliaba al aumentar la dosis y con la repetici&#243;n de las mismas&#46; As&#237;&#44; tras la tercera infusi&#243;n de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ la t12 se aproxim&#243; a 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; cercana a la t12 de la inmunoglobulina G1 humana&#46; Adem&#225;s&#44; s&#243;lo con estas dosis m&#225;s altas se normalizaban reactantes de fase aguda&#44; como la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y el amiloide A&#46; La PCR y el amiloide A s&#233;ricos son prote&#237;nas en fase aguda producidas por el h&#237;gado como respuesta al est&#237;mulo de IL-6&#44; IL-1 y TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Los inhibidores del TNF&#44; como el infliximab y el etanercept&#44; tambi&#233;n reducen la PCR&#44; pero s&#243;lo en una proporci&#243;n limitada de pacientes llega a ser totalmente normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esto se debe a que probablemente la producci&#243;n de muchos de los reactantes en fase aguda necessite de IL-6&#44; y que &#233;sta sea el mediador m&#225;s importante en su regulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Se necesita una cierta concentraci&#243;n de TCZ s&#233;rico para inhibir las acciones de IL-6 y en ese sentido la PCR puede servir como indicador indirecto de las concentraciones plasm&#225;ticas de TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por tanto&#44; desde el punto de vista farmacocin&#233;tico&#44; infusiones de dosis altas de TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; y repetidas parecen ser las m&#225;s adecuadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como complemento del anterior estudio&#44; se desarrolla un ensayo cl&#237;nico japon&#233;s doble ciego&#44; aleatorizado&#44; en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y se comprueba la eficacia y seguridad de 3 infusiones ev de 4 y de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ&#44; pero cada 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se concluye que&#44; incluso en monoterapia&#44; una dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg ev cada 4 semanas parece el r&#233;gimen terap&#233;utico m&#225;s &#243;ptimo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero es el estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> CHARISMA &#40;Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-Six Monoclonal Antibody&#41; el m&#225;s relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De dise&#241;o multic&#233;ntrico&#44; doble ciego&#44; aleatorizado&#44; es el &#250;nico de los que se hace referencia en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> que se llev&#243; a cabo exclusivamente en Europa&#46; Todos los pacientes ten&#237;an una AR con respuesta inadecuada a MTX a dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorizaci&#243;n&#46; En cambio&#44; en los siguientes estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se exigi&#243; una dosis estable de MTX al menos 8 semanas para corregir el posible efecto terap&#233;utico del grupo placebo &#40;grupo de MTX&#41; observado en el estudio CHARISMA&#46; Desde el punto de vista de la eficacia y seguridad del estudio CHARISMA se pueden obtener conclusiones muy interesantes al disponer de 7 brazos terap&#233;uticos&#58; 6 con dosis distintas de TCZ ev &#40;2&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; cada 4 semanas en monoterapia o en combinaci&#243;n con MTX y un grupo con placebo s&#243;lo con MTX &#40;grupo comparador&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo primario del estudio fue la respuesta ACR &#40;Colegio Americano de Reumatolog&#237;a&#41; 20 en la semana 16&#44; resultando respecto a los pacientes tratados con placebo m&#225;s MTX&#44; significativamente superior en el grupo de monoterapia con dosis de 4 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ y en los 3 grupos con MTX y TCZ combinado &#40;2&#44; 4 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#46; Pero el ACR50 y el ACR70 fueron significativamente m&#225;s eficaces s&#243;lo en el grupo de tratamiento combinado con dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ m&#225;s MTX&#46; Por tanto&#44; las infusiones de TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; cada 4 semanas combinadas con MTX lograron una mejor&#237;a significativa en todas las respuestas del ACR20&#44; ACR50 y ACR70&#46; Paralelamente&#44; todos los grupos tratados con TCZ solo o combinado con MTX mostraron un mayor descenso del DAS28&#44; siendo nuevamente el grupo de TCZ &#40;8mg&#47;kg&#41; asociado a MTX en el que se obtuvo la reducci&#243;n m&#225;xima del DAS28&#44; alcanz&#225;ndose en el 34&#37; de los pacientes la remisi&#243;n definida por la DAS28 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones anal&#237;ticas de la AR est&#225;n principalmente en relaci&#243;n con la capacidad de las citocinas proinflamatorias&#44; en especial la IL-6&#44; de producir reactantes de fase aguda hep&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; La correcci&#243;n de la PCR mostr&#243; un modelo casi matem&#225;tico&#44; en &#171;dientes de sierra&#187;&#44; claramente relacionado con la dosis del TCZ e independiente del MTX &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se observ&#243; un descenso r&#225;pido tras la administraci&#243;n de TCZ ya a las 2 semanas&#44; que es el per&#237;odo m&#237;nimo del que disponemos de anal&#237;tica&#46; Nuevamente&#44; se observa que la dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ &#40;independiente de MTX&#41; es la que produce un descenso m&#225;s mantenido de &#233;sta&#46; Los cambios en la VSG&#44; como era de esperar&#44; aunque eficaces&#44; son menos bruscos que en la PCR y nuevamente son mejores con las dosis mayores de TCZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Respecto a la anemia en la AR&#44; se cree que uno de sus mecanismos esenciales es la hiperproducci&#243;n de hepcidina&#44; tambi&#233;n reactante de fase aguda hep&#225;tico&#44; trascendental en la fisiolog&#237;a del hierro&#44; ya que bloquea la ferroportina que es la &#171;puerta&#187; de entrada del hierro al torrente sangu&#237;neo tanto desde el enterocito&#44; una vez producida su absorci&#243;n&#44; como desde el almac&#233;n corporal de hierro &#40;sistema ret&#237;culo endotelial&#41; para la eritropoyesis medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Probablemente la correcci&#243;n de la anemia por TCZ se deba a la correcci&#243;n de la hiperhepcidemia&#46; Otros par&#225;metros anal&#237;ticos tambi&#233;n se normalizaron progresivamente&#44; como ferritina s&#233;rica&#44; amiloide A&#44; fracci&#243;n 4 del complemento &#40;C4&#41;&#44; fibrin&#243;geno&#44; neutr&#243;filos y plaquetas&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; que el perfil de seguridad de TCZ fue adecuado&#44; como se comentar&#225; m&#225;s adelante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos preliminares en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i-ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> fueron ratificados en estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; Fuera de Jap&#243;n disponemos de 5 ensayos doble ciego &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;12</span></a>&#44; de los cuales 3 est&#225;n ya publicados &#40;OPTION&#44; TOWARD y RADIATE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a> y los 2 &#250;ltimos &#40;AMBITION y LITHE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> comunicados en los &#250;ltimos congresos de Reumatolog&#237;a&#46; Como mencion&#225;bamos&#44; disponemos de estudios en los escenarios posibles de la AR&#46; Se demuestra la eficacia de TCZ combinado con MTX u otros FAMEs&#44; o en monoterapia&#44; tanto en AR precoces como en AR establecidas&#44; En los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se restringen los brazos terap&#233;uticos a los de mayor eficacia y&#44; adem&#225;s del grupo placebo&#44; las ramas terap&#233;uticas de TCZ son s&#243;lo la de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg ev cada 4 semanas en los estudios TOWARD y AMBITION&#44; y adem&#225;s la de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en los estudios OPTION&#44; RADIATE y LITHE&#46; En general&#44; a las 24 semanas el objetivo primario que es la respuesta ACR20 oscila entre el 70&#37; del estudio AMBITION y el 50&#37; del estudio RADIATE &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; diferencias esperables&#44; considerando las poblaciones de AR tan distintas de las que se trata &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46; Los resultados de remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; que en los estudios con TCZ han utilizado la DAS28 inferior a 2&#44;6&#44; son igualmente &#243;ptimos oscilando alrededor de un 30&#37; en la semana 24 incluyendo los pacientes con AR refractarias a anti-TNF del estudio RADIATE &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Otra peculiaridad del TCZ es que se obtiene una respuesta cl&#237;nica relativamente precoz ya a las 2 semanas&#44; que es la primera evaluaci&#243;n cl&#237;nica y anal&#237;tica&#44; y que con el paso del tiempo los datos de eficacia medida tanto como mejor&#237;a del ACR como en &#237;ndices de remisi&#243;n suelen aumentar progresivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12&#44;17</span></a>&#46; Otros par&#225;metros habituales medidos como la mejor&#237;a del HAQ &#40;Cuestionario de Evaluaci&#243;n de la Salud&#41; y la FACIT &#40;Evaluaci&#243;n terap&#233;utica funcional para enfermedades cr&#243;nicas&#41; tambi&#233;n mostraron eficacia terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio OPTION y TOWARD son superponibles a los del estudio CHARISMA&#46; El estudio RADIATE consigue remisiones en el grupo terap&#233;utico de TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; asociado a MTX de un 30&#37; de los pacientes refractarios a anti-TNF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; incluso en los refractarios a 2 o 3 anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Hasta el momento&#44; los f&#225;rmacos biol&#243;gicos con indicaci&#243;n en AR refractaria a anti-TNF &#40;Rituximab y Abatacept&#41;&#44; independientemente de tratarse de estudios diferentes&#44; obtienen resultados sensiblemente inferiores al menos de remisi&#243;n &#40;alrededor del 10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; El estudio AMBITION obtiene tambi&#233;n resultados interesantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; TCZ en monoterapia demuestra una eficacia cl&#237;nica &#40;ACR20&#44; ACR50&#44; ACR70&#44; HAQ y remisi&#243;n del DAS28&#41; claramente superior a MTX&#44; lo cual es diferente de lo que ocurre habitualmente con los agentes anti-TNF&#46; Recordemos que la eficacia cl&#237;nica en estudios como el TEMPO &#40;Etanercept&#41; o PREMIER &#40;Adalimumab&#41; el anti-TNF es claramente superior cuando se combina con MTX&#44; y disminuye en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Un resultado esperable del estudio AMBITION es que en el subgrupo con AR de duraci&#243;n menor de 2 a&#241;os&#44; se consiguieron unos &#237;ndices de remisi&#243;n muy superiores a los de duraci&#243;n mayor de 2 a&#241;os&#44; tanto con TCZ como en el grupo de MTX&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> japoneses SATORI y SAMURAI&#44; ambos con TCZ en monoterapia&#44; obtienen resultados superiores a MTX y FAMEs&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig3">figs&#46; 3 y 4</a>&#41;&#46; Recordemos que el manejo terap&#233;utico de la AR en Jap&#243;n es sensiblemente distinto al que se realiza en Europa y EEUU as&#237;&#44; entre otras&#44; la dosis m&#225;xima recomendada de MTX es 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia radiol&#243;gica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de TCZ en el da&#241;o estructural se eval&#250;a en 2 estudios cl&#237;nicos&#44; el SAMURAI y el LITHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12</span></a>&#46; En el estudio SAMURAI la valoraci&#243;n radiol&#243;gica se realiza mediante el &#237;ndice de Sharp modificado&#46; El grupo terap&#233;utico de TCZ en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en monoterapia comparado con FAMEs tradicionales mostr&#243; en la semana 52 una menor progresi&#243;n estad&#237;sticamente significativa&#44; tanto en el &#237;ndice de Sharp total como en sus componentes de erosi&#243;n y pinzamiento articular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>A&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; una menor proporci&#243;n de pacientes del grupo de TCZ mostr&#243; progresi&#243;n radiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estos resultados beneficiosos se mantienen a los 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En el estudio LITHE&#44; se comparan tambi&#233;n a 52 semanas las 2 ramas de tratamiento con TCZ &#40;4 y 8 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; combinado con MTX con el grupo placebo &#40;MTX&#41;&#46; Se utiliza el &#237;ndice de Sharp modificado por Genant&#46; Tambi&#233;n se observa una menor evoluci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en los 2 grupos terap&#233;uticos de TCZ en el &#237;ndice total&#44; as&#237; como en sus componentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paralelamente&#44; en el estudio OPTION&#44; se comprueba que TCZ&#44; especialmente en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y combinado con MTX&#44; reduce r&#225;pida y eficazmente los marcadores bioqu&#237;micos de resorci&#243;n &#243;sea&#44; recambio cartilaginoso y metaloproteinasas de la matriz de tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos secundarios</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los diferentes ensayos cl&#237;nicos demuestran que TCZ es un f&#225;rmaco seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los efectos adversos fueron leves o moderados&#44; siendo los m&#225;s frecuentes las infecciones de v&#237;as respiratorias altas&#46; Los resultados combinados sobre seguridad de los cinco estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> realizados fuera de Jap&#243;n&#44; que tienen una duraci&#243;n de 24 semanas&#44; se han comunicado recientemente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tambi&#233;n se dispone de datos combinados de cuatro de estos ensayos cl&#237;nicos&#44; ya en su fase abierta&#44; a m&#225;s largo plazo &#40;mediana de seguimiento de 18 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Comentaremos a continuaci&#243;n ratifican los resultados de seguridad de los ensayos individuales y adem&#225;s se comprueba que los efectos adversos no aumentan&#44; e incluso disminuyen&#44; a partir de las 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; no se observan diferencias en la tasa de efectos adversos serios entre los grupos de tratamiento con TCZ y los grupos control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;12&#44;24&#44;25</span></a>&#46; Se han descrito casos aislados de perforaci&#243;n intestinal&#44; que est&#225;n en estudio actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Comentaremos a continuaci&#243;n los efectos secundarios m&#225;s relevantes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infecci&#243;n grave es el efecto adverso serio m&#225;s habitual&#59; sin embargo&#44; su frecuencia fue relativamente baja en todos los grupos terap&#233;uticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Se observa un discreto aumento en el grupo de TCZ combinado con FAME&#44; aunque con superposici&#243;n de los intervalos de confianza &#40;IC&#41; entre los distintos grupos&#46; El &#237;ndice de infecci&#243;n grave &#91;100 pacientes-a&#241;os &#40;95&#37; IC&#41;&#93; es de 5&#44;2 &#40;rango de 3&#44;7-7&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; que es similar al comunicado con los agentes anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Con los datos disponibles a 18 meses no se observa incremento del riesgo al aumentar el tiempo de exposici&#243;n a TCZ&#44; si no incluso su disminuci&#243;n&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Los &#250;nicos factores que predisponen al desarrollo de infecci&#243;n grave fueron edad superior o igual a 65 a&#241;os&#44; diabetes mellitus&#44; historia de infecci&#243;n previa y el uso de esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Las infecciones graves m&#225;s frecuentes fueron las neumon&#237;as&#44; celulitis&#44; herpes z&#243;ster&#44; gastroenteritis y diverticulitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Las infecciones por g&#233;rmenes oportunistas fueron excepcionales&#44; incluso las micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;27</span></a>&#46; Los estudios en AIJ han demostrado que los pacientes con TCZ pueden ser efectivamente inmunizados con la vacuna de virus influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neoplasias</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis combinado de los datos disponibles no demuestra aumento de las neoplasias con TCZ &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones infusionales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones infusionales a TCZ fueron en general leves&#44; transitorias&#44; bien toleradas y no causaron el abandono del estudio&#46; Las n&#225;useas&#44; el exantema&#44; la hipertensi&#243;n&#44; la cefalea y el prurito son las reacciones observadas m&#225;s frecuentemente&#46; Por otra parte&#44; TCZ se asocia a una producci&#243;n baja de autoanticuerpos y de inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La presencia de HAHA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">human anti-human antibodies</span>&#41; fue rara y su presencia no aumenta con TCZ en monoterapia&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones anal&#237;ticas</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neutropenia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un efecto peculiar del TCZ es la neutropenia&#44; que suele ser leve&#44; transitoria y no asociada a infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;27</span></a>&#46; Es un efecto relativamente frecuente y un 38&#37; de los pacientes con TCZ tiene una cifra inferior a 2&#44;0 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#44; aunque en menos del 1&#37; es inferior a 0&#44;5 &#215; 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l&#46; En cualquier caso&#44; el an&#225;lisis de los pacientes con neutropenia demostr&#243; que &#233;sta no se relaciona con el incremento de los procesos infecciosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La neutropenia est&#225; relacionada con la dosis de TCZ y es independiente del MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se cree que m&#225;s que un efecto adverso se trata de un efecto farmacodin&#225;mico&#44; debido a que la IL-6 fisiol&#243;gicamente aumenta la cifra circulante de neutr&#243;filos al disminuir su reserva marginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; por lo que su inhibici&#243;n con TCZ puede producir el efecto contrario&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden observar elevaciones transitorias en la alanina- ALT&#44; AST y la bilirrubina total&#46; El aumento de ALT y AST se observa m&#225;s frecuentemente en el grupo de TCZ a dosis altas&#44; especialmente si se combina con MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;31</span></a>&#46; En cambio&#44; la elevaci&#243;n con TCZ en monoterapia es similar a la observada con MTX tambi&#233;n en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los aumentos de aminotransferasas fueron leves &#40;inferior a 3 veces el valor l&#237;mite&#41;&#44; puntuales y no se relacionaron con la elevaci&#243;n de la bilirrubina&#46; No se describieron casos de hepatitis o disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; Aunque se desconoce el mecanismo&#44; se sabe que la IL-6 tiene una acci&#243;n antiapopt&#243;tica hep&#225;tica fisiol&#243;gica&#44; por lo que favorece su regeneraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraci&#243;n del perfil lip&#237;dico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con TCZ se asoci&#243; al aumento del colesterol total&#44; LDL HDL&#44; los triglic&#233;ridos&#44; la apolipoprote&#237;na A1 y B&#44; y del cociente LDL&#47;HDL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;33</span></a>&#46; Este aumento es precoz y mantenido sin elevaciones adicionales posteriores&#46; La elevaci&#243;n simult&#225;nea del HDL es un hecho diferencial con el patr&#243;n lip&#237;dico de las dislipidemias habituales en las que se reduce&#44; y contribuye a la correcci&#243;n del perfil aterog&#233;nico&#46; El tratamiento concomitante con estatinas mejora el perfil lip&#237;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de los distintos l&#237;pidos es paralela al descenso de marcadores de inflamaci&#243;n como PCR&#44; amiloide A&#44; haptoglobinas y lipoprote&#237;na A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Es un hecho bien conocido que el proceso inflamatorio se relaciona con el desarrollo de aterosclerosis&#46; El balance de todos estos factores &#40;alteraci&#243;n lip&#237;dica y mejor&#237;a de par&#225;metros inflamatorios&#41; en los accidentes cardiovasculares es desconocido actualmente&#46; Aunque en los resultados de los distintos ensayos&#44; los pacientes con TCZ no presentaron m&#225;s accidentes cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Alteraciones similares del perfil lip&#237;dico y correctoras del proceso inflamatorio est&#225;n tambi&#233;n descritas con los agentes anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46; El efecto global con estos &#250;ltimos f&#225;rmacos tambi&#233;n permanece en estudio&#44; pero est&#225; descrita una disminuci&#243;n sustancial de los accidentes cardiovasculares&#44; como el infarto agudo de miocardio&#44; en los pacientes con respuesta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; en el momento de escribir esta revisi&#243;n tras la aprobaci&#243;n de la agencia europea del medicamento y en espera de la publicaci&#243;n de datos a m&#225;s largo plazo&#44; se a&#241;ade un nuevo f&#225;rmaco biol&#243;gico al arsenal terap&#233;utico de la AR dirigido a una nueva diana terap&#233;utica&#46; Infusiones ev de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de TCZ cada 4 semanas en monoterapia o combinadas con MTX u otros FAMEs parecen la pauta m&#225;s adecuada y con un perfil de seguridad adecuado&#46; Es igualmente eficaz en los pacientes refractarios a los FAMEs tradicionales como a los anti-TNF&#44; con &#237;ndices de remisi&#243;n cl&#237;nica a los 6 meses de un 30&#37;&#46;</p></span></span></span></span>"
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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Proporci&#243;n de pacientes con respuestas ACR &#40;Colegio Americano de Reumatolog&#237;a&#41; 20&#44; ACR50 y ACR70 en diferentes estudios con tocilizumab &#40;TCZ&#41; en artritis reumatoide&#46; Los resultados se observaron despu&#233;s de 24 semanas&#44; excepto en el estudio CHARISMA que se realiz&#243; a las 16 semanas y en el estudio SAMURAI que lo realiz&#243; despu&#233;s de un a&#241;o&#46; Se expresan los resultados del mejor grupo terap&#233;utico de cada estudio&#44; TCZ &#40;en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 4 semanas por v&#237;a intravenosa&#41; asociado a metotrexato o en su caso a los f&#225;rmacos modificadores de enfermedad&#46; Los estudios AMBITION&#44; SATORI y SAMURAI&#44; al ser en monoterapia&#44; expresan los resultados del grupo TCZ en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46;</p>"
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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#41; Incremento en el &#237;ndice de Sharp modificado por Van der Heijde del estudio SAMURAI a las 52 semanas&#46; Se compara tocilizumab &#40;TCZ&#41; en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en monoterapia con los f&#225;rmacos modificadores de enfermedad tradicionales&#46; B&#41; Incremento en &#237;ndice de Sharp modificado por Genant del estudio LITHE a las 52 semanas&#46; Se comparan TCZ en dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y en dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg combinados con metotrexato &#40;MTX&#41; con el grupo placebo &#40;MTX&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Jap&#243;n</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuera de Jap&#243;n</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase III</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase III</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo &#40;referencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase II &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SATORI &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">SAMURAI &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CHARISMA &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OPTION &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TOWARD &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RADIATE &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AMBITION &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">LITHE &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">127&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">306&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">359&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">623&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;220&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">499&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">683&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;196&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Da&#241;o radiol&#243;gico&#44; signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Da&#241;o radiol&#243;gico&#44; signos y s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX na&#239;ve &#62; 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallo de MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grupo terap&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ &#43; MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ &#43; MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ &#43; MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TCZ &#43; MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grupo comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Duraci&#243;n del ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 a&#241;os &#40;6 meses a 1 a&#241;o de an&#225;lisis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento combinado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos en monoterapia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; &#43; FAME&#44; n&#61;1&#46;582&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Placebo &#43; FAME&#44; n&#61;1&#46;170&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">TCZ &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#44; n&#61;288&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MTX&#44; n&#61;284&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Total de pacientes por a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">754&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">507&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">140&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">134&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#205;ndice de 100 pacientes por a&#241;o &#40;IC del 95&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA totales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">462 &#40;447&#8211;478&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">377 &#40;361&#8211;395&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">492 &#40;456&#8211;530&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">450 &#40;414&#8211;487&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;13&#8211;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;12&#8211;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;4&#8211;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;6&#8211;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">118 &#40;110&#8211;126&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">104 &#40;95&#8211;113&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">106 &#40;90&#8211;125&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">109 &#40;92&#8211;128&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecciones serias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;2 &#40;3&#44;7&#8211;7&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;8 &#40;2&#44;3&#8211;5&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;9 &#40;0&#44;8&#8211;7&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5 &#40;0&#44;2&#8211;5&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neoplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Incidencia&#44; n &#40;&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reacciones infusionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA que producen suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA relacionados con el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Páginas 121-127 (mayo - junio 2009)
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La inhibición de la interleucina-6, una nueva opción terapéutica en la artritis reumatoide
Inhibition of interleukin 6, a new therapeutic option in rheumatoid arthritis
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Ricardo Blanco Alonso
Autor para correspondencia
rblanco@humv.es

Autor para correspondencia.
, Mario Agudo Bilbao
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
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Tabla 1. Estudios clínicos más importantes de tocilizumab en artritis reumatoide
Tabla 2. Principales efectos adversos de distintos estudios clínicos de tocilizumab en artritis reumatoide. Se presentan los datos combinados de 5 ensayos clínicos en fase iii después de las 24 semanas: OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION y LITHE
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Resumen

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la interleucina-6 (IL-6) desarrollado entre la farmacéutica japonesa Chugai y la suiza Roche. En Japón tiene ya indicación para la enfermedad de Castleman, artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil. El desarrollo clínico fuera de Japón es muy extenso y ha demostrado eficacia en los escenarios posibles de la AR, AR precoz (parte del estudio AMBITION), AR establecida refractaria a metotrexato (OPTION) y a otros fármacos modificadores de enfermedad (TOWARD) y AR refractaria a anti-TNF-α (RADIATE), tanto con TCZ en monoterapia (estudio AMBITION) como asociado a fármacos de fondo. También se ha comprobado la eficacia radiológica (LITHE). En consecuencia el TCZ es probablemente el fármaco biológico con el desarrollo clínico más extenso habiéndose aprobado su comercialización por la agencia europea del medicamento con las siguientes indicaciones: TCZ en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a terapia previa con uno ó más FAMEs o antagonistas del TNF. En estos pacientes TCZ puede ser administrado en monoterapia, en caso de intolerancia a MTX, o cuando el tratamiento prolongado con MTX es inapropiado. En esta revisión nos centraremos especialmente en la eficacia clínica, radiológica, así como en el perfil de seguridad.

Palabras clave:
Tocilizumab
Interleucina-6
Receptor de interleucina-6
Artritis reumatoide
Antifactor de necrosis tumoral alfa
Abstract

Tocilizumab (TCZ) is a humanized monoclonal antibody which targets the receptor for IL-6, developed by the Japanese pharmaceutical company Chugai and the swiss company Roche. In Japan it is already under use for Castleman's disease, rheumatoid arthritis (RA) and Juvenile Idiopathic Arthritis. The clinical development outside Japan is very extensive and has shown efficacy in possible RA scenarios; early RA (part of the AMBITION study), established, MTX-resistant RA (OPTION) and RA resistant to other DMARD (TOWARD), and anti-TNF-α resistant RA (RADIATE). Both monotherapy with TCZ (AMBITION) and associated to other background drugs. Radiological efficacy has also been proven (LITHE). So TCZ is probably the biologic therapy with the most extensive clinical development before marketing in the western hemisphere. In this review we will specifically deal with clinical and radiological efficacy, as wel as its safety profile.

Keywords:
Tocilizumab
Interleukin-6
Receptor interleukin-6
Rheumatoid arthritis
Anti-tumor necrosis factor alpha
Texto completo

Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de la interleucina-6 (IL-6). Se ha desarrollado conjuntamente entre la Universidad de Osaka, la farmacéutica japonesa Chugai y la suiza Roche. En Japón tiene indicación para la enfermedad de Castleman desde abril de 2005 y para la artritis reumatoide (AR) y artritis idiopática juvenil (AIJ) abril de 2006. Esto implica que para la AR dispongamos de estudios clínicos desarrollados dentro y fuera de Japón (tabla 1)1–12. El desarrollo clínico del TCZ en la AR en Japón es sensiblemente diferente por ejemplo, se realiza generalmente en monoterapia2–6.

Tabla 1.

Estudios clínicos más importantes de tocilizumab en artritis reumatoide

  JapónFuera de Japón
  Fase II  Fase IIIFase II  Fase III
Ensayo (referencia)  Fase II (3)  SATORI (4)  SAMURAI (5)  CHARISMA (7)  OPTION (8)  TOWARD (9)  RADIATE (10)  AMBITION (11)  LITHE (12) 
N.o de pacientes  164  127  306  359  623  1.220  499  683  1.196 
Diseño  Doble ciego  Doble ciego  Abierto  Doble ciego  Doble ciego  Doble ciego  Doble ciego  Doble ciego  Doble ciego 
Objetivo  Signos y síntomas  Signos y síntomas  Daño radiológico, signos y síntomas  Signos y síntomas  Signos y síntomas  Signos y síntomas  Signos y síntomas  Signos y síntomas  Daño radiológico, signos y síntomas 
Población  Fallo de MTX  Fallo de MTX  Fallo de FAME  Fallo de MTX  Fallo de MTX  Fallo de FAME  Fallo anti-TNF  MTX naïve > 6 meses  Fallo de MTX 
Grupo terapéutico  TCZ  TCZ  TCZ  TCZ + MTX  TCZ + MTX  TCZ+FAME  TCZ + MTX  TCZ  TCZ + MTX 
Grupo comparador  MTX  MTX  FAME  MTX  MTX  FAME  MTX  MTX  MTX 
Duración del ensayo  12 semanas  6 meses  12 meses  16 semanas  6 meses  6 meses  6 meses  6 meses  2 años (6 meses a 1 año de análisis) 

anti-TNF: anti-tumor necrosis factor ‘antifactor de necrosis tumoral’; FAME: fármacos modificadores de enfermedad; MTX: metotrexato; TCZ: tocilizumab.

En cambio, fuera de Japón, el programa clínico es mucho más extenso(1,7–12), habiéndose demostrado eficacia clara en los tres escenarios de la AR; AR precoz (rama del AMBITION), AR establecida refractaria a metotrexato (MTX) (CHARISMA, OPTION) y a otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) (TOWARD), y AR refractaria a fármacos anti-TNF-α (RADIATE), tanto con TCZ en monoterapia (AMBITION), como asociado a MTX u otros FAMEs.

Todo esto conlleva que TCZ sea probablemente el fármaco biológico con el mayor programa de desarrollo clínico en AR (tabla 1), mostrando un buen perfil de eficacia y seguridad. En esta revisión nos centraremos en los aspectos más relevantes sobre la eficacia clínica, radiológica, así como en el perfil de seguridad.

Eficacia clínica: farmacocinética y estudios en fase i-ii, ii y iiiFarmacocinética y estudios en fase i-ii

El primer estudio aleatorizado, doble ciego, con TCZ es un fase i/ii y se desarrolla en el Reino Unido en AR y demuestra la eficacia en la segunda semana con una infusión única endovenosa (ev) de TCZ a distintas dosis1. Pero los estudios farmacocinéticos iniciales, especialmente dirigidos a la búsqueda de la dosis y pauta más adecuada, proceden de un ensayo abierto japonés de fase i-ii2. Éste se realizó en pacientes con AR a los que se les prescribieron 3 dosis ev repetidas de 2, 4 u 8mg/kg de peso corporal TCZ en intervalos de 2 semanas. Se comprobó que la vida media (t12) del TCZ se ampliaba al aumentar la dosis y con la repetición de las mismas. Así, tras la tercera infusión de 8mg/kg de TCZ la t12 se aproximó a 240h, cercana a la t12 de la inmunoglobulina G1 humana. Además, sólo con estas dosis más altas se normalizaban reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide A. La PCR y el amiloide A séricos son proteínas en fase aguda producidas por el hígado como respuesta al estímulo de IL-6, IL-1 y TNF13,14. Los inhibidores del TNF, como el infliximab y el etanercept, también reducen la PCR, pero sólo en una proporción limitada de pacientes llega a ser totalmente normal15. Esto se debe a que probablemente la producción de muchos de los reactantes en fase aguda necessite de IL-6, y que ésta sea el mediador más importante en su regulación13,14. Se necesita una cierta concentración de TCZ sérico para inhibir las acciones de IL-6 y en ese sentido la PCR puede servir como indicador indirecto de las concentraciones plasmáticas de TCZ2. Por tanto, desde el punto de vista farmacocinético, infusiones de dosis altas de TCZ (8mg/kg) y repetidas parecen ser las más adecuadas2.

Estudios en fase ii

Como complemento del anterior estudio, se desarrolla un ensayo clínico japonés doble ciego, aleatorizado, en fase ii y se comprueba la eficacia y seguridad de 3 infusiones ev de 4 y de 8mg/kg de TCZ, pero cada 4 semanas3. Se concluye que, incluso en monoterapia, una dosis de 8mg/kg ev cada 4 semanas parece el régimen terapéutico más óptimo.

Pero es el estudio fase ii CHARISMA (Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-Six Monoclonal Antibody) el más relevante7. De diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, es el único de los que se hace referencia en la tabla 1 que se llevó a cabo exclusivamente en Europa. Todos los pacientes tenían una AR con respuesta inadecuada a MTX a dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. En cambio, en los siguientes estudios en fase iii se exigió una dosis estable de MTX al menos 8 semanas para corregir el posible efecto terapéutico del grupo placebo (grupo de MTX) observado en el estudio CHARISMA. Desde el punto de vista de la eficacia y seguridad del estudio CHARISMA se pueden obtener conclusiones muy interesantes al disponer de 7 brazos terapéuticos: 6 con dosis distintas de TCZ ev (2, 4 y 8mg/kg) cada 4 semanas en monoterapia o en combinación con MTX y un grupo con placebo sólo con MTX (grupo comparador).

El objetivo primario del estudio fue la respuesta ACR (Colegio Americano de Reumatología) 20 en la semana 16, resultando respecto a los pacientes tratados con placebo más MTX, significativamente superior en el grupo de monoterapia con dosis de 4 y 8mg/kg de TCZ y en los 3 grupos con MTX y TCZ combinado (2, 4 y 8mg/kg). Pero el ACR50 y el ACR70 fueron significativamente más eficaces sólo en el grupo de tratamiento combinado con dosis de 8mg/kg de TCZ más MTX. Por tanto, las infusiones de TCZ (8mg/kg) cada 4 semanas combinadas con MTX lograron una mejoría significativa en todas las respuestas del ACR20, ACR50 y ACR70. Paralelamente, todos los grupos tratados con TCZ solo o combinado con MTX mostraron un mayor descenso del DAS28, siendo nuevamente el grupo de TCZ (8mg/kg) asociado a MTX en el que se obtuvo la reducción máxima del DAS28, alcanzándose en el 34% de los pacientes la remisión definida por la DAS28 (fig. 1)7.

Figura 1.

Mejoría del índice de puntuación de la actividad de la enfermedad 28 en los diferentes grupos terapéuticos de tocilizumab en el estudio CHARISMA.

*p inferior a 0,05 frente a metotrexato (MTX); *p inferior a 0,001 frente al MTX.

(0.15MB).

Las alteraciones analíticas de la AR están principalmente en relación con la capacidad de las citocinas proinflamatorias, en especial la IL-6, de producir reactantes de fase aguda hepáticos13,14. La corrección de la PCR mostró un modelo casi matemático, en «dientes de sierra», claramente relacionado con la dosis del TCZ e independiente del MTX (fig. 2). Se observó un descenso rápido tras la administración de TCZ ya a las 2 semanas, que es el período mínimo del que disponemos de analítica. Nuevamente, se observa que la dosis de 8mg/kg de TCZ (independiente de MTX) es la que produce un descenso más mantenido de ésta. Los cambios en la VSG, como era de esperar, aunque eficaces, son menos bruscos que en la PCR y nuevamente son mejores con las dosis mayores de TCZ13. Respecto a la anemia en la AR, se cree que uno de sus mecanismos esenciales es la hiperproducción de hepcidina, también reactante de fase aguda hepático, trascendental en la fisiología del hierro, ya que bloquea la ferroportina que es la «puerta» de entrada del hierro al torrente sanguíneo tanto desde el enterocito, una vez producida su absorción, como desde el almacén corporal de hierro (sistema retículo endotelial) para la eritropoyesis medular16. Probablemente la corrección de la anemia por TCZ se deba a la corrección de la hiperhepcidemia. Otros parámetros analíticos también se normalizaron progresivamente, como ferritina sérica, amiloide A, fracción 4 del complemento (C4), fibrinógeno, neutrófilos y plaquetas. También se observó que el perfil de seguridad de TCZ fue adecuado, como se comentará más adelante7.

Figura 2.

Respuesta en la proteína C reactiva (PCR) en el estudio CHARISMA. Se observa un patrón en «dientes de sierra», con una mejoría relacionada con la dosis de tocilizumab (TCZ), independiente de metotrexato. La dosis de 8mg/kg de TCZ es la que produce un descenso más mantenido de la PCR.

(0.16MB).
Estudios en fase iii

Estos datos preliminares en fase i-ii y ii fueron ratificados en estudios en fase iii. Fuera de Japón disponemos de 5 ensayos doble ciego (tabla 1)8–12, de los cuales 3 están ya publicados (OPTION, TOWARD y RADIATE)8–10 y los 2 últimos (AMBITION y LITHE)11,12 comunicados en los últimos congresos de Reumatología. Como mencionábamos, disponemos de estudios en los escenarios posibles de la AR. Se demuestra la eficacia de TCZ combinado con MTX u otros FAMEs, o en monoterapia, tanto en AR precoces como en AR establecidas, En los ensayos en fase iii se restringen los brazos terapéuticos a los de mayor eficacia y, además del grupo placebo, las ramas terapéuticas de TCZ son sólo la de 8mg/kg ev cada 4 semanas en los estudios TOWARD y AMBITION, y además la de 4mg/kg en los estudios OPTION, RADIATE y LITHE. En general, a las 24 semanas el objetivo primario que es la respuesta ACR20 oscila entre el 70% del estudio AMBITION y el 50% del estudio RADIATE (fig. 3), diferencias esperables, considerando las poblaciones de AR tan distintas de las que se trata (tabla 1). Los resultados de remisión clínica, que en los estudios con TCZ han utilizado la DAS28 inferior a 2,6, son igualmente óptimos oscilando alrededor de un 30% en la semana 24 incluyendo los pacientes con AR refractarias a anti-TNF del estudio RADIATE (fig. 4). Otra peculiaridad del TCZ es que se obtiene una respuesta clínica relativamente precoz ya a las 2 semanas, que es la primera evaluación clínica y analítica, y que con el paso del tiempo los datos de eficacia medida tanto como mejoría del ACR como en índices de remisión suelen aumentar progresivamente7–12,17. Otros parámetros habituales medidos como la mejoría del HAQ (Cuestionario de Evaluación de la Salud) y la FACIT (Evaluación terapéutica funcional para enfermedades crónicas) también mostraron eficacia terapéutica7–12.

Figura 3.

Proporción de pacientes con respuestas ACR (Colegio Americano de Reumatología) 20, ACR50 y ACR70 en diferentes estudios con tocilizumab (TCZ) en artritis reumatoide. Los resultados se observaron después de 24 semanas, excepto en el estudio CHARISMA que se realizó a las 16 semanas y en el estudio SAMURAI que lo realizó después de un año. Se expresan los resultados del mejor grupo terapéutico de cada estudio, TCZ (en dosis de 8mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa) asociado a metotrexato o en su caso a los fármacos modificadores de enfermedad. Los estudios AMBITION, SATORI y SAMURAI, al ser en monoterapia, expresan los resultados del grupo TCZ en dosis de 8mg/kg.

(0.16MB).
Figura 4.

Proporción de pacientes en remisión clínica (puntuación de la actividad de la enfermedad 28<2,6). Los resultados se observaron después de 24 semanas, excepto en el estudio CHARISMA que se realizó después de las 16 semanas y en los estudios LITHE y SAMURAI que se realizaron después de un año. Se expresan los resultados del mejor grupo terapéutico de cada estudio, el tocilizumab (TCZ) (en dosis de 8mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa) asociado a metotrexato o en su caso a fármacos modificadores de enfermedad. Los estudios AMBITION, SATORI y SAMURAI, al ser en monoterapia, expresan los resultados del grupo TCZ en dosis de 8mg/kg.

(0.13MB).

Los resultados del estudio OPTION y TOWARD son superponibles a los del estudio CHARISMA. El estudio RADIATE consigue remisiones en el grupo terapéutico de TCZ (8mg/kg) asociado a MTX de un 30% de los pacientes refractarios a anti-TNF (fig. 4), incluso en los refractarios a 2 o 3 anti-TNF10. Hasta el momento, los fármacos biológicos con indicación en AR refractaria a anti-TNF (Rituximab y Abatacept), independientemente de tratarse de estudios diferentes, obtienen resultados sensiblemente inferiores al menos de remisión (alrededor del 10%)18,19. El estudio AMBITION obtiene también resultados interesantes11. TCZ en monoterapia demuestra una eficacia clínica (ACR20, ACR50, ACR70, HAQ y remisión del DAS28) claramente superior a MTX, lo cual es diferente de lo que ocurre habitualmente con los agentes anti-TNF. Recordemos que la eficacia clínica en estudios como el TEMPO (Etanercept) o PREMIER (Adalimumab) el anti-TNF es claramente superior cuando se combina con MTX, y disminuye en monoterapia20,21. Un resultado esperable del estudio AMBITION es que en el subgrupo con AR de duración menor de 2 años, se consiguieron unos índices de remisión muy superiores a los de duración mayor de 2 años, tanto con TCZ como en el grupo de MTX.

Los estudios en fase iii japoneses SATORI y SAMURAI, ambos con TCZ en monoterapia, obtienen resultados superiores a MTX y FAMEs, respectivamente (figs. 3 y 4). Recordemos que el manejo terapéutico de la AR en Japón es sensiblemente distinto al que se realiza en Europa y EEUU así, entre otras, la dosis máxima recomendada de MTX es 8mg por semana22.

Eficacia radiológica

La eficacia de TCZ en el daño estructural se evalúa en 2 estudios clínicos, el SAMURAI y el LITHE5,12. En el estudio SAMURAI la valoración radiológica se realiza mediante el índice de Sharp modificado. El grupo terapéutico de TCZ en dosis de 8mg/kg en monoterapia comparado con FAMEs tradicionales mostró en la semana 52 una menor progresión estadísticamente significativa, tanto en el índice de Sharp total como en sus componentes de erosión y pinzamiento articular (fig. 5A). Además, una menor proporción de pacientes del grupo de TCZ mostró progresión radiológica5. Estos resultados beneficiosos se mantienen a los 3 años6. En el estudio LITHE, se comparan también a 52 semanas las 2 ramas de tratamiento con TCZ (4 y 8 mg/kg) combinado con MTX con el grupo placebo (MTX). Se utiliza el índice de Sharp modificado por Genant. También se observa una menor evolución estadísticamente significativa en los 2 grupos terapéuticos de TCZ en el índice total, así como en sus componentes (fig. 5B)12.

Figura 5.

A) Incremento en el índice de Sharp modificado por Van der Heijde del estudio SAMURAI a las 52 semanas. Se compara tocilizumab (TCZ) en dosis de 8mg/kg en monoterapia con los fármacos modificadores de enfermedad tradicionales. B) Incremento en índice de Sharp modificado por Genant del estudio LITHE a las 52 semanas. Se comparan TCZ en dosis de 4mg/kg y en dosis de 8mg/kg combinados con metotrexato (MTX) con el grupo placebo (MTX).

(0.2MB).

Paralelamente, en el estudio OPTION, se comprueba que TCZ, especialmente en dosis de 8mg/kg y combinado con MTX, reduce rápida y eficazmente los marcadores bioquímicos de resorción ósea, recambio cartilaginoso y metaloproteinasas de la matriz de tipo 323.

Efectos secundarios

Los resultados de los diferentes ensayos clínicos demuestran que TCZ es un fármaco seguro y bien tolerado4–12. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes las infecciones de vías respiratorias altas. Los resultados combinados sobre seguridad de los cinco estudios fase iii realizados fuera de Japón, que tienen una duración de 24 semanas, se han comunicado recientemente (tabla 2)24. También se dispone de datos combinados de cuatro de estos ensayos clínicos, ya en su fase abierta, a más largo plazo (mediana de seguimiento de 18 meses)25. Comentaremos a continuación ratifican los resultados de seguridad de los ensayos individuales y además se comprueba que los efectos adversos no aumentan, e incluso disminuyen, a partir de las 24 semanas25. En cualquier caso, no se observan diferencias en la tasa de efectos adversos serios entre los grupos de tratamiento con TCZ y los grupos control4–12,24,25. Se han descrito casos aislados de perforación intestinal, que están en estudio actualmente25. Comentaremos a continuación los efectos secundarios más relevantes.

Tabla 2.

Principales efectos adversos de distintos estudios clínicos de tocilizumab en artritis reumatoide. Se presentan los datos combinados de 5 ensayos clínicos en fase iii después de las 24 semanas: OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION y LITHE

  Tratamiento combinadoGrupos en monoterapia
  TCZ (8mg/kg) + FAME, n=1.582  Placebo + FAME, n=1.170  TCZ (8mg/kg), n=288  MTX, n=284 
Total de pacientes por año  754  507  140  134 
Índice de 100 pacientes por año (IC del 95%)
EA totales  462 (447–478)  377 (361–395)  492 (456–530)  450 (414–487) 
EA graves  15 (13–18)  15 (12–18)  9 (4–15)  11 (6–19) 
Infecciones  118 (110–126)  104 (95–113)  106 (90–125)  109 (92–128) 
Infecciones serias  5,2 (3,7–7,1)  3,8 (2,3–5,9)  2,9 (0,8–7,3)  1,5 (0,2–5,4) 
Neoplasias  1,3  1,4  1,4  2,2 
Incidencia, n (%)
Reacciones infusionales  6 (0,4)  0 (0,0)  1 (0,3)  0 (0,0) 
EA que producen suspensión del fármaco  74 (4,7)  28 (2,4)  11 (3,8)  15 (5,3) 
EA relacionados con el fármaco  756 (47,8)  401 (34,3)  163 (56,6)  141 (49,6) 

EA: efectos adversos; FAME: fármacos modificadores de enfermedad; IC: intervalo de confianza; MTX: metotrexato; TCZ: tocilizumab.

Infecciones

La infección grave es el efecto adverso serio más habitual; sin embargo, su frecuencia fue relativamente baja en todos los grupos terapéuticos (tabla 2)24,25. Se observa un discreto aumento en el grupo de TCZ combinado con FAME, aunque con superposición de los intervalos de confianza (IC) entre los distintos grupos. El índice de infección grave [100 pacientes-años (95% IC)] es de 5,2 (rango de 3,7-7,1)24, que es similar al comunicado con los agentes anti-TNF26. Con los datos disponibles a 18 meses no se observa incremento del riesgo al aumentar el tiempo de exposición a TCZ, si no incluso su disminución.25. Los únicos factores que predisponen al desarrollo de infección grave fueron edad superior o igual a 65 años, diabetes mellitus, historia de infección previa y el uso de esteroides27. Las infecciones graves más frecuentes fueron las neumonías, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis y diverticulitis25. Las infecciones por gérmenes oportunistas fueron excepcionales, incluso las micobacterias24,25,27. Los estudios en AIJ han demostrado que los pacientes con TCZ pueden ser efectivamente inmunizados con la vacuna de virus influenza28.

Neoplasias

El análisis combinado de los datos disponibles no demuestra aumento de las neoplasias con TCZ (tabla 2)24,25.

Reacciones infusionales

Las reacciones infusionales a TCZ fueron en general leves, transitorias, bien toleradas y no causaron el abandono del estudio. Las náuseas, el exantema, la hipertensión, la cefalea y el prurito son las reacciones observadas más frecuentemente. Por otra parte, TCZ se asocia a una producción baja de autoanticuerpos y de inmunogenicidad29. La presencia de HAHA (human anti-human antibodies) fue rara y su presencia no aumenta con TCZ en monoterapia.

Alteraciones analíticasNeutropenia

Un efecto peculiar del TCZ es la neutropenia, que suele ser leve, transitoria y no asociada a infecciones24,25,27. Es un efecto relativamente frecuente y un 38% de los pacientes con TCZ tiene una cifra inferior a 2,0 × 109/l, aunque en menos del 1% es inferior a 0,5 × 109/l. En cualquier caso, el análisis de los pacientes con neutropenia demostró que ésta no se relaciona con el incremento de los procesos infecciosos27. La neutropenia está relacionada con la dosis de TCZ y es independiente del MTX7. Se cree que más que un efecto adverso se trata de un efecto farmacodinámico, debido a que la IL-6 fisiológicamente aumenta la cifra circulante de neutrófilos al disminuir su reserva marginal30, por lo que su inhibición con TCZ puede producir el efecto contrario.

Elevación de las enzimas hepáticas

Se pueden observar elevaciones transitorias en la alanina- ALT, AST y la bilirrubina total. El aumento de ALT y AST se observa más frecuentemente en el grupo de TCZ a dosis altas, especialmente si se combina con MTX7,31. En cambio, la elevación con TCZ en monoterapia es similar a la observada con MTX también en monoterapia31. La mayoría de los aumentos de aminotransferasas fueron leves (inferior a 3 veces el valor límite), puntuales y no se relacionaron con la elevación de la bilirrubina. No se describieron casos de hepatitis o disfunción hepática. Aunque se desconoce el mecanismo, se sabe que la IL-6 tiene una acción antiapoptótica hepática fisiológica, por lo que favorece su regeneración32.

Alteración del perfil lipídico

El tratamiento con TCZ se asoció al aumento del colesterol total, LDL HDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1 y B, y del cociente LDL/HDL24,25,33. Este aumento es precoz y mantenido sin elevaciones adicionales posteriores. La elevación simultánea del HDL es un hecho diferencial con el patrón lipídico de las dislipidemias habituales en las que se reduce, y contribuye a la corrección del perfil aterogénico. El tratamiento concomitante con estatinas mejora el perfil lipídico34. La elevación de los distintos lípidos es paralela al descenso de marcadores de inflamación como PCR, amiloide A, haptoglobinas y lipoproteína A33. Es un hecho bien conocido que el proceso inflamatorio se relaciona con el desarrollo de aterosclerosis. El balance de todos estos factores (alteración lipídica y mejoría de parámetros inflamatorios) en los accidentes cardiovasculares es desconocido actualmente. Aunque en los resultados de los distintos ensayos, los pacientes con TCZ no presentaron más accidentes cardiovasculares24,25. Alteraciones similares del perfil lipídico y correctoras del proceso inflamatorio están también descritas con los agentes anti-TNF35–37. El efecto global con estos últimos fármacos también permanece en estudio, pero está descrita una disminución sustancial de los accidentes cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio, en los pacientes con respuesta terapéutica38.

Para concluir, en el momento de escribir esta revisión tras la aprobación de la agencia europea del medicamento y en espera de la publicación de datos a más largo plazo, se añade un nuevo fármaco biológico al arsenal terapéutico de la AR dirigido a una nueva diana terapéutica. Infusiones ev de 8mg/kg de TCZ cada 4 semanas en monoterapia o combinadas con MTX u otros FAMEs parecen la pauta más adecuada y con un perfil de seguridad adecuado. Es igualmente eficaz en los pacientes refractarios a los FAMEs tradicionales como a los anti-TNF, con índices de remisión clínica a los 6 meses de un 30%.

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