Revisión
Terapias anti-TNF y neoplasias
Anti-TNF therapy and cancer
Loreto Carmona
Unidad de Investigación, Sociedad Española de Reumatología, Madrid, España
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Lamentablemente, su uso prometedor como agente anticancerígeno quedó limitado por su toxicidad desde los primeros ensayos clínicos con TNF en el tratamiento del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Casi al mismo tiempo, se descubrió que el TNF era idéntico a un mediador responsable de la caquexia asociada al cáncer y a la sepsis, la caquectina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Esta investigación condujo a la conclusión de que el TNF es, de hecho, el principal mediador letal de la sepsis y a la publicación de un gran número de artículos que demuestran que el TNF inhibe los efectos tóxicos de las endotoxinas bacterianas, lo que ahora se describe como respuesta inflamatoria sistémica. Aunque los ensayos clínicos con anti-TNF en la sepsis no tuvieron mucho éxito, estos estudios en última instancia condujeron a la identificación del TNF como mediador inflamatorio clave y al desarrollo de moléculas anti-TNF (receptores solubles y anticuerpos) para la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad de Crohn.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los inhibidores del TNF como fármacos anticancerígenos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque pudiera parecer contradictorio, habida cuenta de la implicación del TNF precisamente en el control del cáncer, varios estudios muestran que el TNF produce respuestas celulares distintas dependiendo del nivel de actividad y que incluso podría estar implicado en la tumorigénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Basándose en esta hipótesis, sacada a la luz de forma paralela a la comercialización de los anti-TNF para enfermedades inflamatorias, esto en la última década, se han llevado a cabo estudios para evaluar la eficacia de los anti-TNF en cánceres específicos, sin llegar a determinar ni una clara aceleración ni una clara estabilización del tumor ni siquiera un claro efecto sobre la caquexia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7–11</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Cuáles son las evidencias de riesgo de cáncer con anti-TNF de los ensayos clínicos?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo del TNF siempre produjo preocupación respecto de sus posibles efectos secundarios, por la versatilidad del TNF en general y, en particular, por su capacidad inicialmente reconocida de mantener los tumores «a raya». Sin embargo, no se detectó una alarma clara en este sentido ni durante el desarrollo preclínico ni durante los ensayos clínicos de los agentes anti-TNF en enfermedades inflamatorias. Mientras los registros de seguridad de biológicos que se establecieron en el período poscomercialización de estos fármacos seguían sin detectar una señal clara, un grupo de la Clínica Mayo publicó en 2006 un polémico meta-análisis de ensayos clínicos de infliximab y adalimumab en el que el riesgo de cáncer en expuestos a estos fármacos se veía aumentado hasta en tres veces respecto de los grupos placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Aparte de no incluir etanercept sin una razón clara, uno de los mayores problemas en la interpretación, por otra parte impecable, de este meta-análisis era que incluía las fases abiertas de los estudios, en las que los pacientes pasaban a terapia activa, por lo que el tiempo de estudio era mayor en el grupo de expuestos que de no expuestos y a mayor tiempo de observación, mayor probabilidad de desarrollar cáncer. De hecho, un meta-análisis posterior que corregía la exposición por el tiempo en los mismos ensayos clínicos, más en otros de etanercept, no encontró la gran asociación del de Bongartz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Hay además un dato en el meta-análisis de la Mayo que debe ser destacado y es la asociación clara con dosis más altas del ánti-TNF.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Cuáles son las evidencias tras la comercialización?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el meta-análisis de Bongartz se realizó sobre ensayos clínicos, fue publicado en el período poscomercialización, en el que había otras fuentes de información, aparentemente contradictorias respecto del riesgo de cáncer con las terapias anti-TNF. Por un lado, los informes de la FDA (MedWatch) mostraban hasta 26 casos de linfoma que aparecían muy pronto tras el inicio del anti-TNF, en dos casos de los cuales el linfoma retrocedía espontáneamente tras la suspensión del tratamiento anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. No obstante, como ya se apuntaba en esos informes, el riesgo de linfoma en la AR es elevado y solo podría llegarse a una conclusión estudiando detenidamente la información de cohortes de pacientes expuestos frente a no expuestos. Esta información la están proporcionando los registros de biológicos. En concreto, el registro sueco llega a la conclusión de que el cáncer en general no está aumentado respecto de lo esperado en una población de AR con el uso prolongado de anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Aunque inicialmente quedaba la duda en el registro sueco, el mejor preparado para realizar estos análisis habida cuenta de la excelencia de sus registros nacionales de cáncer, de si el linfoma en concreto podría estar aumentado dado el amplio intervalo de confianza del riesgo (riesgo relativo 4,9; intervalo de confianza del 95% 0,9 a 26,2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, un análisis posterior en el que se ajusta por sexo, edad y duración de la enfermedad no demuestra un aumento significativo, aparte de que el tipo de linfomas no es distinto al esperado en AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Wolfe, en EEUU, analiza las tasas de linfoma en el <span class="elsevierStyleItalic">National Data Bank</span> y en la base de datos epidemiológica del SEER en 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y, posteriormente, en 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, llegando a la misma conclusión, no se puede decir que el riesgo de linfoma en la AR sea distinto en pacientes recibiendo anti-TNF que recibiendo metotrexato o incluso no recibiendo tratamiento y si se observan ligeros aumentos del riesgo, estos pueden ser debidos a que los anti-TNF se utilizan en pacientes con altos niveles de inflamación mantenida en el tiempo y, por tanto, en los más predispuestos a desarrollar linfoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Los resultados de Wolfe se confirman en otras bases de datos norteamericanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En BIOBADASER tenemos varias evidencias al respecto. Primera, el riesgo de cáncer en general no parece aumentar en pacientes con AR expuestos frente a no expuestos a anti-TNF a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Segunda, la tasa de cáncer en pacientes con anti-TNF varía con el tiempo de exposición, siendo mayor en los primeros 2–4 meses para cáncer de pulmón y de mama y hasta 6 meses para linfoma y disminuye claramente en el tiempo, probablemente como consecuencia del control de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En tercer lugar, parece existir una tendencia, pero habremos de demostrarla, de que el riesgo de cáncer de piel, melanoma o no, podría estar específicamente aumentado, sin patrones temporales como los otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Por último, la mortalidad por cáncer no está aumentada respecto de lo esperado, probablemente reflejando no solo la baja tasa de cáncer, sino el estrecho control de los pacientes con estos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como argumento explicativo de la discrepancia entre ausencia de asociación con cáncer a largo plazo frente al aumento a corto plazo, en referencia al meta-análisis de ensayos clínicos, debemos recordar que el cáncer puede dar lugar, dentro del cortejo sintomático, a manifestaciones articulares que se confundan con una enfermedad reumática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, así como a un aumento de los reactantes de fase aguda que pueden interpretarse como un aumento de la actividad de una enfermedad inflamatoria de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Todo ello puede hacer que el clínico interprete erróneamente los signos de cáncer subyacente como los una enfermedad inflamatoria grave, que se debe tratar con anti-TNF.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Qué cánceres son los más frecuentemente comunicados?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tipo de cáncer que se observe con los anti-TNF puede darnos también pistas de su relación o no con el fármaco. Hasta ahora hemos visto que los registros indican que no hay grandes diferencias con lo esperado en pacientes con AR no expuestos a anti-TNF, pero no hemos hablado de patrones de presentación. Aparte de lo comentado para linfoma, los registros han detectado un posible aumento de los cánceres de piel y relacionados con el tabaco y un descenso del cáncer de mama y el colorectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Entre los casos publicados abundan los linfomas y asociados (hepatoesplénico de células T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27–29</span></a>, de células B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>, gammapatía monoclonal de significado incierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>), el cáncer de pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y el de piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. El linfoma puede explicarse a través de la relación de este cáncer con la inflamación mantenida, que se trataría de un cáncer en realidad no aumentado por el bloqueo del anti-TNF, sino que los pacientes a los que se les administran anti-TNF están más predispuestos ya antes del tratamiento a desarrollarlo. Los cánceres relacionados con el tabaco pueden tener también un aumento no por el bloqueo del TNF, sino por el uso del tabaco en sí, y si aparecen con frecuencia puede ser debido a que el tabaco se relaciona con mayor gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y, por tanto, mayor predisposición a ser tratado con terapias anti-TNF. En cuanto a por qué estarían aumentados los cánceres de piel, esa es una de las incógnitas que queda por resolver en la relación entre anti-TNF y cáncer.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">¿Aumentan los anti-TNF el riesgo de cáncer en otras enfermedades distintas a la AR?</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra manera de dilucidar si existe un aumento de casos de cáncer con el tratamiento no relacionado con la enfermedad de base, es conocer y comparar qué ocurre con otras enfermedades para las que se utilizan las terapias anti-TNF. Si bien se han comunicado casos de linfoma en espondilitis anquilosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, aún no hay datos de que el riesgo esté aumentado en esta enfermedad. Lo que parece probable es que el riesgo basal sea igual al de la población sin espondilitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. En la enfermedad de Crohn, el riesgo basal de cáncer de colon está aumentado, y de forma marginal también el linfoma, en probable relación con la inflamación local mantenida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a>. Como puede estar pasando con la AR, el control eficaz de la inflamación, en principio sea o no con terapias anti-TNF, reduce en parte la tasa de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, pero se han publicado casos de linfoma durante los primeros meses de tratamiento con anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. En psoriasis, también hay publicados casos de cáncer con anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, pero no se ha estudiado el riesgo frente a pacientes no expuestos. En otras enfermedades inflamatorias crónicas también parece existir un aumento de riesgo de cáncer basal, como en la sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> o en la enfermedad de Wegener<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Desafortunadamente, la casuística todavía es insuficiente para decir nada sobre el aumento o no del riesgo con anti-TNF, aunque el análisis de un ensayo de etanercept en Wegener sugiere un aumento del riesgo al añadir etanercept a la ciclofosfamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Se pueden dar con seguridad en pacientes que hayan tenido cánceres previos?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es quizás la pregunta que más preocupa al clínico y desafortunadamente, la respuesta no es fácil. Entre otras cosas porque las terapias anti-TNF rara vez se prescriben a pacientes con una historia previa de malignidad, puesto que en los ensayos clínicos este era un criterio de exclusión y las recomendaciones nacionales los excluyen también<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46,47</span></a>, todo ello sobre la base de razones teóricas de seguridad, pero realmente no existe actualmente ninguna evidencia publicada en relación con la seguridad de los anti-TNF en pacientes con tumores malignos previos. La experiencia del registro británico de biológicos (BRBSR) es la única disponible y está limitada a lo comunicado a congresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Identificaron en este registro tanto pacientes expuestos como no expuestos a anti-TNF con antecedentes de neoplasia, que fueron identificados por vinculación del registro a la Oficina Nacional de Estadística. En total, 177 (1,6%) pacientes con anti-TNF y 118 (3,6%) con FAMES tenían una historia previa de cáncer, de los cuales 11 (6%) y 10 (8%) casos desarrollaron recidivas locales o metástasis a lo largo del seguimiento medio de 2 años, no detectándose diferencias en el riesgo una vez ajustado a edad y sexo (ratio de tasas de incidencia 0,53; IC del 95% 0,22–1,26).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones finales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la misma manera, las pruebas de un único ensayo clínico no son suficientes para apoyar la eficacia de un fármaco. Para establecer la seguridad de un medicamento es necesario contar con información desde muchas fuentes distintas. Las pruebas fisiológicas son contradictorias: el TNF unas veces disminuye y otras aumenta el tumor. Las pruebas clínicas de anti-TNF en cáncer también lo son: ni mejora ni empeora. Las pruebas clínicas de anti-TNF en pacientes con enfermedades inflamatorias son más homogéneas de lo que se pudiera pensar: no hay un riesgo claro de aumento de cáncer a largo plazo, pero a corto plazo es posible que haya cánceres específicos a los que el bloqueo del TNF afecte negativamente. ¿Qué significa este riesgo inicial? Pues que o bien se están desenmascarando cánceres ocultos, porque se está vigilando más al paciente o porque realmente el cáncer estaba latente y el bloqueo del TNF lo acelera, o bien se están confundiendo señales de cáncer (velocidad de sedimentación elevada, leucocitosis, astenia) con aumento de la actividad de la enfermedad inflamatoria. En cualquier caso, estamos hablando de un problema de baja incidencia, de un caso de cáncer por cada 1.000 expuestos en un año en el peor de los casos, una tasa no muy diferente del riesgo de cualquier persona normal, por lo que la búsqueda de marcadores de cáncer o de exploraciones de cuerpo completo no deberían están sujetas a recomendación.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las únicas dos preocupaciones respecto del cáncer en pacientes con anti-TNF son el cáncer de la piel, porque es en el que menos clara está la información y es posible que algunos de los eventos que se detectan tan frecuentemente en la piel en pacientes expuestos a anti-TNF podrían ser precursores de un cáncer de piel, y los pacientes con cánceres previos, en los que es necesario estudiar el riesgo por tipos de cáncer y por tiempo desde la remisión. Ambos puntos necesitan claramente más investigación.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres125753" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113040" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres125754" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113041" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "¿Qué papel juega el TNF en el cáncer?" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Los inhibidores del TNF como fármacos anticancerígenos" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "¿Cuáles son las evidencias de riesgo de cáncer con anti-TNF de los ensayos clínicos?" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "¿Cuáles son las evidencias tras la comercialización?" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "¿Qué cánceres son los más frecuentemente comunicados?" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "¿Se pueden dar con seguridad en pacientes que hayan tenido cánceres previos?" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Consideraciones finales" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-11-13" "fechaAceptado" => "2009-01-15" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113040" "palabras" => array:5 [ 0 => "Infliximab" 1 => "Etanercept" 2 => "Adalimumab" 3 => "Cáncer" 4 => "Efecto adverso" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113041" "palabras" => array:5 [ 0 => "Infliximab" 1 => "Etanercept" 2 => "Adalimumab" 3 => "Cancer" 4 => "Adverse event" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El factor de necrosis tumoral (TNF) está implicado en el control del crecimiento de tumores además de en la respuesta inflamatoria sistémica. El bloqueo del TNF produce un recelo comprensible en pacientes con riesgo de cáncer. Ni en el desarrollo preclínico ni durante los ensayos clínicos de los anti-TNF se detectaron alarmas claras. Los registros de seguridad de biológicos establecidos en el período poscomercialización han concluido que el cáncer en general no está aumentado con respecto de lo esperado en una población de AR con el uso prolongado de anti-TNF. Un meta-análisis de ensayos clínicos de infliximab y adalimumab mostró un aumento de hasta tres veces el riesgo de cáncer, pero al corregir la exposición por el tiempo en los mismos no se encontró. En BIOBADASER tenemos evidencias que apoyan la seguridad a largo plazo. A largo plazo, y si realmente la actividad inflamatoria de la enfermedad subyacente está controlada, el riesgo de desarrollar un cáncer es igual que el de cualquier paciente.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tumor necrosis factor (TNF) is implicated in the control of tumoral growth in addition to the systemic inflammatory response. TNF blockage produces a comprensible reservation in patients with risk factors for cancer. No clear evidence for this came out from pre-clinical or clinical trials. Biosafety registries established in the post-marketing phase have concluded that, in general, cancer cases have not increased over what is expected in a population with RA exposed to the prolongued use of anti-TNF drugs. A meta-analysis of clinical trials which used infliximab and adalimumab for RA treatment showed an increase of up to three times the risk of developing cancer, but this dissapeared after correcting for time. Biobadaser shows evidence that support long-term safety. In the long-term, and if the inflammatory disease activity is truly under control, the risk of developing cancer is the same as with any other patient.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B.B. Aggarwal" 1 => "T.E. Eessalu" 2 => "P.E. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 13 | 4 | 17 |
| 2024 Octubre | 344 | 42 | 386 |
| 2024 Septiembre | 330 | 31 | 361 |
| 2024 Agosto | 322 | 40 | 362 |
| 2024 Julio | 406 | 31 | 437 |
| 2024 Junio | 366 | 44 | 410 |
| 2024 Mayo | 356 | 51 | 407 |
| 2024 Abril | 306 | 36 | 342 |
| 2024 Marzo | 295 | 41 | 336 |
| 2024 Febrero | 199 | 34 | 233 |
| 2024 Enero | 271 | 32 | 303 |
| 2023 Diciembre | 219 | 29 | 248 |
| 2023 Noviembre | 304 | 35 | 339 |
| 2023 Octubre | 398 | 57 | 455 |
| 2023 Septiembre | 483 | 41 | 524 |
| 2023 Agosto | 243 | 28 | 271 |
| 2023 Julio | 265 | 38 | 303 |
| 2023 Junio | 296 | 38 | 334 |
| 2023 Mayo | 335 | 25 | 360 |
| 2023 Abril | 246 | 26 | 272 |
| 2023 Marzo | 442 | 35 | 477 |
| 2023 Febrero | 336 | 34 | 370 |
| 2023 Enero | 219 | 19 | 238 |
| 2022 Diciembre | 250 | 29 | 279 |
| 2022 Noviembre | 381 | 41 | 422 |
| 2022 Octubre | 328 | 40 | 368 |
| 2022 Septiembre | 322 | 32 | 354 |
| 2022 Agosto | 251 | 54 | 305 |
| 2022 Julio | 256 | 42 | 298 |
| 2022 Junio | 175 | 52 | 227 |
| 2022 Mayo | 257 | 45 | 302 |
| 2022 Abril | 235 | 45 | 280 |
| 2022 Marzo | 191 | 50 | 241 |
| 2022 Febrero | 229 | 39 | 268 |
| 2022 Enero | 210 | 29 | 239 |
| 2021 Diciembre | 169 | 51 | 220 |
| 2021 Noviembre | 182 | 56 | 238 |
| 2021 Octubre | 189 | 38 | 227 |
| 2021 Septiembre | 206 | 45 | 251 |
| 2021 Agosto | 171 | 51 | 222 |
| 2021 Julio | 209 | 44 | 253 |
| 2021 Junio | 217 | 41 | 258 |
| 2021 Mayo | 192 | 37 | 229 |
| 2021 Abril | 438 | 118 | 556 |
| 2021 Marzo | 324 | 32 | 356 |
| 2021 Febrero | 231 | 26 | 257 |
| 2021 Enero | 227 | 26 | 253 |
| 2020 Diciembre | 240 | 24 | 264 |
| 2020 Noviembre | 322 | 32 | 354 |
| 2020 Octubre | 217 | 30 | 247 |
| 2020 Septiembre | 296 | 34 | 330 |
| 2020 Agosto | 288 | 20 | 308 |
| 2020 Julio | 287 | 14 | 301 |
| 2020 Junio | 326 | 24 | 350 |
| 2020 Mayo | 356 | 25 | 381 |
| 2020 Abril | 323 | 24 | 347 |
| 2020 Marzo | 272 | 17 | 289 |
| 2020 Febrero | 318 | 34 | 352 |
| 2020 Enero | 275 | 23 | 298 |
| 2019 Diciembre | 263 | 33 | 296 |
| 2019 Noviembre | 322 | 41 | 363 |
| 2019 Octubre | 310 | 28 | 338 |
| 2019 Septiembre | 270 | 57 | 327 |
| 2019 Agosto | 265 | 39 | 304 |
| 2019 Julio | 299 | 34 | 333 |
| 2019 Junio | 244 | 40 | 284 |
| 2019 Mayo | 298 | 66 | 364 |
| 2019 Abril | 279 | 65 | 344 |
| 2019 Marzo | 190 | 19 | 209 |
| 2019 Febrero | 119 | 21 | 140 |
| 2019 Enero | 105 | 30 | 135 |
| 2018 Diciembre | 216 | 47 | 263 |
| 2018 Noviembre | 348 | 14 | 362 |
| 2018 Octubre | 337 | 10 | 347 |
| 2018 Septiembre | 303 | 9 | 312 |
| 2018 Agosto | 256 | 9 | 265 |
| 2018 Julio | 99 | 5 | 104 |
| 2018 Mayo | 20 | 1 | 21 |
| 2018 Abril | 167 | 3 | 170 |
| 2018 Marzo | 233 | 13 | 246 |
| 2018 Febrero | 188 | 7 | 195 |
| 2018 Enero | 190 | 7 | 197 |
| 2017 Diciembre | 197 | 9 | 206 |
| 2017 Noviembre | 272 | 14 | 286 |
| 2017 Octubre | 251 | 11 | 262 |
| 2017 Septiembre | 204 | 20 | 224 |
| 2017 Agosto | 181 | 18 | 199 |
| 2017 Julio | 213 | 10 | 223 |
| 2017 Junio | 193 | 20 | 213 |
| 2017 Mayo | 249 | 21 | 270 |
| 2017 Abril | 179 | 6 | 185 |
| 2017 Marzo | 224 | 8 | 232 |
| 2017 Febrero | 181 | 7 | 188 |
| 2017 Enero | 202 | 17 | 219 |
| 2016 Diciembre | 264 | 17 | 281 |
| 2016 Noviembre | 300 | 8 | 308 |
| 2016 Octubre | 387 | 19 | 406 |
| 2016 Septiembre | 471 | 16 | 487 |
| 2016 Agosto | 347 | 15 | 362 |
| 2016 Julio | 171 | 25 | 196 |
| 2016 Junio | 0 | 24 | 24 |
| 2016 Mayo | 0 | 13 | 13 |
| 2016 Abril | 0 | 19 | 19 |
| 2016 Marzo | 0 | 19 | 19 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 5 | 19 | 24 |
| 2015 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Septiembre | 1 | 21 | 22 |
| 2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Julio | 74 | 9 | 83 |
| 2015 Junio | 104 | 10 | 114 |
| 2015 Mayo | 145 | 30 | 175 |
| 2015 Abril | 166 | 35 | 201 |
| 2015 Marzo | 104 | 8 | 112 |
| 2015 Febrero | 106 | 11 | 117 |
| 2015 Enero | 98 | 9 | 107 |
| 2014 Diciembre | 92 | 10 | 102 |
| 2014 Noviembre | 99 | 13 | 112 |
| 2014 Octubre | 99 | 13 | 112 |
| 2014 Septiembre | 63 | 11 | 74 |
| 2014 Agosto | 92 | 10 | 102 |
| 2014 Julio | 93 | 10 | 103 |
| 2014 Junio | 121 | 15 | 136 |
| 2014 Mayo | 110 | 12 | 122 |
| 2014 Abril | 93 | 12 | 105 |
| 2014 Marzo | 115 | 19 | 134 |
| 2014 Febrero | 90 | 10 | 100 |
| 2014 Enero | 76 | 14 | 90 |
| 2013 Diciembre | 80 | 14 | 94 |
| 2013 Noviembre | 68 | 15 | 83 |
| 2013 Octubre | 74 | 17 | 91 |
| 2013 Septiembre | 66 | 22 | 88 |
| 2013 Agosto | 61 | 16 | 77 |
| 2013 Julio | 63 | 9 | 72 |
| 2013 Junio | 57 | 13 | 70 |
| 2013 Mayo | 55 | 9 | 64 |
| 2013 Abril | 45 | 17 | 62 |
| 2013 Marzo | 46 | 12 | 58 |
| 2013 Febrero | 37 | 8 | 45 |
| 2013 Enero | 41 | 11 | 52 |
| 2012 Diciembre | 35 | 7 | 42 |
| 2012 Noviembre | 31 | 12 | 43 |
| 2012 Octubre | 19 | 16 | 35 |
| 2012 Septiembre | 12 | 11 | 23 |
| 2011 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Abril | 8 | 0 | 8 |
| 2011 Marzo | 11 | 0 | 11 |
| 2011 Febrero | 10 | 0 | 10 |
| 2011 Enero | 29 | 0 | 29 |
| 2010 Diciembre | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2010 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Junio | 9 | 0 | 9 |
| 2010 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2010 Abril | 11 | 0 | 11 |
| 2010 Marzo | 14 | 0 | 14 |
| 2010 Febrero | 4 | 0 | 4 |
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