El factor de necrosis tumoral (TNF), clonado y caracterizado hace más de 20 años1, fue originalmente descrito como un mediador endógeno derivado de macrófagos que podía inducir la necrosis hemorrágica de tumores sólidos y destruir algunas líneas celulares tumorales in vitro2. Lamentablemente, su uso prometedor como agente anticancerígeno quedó limitado por su toxicidad desde los primeros ensayos clínicos con TNF en el tratamiento del cáncer3. Casi al mismo tiempo, se descubrió que el TNF era idéntico a un mediador responsable de la caquexia asociada al cáncer y a la sepsis, la caquectina4,5. Esta investigación condujo a la conclusión de que el TNF es, de hecho, el principal mediador letal de la sepsis y a la publicación de un gran número de artículos que demuestran que el TNF inhibe los efectos tóxicos de las endotoxinas bacterianas, lo que ahora se describe como respuesta inflamatoria sistémica. Aunque los ensayos clínicos con anti-TNF en la sepsis no tuvieron mucho éxito, estos estudios en última instancia condujeron a la identificación del TNF como mediador inflamatorio clave y al desarrollo de moléculas anti-TNF (receptores solubles y anticuerpos) para la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad de Crohn.

Aunque pudiera parecer contradictorio, habida cuenta de la implicación del TNF precisamente en el control del cáncer, varios estudios muestran que el TNF produce respuestas celulares distintas dependiendo del nivel de actividad y que incluso podría estar implicado en la tumorigénesis6. Basándose en esta hipótesis, sacada a la luz de forma paralela a la comercialización de los anti-TNF para enfermedades inflamatorias, esto en la última década, se han llevado a cabo estudios para evaluar la eficacia de los anti-TNF en cánceres específicos, sin llegar a determinar ni una clara aceleración ni una clara estabilización del tumor ni siquiera un claro efecto sobre la caquexia7–11.

El bloqueo del TNF siempre produjo preocupación respecto de sus posibles efectos secundarios, por la versatilidad del TNF en general y, en particular, por su capacidad inicialmente reconocida de mantener los tumores «a raya». Sin embargo, no se detectó una alarma clara en este sentido ni durante el desarrollo preclínico ni durante los ensayos clínicos de los agentes anti-TNF en enfermedades inflamatorias. Mientras los registros de seguridad de biológicos que se establecieron en el período poscomercialización de estos fármacos seguían sin detectar una señal clara, un grupo de la Clínica Mayo publicó en 2006 un polémico meta-análisis de ensayos clínicos de infliximab y adalimumab en el que el riesgo de cáncer en expuestos a estos fármacos se veía aumentado hasta en tres veces respecto de los grupos placebo12. Aparte de no incluir etanercept sin una razón clara, uno de los mayores problemas en la interpretación, por otra parte impecable, de este meta-análisis era que incluía las fases abiertas de los estudios, en las que los pacientes pasaban a terapia activa, por lo que el tiempo de estudio era mayor en el grupo de expuestos que de no expuestos y a mayor tiempo de observación, mayor probabilidad de desarrollar cáncer. De hecho, un meta-análisis posterior que corregía la exposición por el tiempo en los mismos ensayos clínicos, más en otros de etanercept, no encontró la gran asociación del de Bongartz13. Hay además un dato en el meta-análisis de la Mayo que debe ser destacado y es la asociación clara con dosis más altas del ánti-TNF.

Aunque el meta-análisis de Bongartz se realizó sobre ensayos clínicos, fue publicado en el período poscomercialización, en el que había otras fuentes de información, aparentemente contradictorias respecto del riesgo de cáncer con las terapias anti-TNF. Por un lado, los informes de la FDA (MedWatch) mostraban hasta 26 casos de linfoma que aparecían muy pronto tras el inicio del anti-TNF, en dos casos de los cuales el linfoma retrocedía espontáneamente tras la suspensión del tratamiento anti-TNF14. No obstante, como ya se apuntaba en esos informes, el riesgo de linfoma en la AR es elevado y solo podría llegarse a una conclusión estudiando detenidamente la información de cohortes de pacientes expuestos frente a no expuestos. Esta información la están proporcionando los registros de biológicos. En concreto, el registro sueco llega a la conclusión de que el cáncer en general no está aumentado respecto de lo esperado en una población de AR con el uso prolongado de anti-TNF15. Aunque inicialmente quedaba la duda en el registro sueco, el mejor preparado para realizar estos análisis habida cuenta de la excelencia de sus registros nacionales de cáncer, de si el linfoma en concreto podría estar aumentado dado el amplio intervalo de confianza del riesgo (riesgo relativo 4,9; intervalo de confianza del 95% 0,9 a 26,2)15, un análisis posterior en el que se ajusta por sexo, edad y duración de la enfermedad no demuestra un aumento significativo, aparte de que el tipo de linfomas no es distinto al esperado en AR16. Wolfe, en EEUU, analiza las tasas de linfoma en el National Data Bank y en la base de datos epidemiológica del SEER en 200417 y, posteriormente, en 200718, llegando a la misma conclusión, no se puede decir que el riesgo de linfoma en la AR sea distinto en pacientes recibiendo anti-TNF que recibiendo metotrexato o incluso no recibiendo tratamiento y si se observan ligeros aumentos del riesgo, estos pueden ser debidos a que los anti-TNF se utilizan en pacientes con altos niveles de inflamación mantenida en el tiempo y, por tanto, en los más predispuestos a desarrollar linfoma19. Los resultados de Wolfe se confirman en otras bases de datos norteamericanas20.

En BIOBADASER tenemos varias evidencias al respecto. Primera, el riesgo de cáncer en general no parece aumentar en pacientes con AR expuestos frente a no expuestos a anti-TNF a largo plazo21. Segunda, la tasa de cáncer en pacientes con anti-TNF varía con el tiempo de exposición, siendo mayor en los primeros 2–4 meses para cáncer de pulmón y de mama y hasta 6 meses para linfoma y disminuye claramente en el tiempo, probablemente como consecuencia del control de la inflamación22. En tercer lugar, parece existir una tendencia, pero habremos de demostrarla, de que el riesgo de cáncer de piel, melanoma o no, podría estar específicamente aumentado, sin patrones temporales como los otros22. Por último, la mortalidad por cáncer no está aumentada respecto de lo esperado, probablemente reflejando no solo la baja tasa de cáncer, sino el estrecho control de los pacientes con estos tratamientos23.

Como argumento explicativo de la discrepancia entre ausencia de asociación con cáncer a largo plazo frente al aumento a corto plazo, en referencia al meta-análisis de ensayos clínicos, debemos recordar que el cáncer puede dar lugar, dentro del cortejo sintomático, a manifestaciones articulares que se confundan con una enfermedad reumática24, así como a un aumento de los reactantes de fase aguda que pueden interpretarse como un aumento de la actividad de una enfermedad inflamatoria de base25. Todo ello puede hacer que el clínico interprete erróneamente los signos de cáncer subyacente como los una enfermedad inflamatoria grave, que se debe tratar con anti-TNF.

El tipo de cáncer que se observe con los anti-TNF puede darnos también pistas de su relación o no con el fármaco. Hasta ahora hemos visto que los registros indican que no hay grandes diferencias con lo esperado en pacientes con AR no expuestos a anti-TNF, pero no hemos hablado de patrones de presentación. Aparte de lo comentado para linfoma, los registros han detectado un posible aumento de los cánceres de piel y relacionados con el tabaco y un descenso del cáncer de mama y el colorectal26. Entre los casos publicados abundan los linfomas y asociados (hepatoesplénico de células T27–29, de células B30,31, gammapatía monoclonal de significado incierto32), el cáncer de pulmón33 y el de piel34. El linfoma puede explicarse a través de la relación de este cáncer con la inflamación mantenida, que se trataría de un cáncer en realidad no aumentado por el bloqueo del anti-TNF, sino que los pacientes a los que se les administran anti-TNF están más predispuestos ya antes del tratamiento a desarrollarlo. Los cánceres relacionados con el tabaco pueden tener también un aumento no por el bloqueo del TNF, sino por el uso del tabaco en sí, y si aparecen con frecuencia puede ser debido a que el tabaco se relaciona con mayor gravedad de la enfermedad35 y, por tanto, mayor predisposición a ser tratado con terapias anti-TNF. En cuanto a por qué estarían aumentados los cánceres de piel, esa es una de las incógnitas que queda por resolver en la relación entre anti-TNF y cáncer.

¿Aumentan los anti-TNF el riesgo de cáncer en otras enfermedades distintas a la AR?

Otra manera de dilucidar si existe un aumento de casos de cáncer con el tratamiento no relacionado con la enfermedad de base, es conocer y comparar qué ocurre con otras enfermedades para las que se utilizan las terapias anti-TNF. Si bien se han comunicado casos de linfoma en espondilitis anquilosante36, aún no hay datos de que el riesgo esté aumentado en esta enfermedad. Lo que parece probable es que el riesgo basal sea igual al de la población sin espondilitis37. En la enfermedad de Crohn, el riesgo basal de cáncer de colon está aumentado, y de forma marginal también el linfoma, en probable relación con la inflamación local mantenida38,39. Como puede estar pasando con la AR, el control eficaz de la inflamación, en principio sea o no con terapias anti-TNF, reduce en parte la tasa de cáncer40, pero se han publicado casos de linfoma durante los primeros meses de tratamiento con anti-TNF41. En psoriasis, también hay publicados casos de cáncer con anti-TNF42, pero no se ha estudiado el riesgo frente a pacientes no expuestos. En otras enfermedades inflamatorias crónicas también parece existir un aumento de riesgo de cáncer basal, como en la sarcoidosis43 o en la enfermedad de Wegener44. Desafortunadamente, la casuística todavía es insuficiente para decir nada sobre el aumento o no del riesgo con anti-TNF, aunque el análisis de un ensayo de etanercept en Wegener sugiere un aumento del riesgo al añadir etanercept a la ciclofosfamida45.

Esta es quizás la pregunta que más preocupa al clínico y desafortunadamente, la respuesta no es fácil. Entre otras cosas porque las terapias anti-TNF rara vez se prescriben a pacientes con una historia previa de malignidad, puesto que en los ensayos clínicos este era un criterio de exclusión y las recomendaciones nacionales los excluyen también46,47, todo ello sobre la base de razones teóricas de seguridad, pero realmente no existe actualmente ninguna evidencia publicada en relación con la seguridad de los anti-TNF en pacientes con tumores malignos previos. La experiencia del registro británico de biológicos (BRBSR) es la única disponible y está limitada a lo comunicado a congresos48. Identificaron en este registro tanto pacientes expuestos como no expuestos a anti-TNF con antecedentes de neoplasia, que fueron identificados por vinculación del registro a la Oficina Nacional de Estadística. En total, 177 (1,6%) pacientes con anti-TNF y 118 (3,6%) con FAMES tenían una historia previa de cáncer, de los cuales 11 (6%) y 10 (8%) casos desarrollaron recidivas locales o metástasis a lo largo del seguimiento medio de 2 años, no detectándose diferencias en el riesgo una vez ajustado a edad y sexo (ratio de tasas de incidencia 0,53; IC del 95% 0,22–1,26).

De la misma manera, las pruebas de un único ensayo clínico no son suficientes para apoyar la eficacia de un fármaco. Para establecer la seguridad de un medicamento es necesario contar con información desde muchas fuentes distintas. Las pruebas fisiológicas son contradictorias: el TNF unas veces disminuye y otras aumenta el tumor. Las pruebas clínicas de anti-TNF en cáncer también lo son: ni mejora ni empeora. Las pruebas clínicas de anti-TNF en pacientes con enfermedades inflamatorias son más homogéneas de lo que se pudiera pensar: no hay un riesgo claro de aumento de cáncer a largo plazo, pero a corto plazo es posible que haya cánceres específicos a los que el bloqueo del TNF afecte negativamente. ¿Qué significa este riesgo inicial? Pues que o bien se están desenmascarando cánceres ocultos, porque se está vigilando más al paciente o porque realmente el cáncer estaba latente y el bloqueo del TNF lo acelera, o bien se están confundiendo señales de cáncer (velocidad de sedimentación elevada, leucocitosis, astenia) con aumento de la actividad de la enfermedad inflamatoria. En cualquier caso, estamos hablando de un problema de baja incidencia, de un caso de cáncer por cada 1.000 expuestos en un año en el peor de los casos, una tasa no muy diferente del riesgo de cualquier persona normal, por lo que la búsqueda de marcadores de cáncer o de exploraciones de cuerpo completo no deberían están sujetas a recomendación.

Las únicas dos preocupaciones respecto del cáncer en pacientes con anti-TNF son el cáncer de la piel, porque es en el que menos clara está la información y es posible que algunos de los eventos que se detectan tan frecuentemente en la piel en pacientes expuestos a anti-TNF podrían ser precursores de un cáncer de piel, y los pacientes con cánceres previos, en los que es necesario estudiar el riesgo por tipos de cáncer y por tiempo desde la remisión. Ambos puntos necesitan claramente más investigación.

La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.