La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria articular crónica que afecta al 0,5% de la población española1. A pesar de que en los años 60 se consideraba una enfermedad relativamente benigna, en las últimas décadas se ha comprobado que, abandonada a su evolución natural, acaba produciendo no solo un importante deterioro radiológico y funcional, sino también una disminución de la calidad de vida y un aumento de la morbilidad y la mortalidad2, que no se corresponde con el antiguo concepto de «benigna».

Aunque el deterioro radiológico y funcional progresa lentamente durante todo el curso de la enfermedad, se ha comprobado que la máxima velocidad de desarrollo de las lesiones estructurales ocurre durante los primeros años3,4, por lo que es importante el abordaje precoz de la enfermedad, ya que el desenlace ha mejorado considerablemente debido tanto a que se dispone de nuevos fármacos como al desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces, como son el tratamiento intenso y precoz, la combinación de fármacos, el uso de esteroides o el control estrecho de la enfermedad5. Uno de los principios terapéuticos más importantes es el tratamiento intenso y precoz, que ha sido especialmente destacado en las recientes guías de la EULAR para el manejo de la artritis de reciente comienzo6,7 (tabla 1).

El significado del tiempo en el tratamiento de la AR tiene al menos 3 dimensiones que, aunque conceptualmente son diferentes, tienen un significado pronóstico similar. El primer aspecto es el tiempo que se tarda en comenzar el tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) porque el proceso destructivo articular comienza muy pronto, en las primeras semanas o meses de la enfermedad. En modelos experimentales murinos, la activación del osteoclasto, que precede a la erosión, se detecta incluso antes de que los síntomas clínicos sean evidentes8 y en la AR precoz de menos de 6 meses de evolución se pueden detectar erosiones radiológicas en el 8–40% de los pacientes y hasta el 45–72% con técnicas de imagen más sensibles como la RMN9. Por ello, cuanto antes se inicie un tratamiento eficaz, antes se detiene o retrasa la progresión de la enfermedad y el daño que existe hasta ese momento se puede detener o progresar más lentamente. Los beneficios del tratamiento precoz frente al tardío se han demostrado con todo tipo de fármacos antirreumáticos, como las sales de oro10, la salazopirina11, la hidroxicloroquina12, el metotrexate13 o las combinaciones de fármacos14. Sin embargo, un aspecto importante, aunque controvertido, de la duración de ese periodo es que está estrechamente ligada a la existencia de la llamada «ventana de oportunidad»6. Esta hipótesis propone que hay un breve periodo de tiempo al inicio del proceso inflamatorio en el que un tratamiento eficaz podría modificar de manera sustancial el curso de la enfermedad e incluso lograr la curación. Una intervención terapéutica adecuada en este periodo va a tener un impacto mucho mayor en desenlaces importantes, como la progresión del daño estructural o la aparición de remisión, que la misma intervención iniciada en periodos posteriores15.

En la AR existen diversas características que se han relacionado con un peor pronóstico3,16 (tabla 2). Unas son directamente dependientes de la enfermedad y, por tanto, poco modificables, como el número inicial de articulaciones inflamadas, la presencia de factor reumatoide y de anticuerpos antipéptidos citrulinados, los valores elevados de reactantes de fase aguda iniciales, la existencia de erosiones radiológicas precoces, valores elevados de discapacidad inicial y la presencia del HLA con el epítopo compartido17, mientras que otro claramente modificable y tan importante o más que los anteriores es el tiempo de evolución hasta que se inicia el tratamiento8,18,19. Se ha demostrado en dos metaanálisis que la duración de la enfermedad en el momento de la introducción del primer FAME es el principal factor que predice la respuesta al tratamiento20 y que el uso precoz de FAME, en la AR de reciente comienzo, es capaz de conseguir una disminución significativa de la progresión del daño estructural a medio y largo plazo21. Como el pronóstico depende, en gran medida, de un tratamiento precoz (a poder ser antes de la aparición de secuelas radiológicas), la derivación temprana al especialista desde atención primaria y el diagnóstico precoz son fundamentales7,22 y esta razón, por sí misma, justifica la existencia de las consultas destinadas a atender las artritis de reciente comienzo23–25. Según las últimas recomendaciones de la EULAR, un paciente con artritis de más de una articulación, debería ser atendido por el especialista, dentro de las 6 primeras semanas desde el inicio de los síntomas (tabla 1)6.

El segundo aspecto se relaciona con el tiempo que se mantiene el proceso inflamatorio. La actividad mantenida es la causa de todas las consecuencias articulares y extraarticulares de la AR26 y se ha demostrado, de manera inequívoca, que hay una relación muy estrecha entre la duración y la cantidad de actividad inflamatoria medida por los índices de actividad clásicos como el DAS o el SDAI y la extensión del daño estructural27. Esta relación es tanto para el daño del cartílago articular, valorada por la reducción del espacio articular, como para la destrucción ósea, que se refleja en el número y tamaño de las erosiones. Estos dos procesos, aunque estrechamente relacionados, son patogénicamente distintos y se pueden diferenciar mediante índices radiológicos detallados y se pueden ver afectados de manera diferente por los tratamientos28. A pesar de que la radiología convencional sigue siendo el estándar para la valoración del daño articular, las nuevas técnicas de imagen como la RMN y la ecografía no solo permiten observar mejor las lesiones estructurales (mayor sensibilidad para detectar erosiones óseas), sino que también permiten visualizar de manera directa la inflamación sinovial y de los tendones y detectar diversos grados de inflamación sinovial, incluso en articulaciones asintomáticas29–31.

La discapacidad es una de las complicaciones más importantes de la AR y más difícil de valorar, ya que tiene diversos componentes. Una parte de la discapacidad no se relaciona directamente con la afectación articular de la AR y es debida a factores que pueden o no estar relacionados, como la edad, el sexo, factores sociales y psicológicos, la fuerza muscular y las comorbilidades32. Otra parte de la discapacidad, específica de la afectación articular, tiene al menos dos componentes, uno relacionado con la actividad inflamatoria y, por tanto, reversible y otra relacionada con el daño articular y, por tanto, irreversible7,33,34. En la artritis de reciente comienzo, la discapacidad se relaciona fundamentalmente con la actividad inflamatoria, mientras que en la AR establecida, el daño estructural permanente es un componente más importante, de modo que la única manera de prevenir la discapacidad permanente es tratar y controlar la actividad inflamatoria de forma eficaz. La duración de la enfermedad tiene una relación similar con la discapacidad, ya que es un reflejo de la actividad mantenida en el tiempo34, de manera que en enfermedades de más de 10 años de evolución, la capacidad de detectar cambios significativos en la discapacidad por medio del HAQ es muy limitada35. La discapacidad tiene consecuencias muy importantes en los pacientes, ya que es el factor que predice de manera más consistente desenlaces graves, como costes o mortalidad36.

Otra de las consecuencias menos conocidas de la actividad inflamatoria mantenida en la AR es el aumento de mortalidad que es debida, sobre todo, a comorbilidades y, principalmente, a las cardiovasculares. En la AR, el proceso inflamatorio sistémico es clave en el desarrollo de la arteriosclerosis acelerada37,38. Estos pacientes tienen una enfermedad cardiovascular más extensa que la de la población general, se manifiesta de una forma menos florida y se acompaña de mayor mortalidad tras el primer acontecimiento cardiovascular (tabla 3). Este exceso de mortalidad cardiovascular se ha observado también en pacientes con AR precoz en atención primaria39. La medición del tamaño de la íntima en la zona de la carótida es un índice que se ha aceptado como prueba de arteriosclerosis subclínica40 y permite establecer situaciones de riesgo cardiovascular en los pacientes con AR, correlacionado con el aumento de la proteína C reactiva, las citocinas, las moléculas de adhesión, el tabaquismo y la edad de aparición. El tratamiento precoz y eficaz del proceso inflamatorio condiciona una regresión del grosor de la íntima en la zona de la carótida inducido por la AR y mejora el pronóstico vital41,42. Por último, la prevalencia de procesos linfoproliferativos es también más frecuente en la AR y se asocia con el grado de inflamación articular mantenido en el tiempo43. Además de las consecuencias directas sobre la salud del paciente, la AR tiene consecuencias económicas importantes tanto en costes directos como indirectos, que son consecuencia de la actividad mantenida y se relacionan directamente con la discapacidad medida por el HAQ44.

El último aspecto del tiempo, pero no el menos importante, es la rapidez de la respuesta terapéutica. Hasta hace unos años, el principal objetivo en el manejo de la AR era reducir el impacto que la enfermedad tenía en los pacientes, incluyendo la reducción del dolor y de la inflamación. Con la aparición de nuevas estrategias y dianas terapéuticas, el objetivo del tratamiento ha cambiado sustancialmente5,7 y, actualmente, debe ser la supresión precoz de la inflamación e, idealmente, inducir la remisión para evitar el daño estructural, la incapacidad y las comorbilidades de la enfermedad a largo plazo. Tanto en ensayos clínicos como en estudios observacionales, la respuesta terapéutica valorada por la posibilidad de alcanzar una actividad inflamatoria mínima45 (tabla 4) o remisión depende, como se ha comentado anteriormente, de la duración de la artritis20 y también, y muy importante, de la actividad inflamatoria basal46. Tanto en ensayos clínicos47,48, como en estudios observacionales49, la respuesta terapéutica de la AR de reciente comienzo es claramente superior a la de la AR establecida y la probabilidad de alcanzar la remisión y/o una actividad inflamatoria mínima al año del inicio del tratamiento depende directamente del nivel de actividad basal50, lo que justifica el uso precoz de todos los fármacos y estrategias necesarias para evitar que la actividad inflamatoria de la AR alcance grados muy elevados que serían difíciles de controlar. Hay que reconocer que existe un retraso entre la desaparición de los síntomas clínicos y la mejoría en la actividad inflamatoria que se puede detectar por medio de pruebas de imagen muy sensibles, como la ecografía31, y que, clínicamente, se traduce por la aparición de erosiones en pacientes en remisión. Este hallazgo sorprendente en muchas ocasiones es, a menudo, una consecuencia de la actividad inflamatoria que precedió a la fase de remisión51, por lo que cuanto más rápido y eficazmente se reduzca la actividad clínica, menores serán las consecuencias permanentes. Se ha demostrado ausencia de progresión radiológica con metotrexate si la remisión se conseguía en los 3 primeros meses de tratamiento, mientras que con el tratamiento concomitante con un anti-TNF, era suficiente alcanzar a los 3 meses una actividad baja52. La rapidez y calidad de la respuesta inicial predice desenlaces más satisfactorios, ya que la duración de la incapacidad es menor y por lo tanto hay menos pérdidas laborales53,54 y es más probable que la mejoría se mantenga a largo plazo55.

Si la rapidez del efecto clínico es importante, hay que conocer cómo se puede conseguir un efecto clínicamente significativo lo antes posible. Los FAME clásicos, como el metotrexate (en pauta de escalada rápida) y la leflunomida, continúan siendo el tratamiento inicial en la mayoría de los pacientes56,57, pudiéndose objetivar un efecto clínicamente relevante entre las 4 y 6 semanas58, pero otros FAME como la salazopirina o los antipalúdicos tienen un efecto menos rápido y una frecuencia mayor de fracasos terapéuticos. Es por esto que ante la existencia de actividad inflamatoria mantenida, la terapia biológica, casi siempre en combinación con FAME tradicionales, es la opción más conveniente, por lo que tiene, además, un comienzo de acción más rápido e intenso que los FAME clásicos59. Una de las características de los fármacos biológicos anti-TNF en combinación con metotrexate es la rapidez de la respuesta clínica, que es superior a la del metotrexate en monoterapia y que puede observarse ya en las 2 primeras semanas de tratamiento, como se ha demostrado con adalimumab en el estudio PREMIER47, con infliximab en el estudio ASPIRE60, con etanercept en el estudio ERA61 y con certolizumab pegol en el trabajo publicado por Keystone62. Los resultados de todos estos estudios apoyan el tratamiento precoz e intenso de la AR, así como la superioridad de la combinación de metotrexate y anti-TNF frente a metotrexate en monoterapia, en cuanto al control de los síntomas y la prevención del daño estructural y la discapacidad63,64. La inhibición de la progresión del daño estructural puede observarse incluso a las 16 semanas de iniciarse el tratamiento anti-TNF, como se ha demostrado con el anti-TNF certolizumab pegol65 (PEGilado). La rapidez de respuesta de los anti-TNF también se puede comprobar en los resultados del estudio BeSt63, que compara 4 estrategias de tratamiento en pacientes con artritis de reciente comienzo; en la monoterapia secuencial; el tratamiento aditivo (step up regimen); el tratamiento combinado de modo step down o tipo COBRA (metotrexate, salazopirina y dosis altas de prednisona 60mg/día al inicio, que se bajan en 6 semanas hasta 7,5mg y se mantienen en descenso, hasta la suspensión en 28 semanas) y finalmente el inicio con infliximab más metotrexate. La mejoría en las variables relacionadas con actividad clínica, la calidad de vida, el HAQ y la progresión radiológica, fueron mayores en los grupos que tuvieron una mejoría inicial más rápida (grupos 3 y 4), comparado con los grupos tratados con monoterapia inicial (grupos 1 y 2) que tuvieron una respuesta más lenta. La utilidad de altas dosis de prednisona, incluidas en un tratamiento combinado inductor de remisión en pacientes con AR, se demostró en el estudio COBRA. A pesar de la eficacia reconocida del tratamiento, diversos artículos demuestran su escasa utilización en la práctica clínica, debido a la complejidad de la administración y al rechazo de los pacientes64,66. En general, se admite que el tratamiento corticoideo a dosis altas y a largo plazo debe evitarse, pero las dosis bajas (5mg de prednisona), como tratamiento junto a los FAME, pueden ser muy eficaces cuando, además, se realiza prevención osteoporótica. No obstante, la duración del tratamiento corticoideo a dosis bajas a largo plazo sigue siendo motivo de controversia6,7.