Lo que el clínico debe saber sobre los mecanismos de conexión entre la inflamación y la formación de hueso. ¿Es suficiente el bloqueo de la inflamación para prevenir la osificación?
What the clinician needs to know about the relationship between inflammation and bone formation. Is blocking inflammation enough to prevent ossification?
Pilar Aguado Acín
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
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BMP: proteína morfogenética ósea; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; ERAP: aminopeptidasa 1 de retículo endoplásmico; FOP: fibrodisplasia osificante progresiva; HID: hiperostosis idiopática difusa; IL-1: interleucina 1; IL23R: receptor de la intereleucina 23; TNF: factor de necrosis tumoral; Wnt: <span class="elsevierStyleItalic">wingless.</span></p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas en las espondiloartritis derivan de lesiones inflamatorias (entesitis, osteítis y sinovitis) y de cambios estructurales óseos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daño esquelético puede manifestarse como erosión, pero es la neoformación ósea en forma de entesopatía calcificante, axial o periférica y de anquilosis ósea la marca distintiva en la espondilitis anquilosante (EA).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteración del remodelado óseo en las artropatías inflamatorias parece mostrarse con dos fenotipos distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>: en forma de progresiva resorción del cartílago y del hueso (patrón catabólico o erosivo) o en forma de neoformación cartilaginosa u ósea (patrón anabólico u osteoformador), dependiendo de qué moléculas se activen en el tejido articular.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la artritis reumatoide (AR) la lesión característica es la erosión (fenotipo erosivo), mientras que el daño estructural en la EA principalmente está determinado por nueva formación ósea (fenotipo formador).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos moleculares del remodelado óseo y su relación con la inflamación</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El sistema OPG-RANKL-RANK</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento y la definición del sistema constituido por la osteoprotegerina (OPG) y el ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL) ha permitido conocer el complejo mecanismo molecular que regula la interacción entre el osteoblasto y el osteoclasto, las dos células principales del remodelado óseo. El RANKL lo producen los osteoblastos e induce la diferenciación y la activación del osteoclasto, y se ha identificado como el principal mediador en la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OPG es una glucoproteína—también producida por los osteoblastos—cuya función principal es estimular la apoptosis de los osteoclastos y bloquear su formación y activación. La OPG se une al ligando RANK, neutraliza sus efectos y así inhibe la resorción ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones de la proporción RANKL/OPG son esenciales en la patogenia de las enfermedades óseas que tienen como resultado un aumento de la resorción ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citocina inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un papel relevante en el proceso de diferenciación osteoclástica, y tiene sinergias y potencia la función de RANKL en las fases finales de activación del osteoclasto, con lo que aumenta la resorción ósea, y ello podría explicar la eficacia que las terapias anti-TNF muestran frenando el daño erosivo óseo en las artropatías inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se analizan biopsias sinoviales de articulaciones periféricas de pacientes con espondiloartropatías, se observa abundante expresión de RANKL y de OPG por las células inflamatorias (sinoviocitos seudofibroblásticos y linfocitos T), especialmente intensa en los infiltrados perivasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En las espondiloartropatías, al igual que lo que ocurre en la AR, el aumento de RANKL por el TNF sería muy importante en la fase erosiva ósea.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diferenciación osteoblástica y vías moleculares de formación ósea</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, en las espondiloartropatías la marca diferenciadora del remodelado óseo es la formación ósea patológica, que ocurre en las entesis y puede evolucionar a una entesitis anquilosante, ya sea vertebral o de las articulaciones periféricas. En contraste con el remodelado óseo erosivo, el fenotipo osteoformador está mediado por el osteoblasto.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la diferenciación y activación del osteoblasto (célula descendente de la <span class="elsevierStyleItalic">stem cell</span> mesenquimal) para inducir la formación ósea, intervienen principalmente dos complejas vías de señalización molecular: la vía Wnt <span class="elsevierStyleItalic">(wingless)</span> y la vía de las BMP <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein),</span> cada una de las cuales incluye un número de diferentes ligandos, receptores y antagonistas endógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proteínas Wnt regulan la embriogénesis, la tumorogénesis y la homeostasis ósea entre otras funciones. Su unión a determinados receptores de membrana plasmática en las células mesenquimales induce la diferenciación de estas células a las de la estirpe osteoblástica y, por lo tanto, colaboran en la formación ósea. La vía Wnt requiere la interacción de LRP5 <span class="elsevierStyleItalic">(lipoprotein receptor related peptide)</span> y de receptores <span class="elsevierStyleItalic">frizzled</span>. Las BMP son factores proteínicos pertenecientes a la superfamilia del factor de crecimiento transformador beta (TGFβ) y han sido identificadas como proteínas que pueden inducir una cascada de formación ósea endocondral. El mediador de la vía canónica Wnt, la betacatenina, puede obtener sinergia de BMP2 para aumentar la diferenciación osteoblástica y la formación ósea endocondral.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, existen también inhibidores de la formación ósea, de los que destacamos la esclerostina, una proteína codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">SOST,</span> que se expresa en los osteocitos e interfiere con la señalización de las BMP y de la vía Wnt y el Dickkopf (Dkk-1) un inhibidor endógeno del receptor LRP5, necesario para la señalización Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Cómo se conexiona la inflamación con las fases del remodelado óseo en la patología inflamatoria articular?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para entender esta relación es clave el estudio de Diarra et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en un modelo animal de artritis reumatoide. El autor muestra que el TNF, al mismo tiempo que aumenta el RANKL, aumenta también el Dkk-1 que, inhibiendo la vía Wnt inhibe la formación ósea e induce la apoptosis del osteoblasto. Así, es probable que las citocinas producidas en el tejido sinovial inflamatorio supriman en cierta medida una formación ósea adecuada. En su modelo animal, Diarra et al fueron capaces de revertir la erosión ósea mediante la inhibición de Dkk-1, lo que aumenta la concentración de osteoprotegerina, con el consiguiente aumento de la formación ósea. Los autores, en su estudio original, objetivaron que la concentración sérica de Dkk-1 era muy baja o estaba ausente en pacientes con espondiloartropatía, comparados con los valores que encontraron en pacientes con AR, lo que sentó la base para un fenotipo formador de hueso en esta enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias anti-TNF, al inhibir aún más la producción de Dkk-1, facilitarían la estimulación de la vía Wnt y la formación de hueso, por lo que no resulta extraño que no tengan efecto en la osteoproliferación. Estos hechos sirven de base para formular la hipótesis que considera que la inflamación y la formación ósea son hechos independientes, y sería posible que la anquilosis se desarrolle pese a que el paciente esté en remisión.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inflamación y formación ósea como hechos independientes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vamos a analizar algunos hechos que indican que anquilosis e inflamación pueden discurrir por vías independientes; son datos procedentes de estudios animales, estudios clínicos de imagen y datos ecográficos.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modelos animales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta hipótesis se inicia con el modelo murino de entesitis anquilosante del ratón DBA/1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Este modelo animal tiene una serie de peculiaridades, pues en la enfermedad intervienen factores como el sexo (sólo se desarrolla en machos) y el estrés (los ratones están hacinados). En el modelo se produce un corto periodo de inflamación, proliferación celular del periostio y de la entesis, la diferenciación condrogénica y, por último, la formación ósea. En este modelo, la inflamación y las erosiones tienen poca relevancia y la anquilosis en el ratón es el resultado de la activación de los procesos de señalización Wnt y BMP de la formación ósea.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, Lories et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> demostraron que en este modelo de ratón la inhibición de TNFα con etanercept no impidió la formación ósea ni la anquilosis y no afectó a la incidencia ni la gravedad de la entesitis anquilosante. En ese mismo modelo los autores consiguieron inhibir la anquilosis administrando Noggin, un inhibidor natural de BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, y al mismo tiempo mostraron que la inhibición de Dkk-1 estimulaba la anquilosis en articulaciones periféricas y en sacroilíacas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Todos estos hechos daban protagonismo a la vía de señalización Wnt y de las BMP en la patogenia de la formación ósea endocondral que ocurre en el proceso de osificación entesítica. El balance entre TNF, BMP y Wnt podría ser importante en el comienzo y la progresión de la anquilosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios clínicos de imagen</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reciente introducción de la resonancia magnética (RM) como prueba de imagen para valorar el grado de inflamación en las espondiloartropatías ha sido útil para confirmar el efecto de los fármacos biológicos en la inflamación vertebral y entesítica en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Sin embargo, estos fármacos no parecen capaces de evitar la progresión de la anquilosis ósea, el aspecto patológico y radiológico más característico de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio controlado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> que utiliza como control la cohorte histórica OASIS (Outcome of Ankylosing Spondylitis International Study), formada por pacientes con EA evolucionada no tratados con biológicos, no observa diferencias significativas en la tasa de progresión radiológica a los 2 años en el grupo de pacientes tratados con etanercept respecto del control histórico. No obstante, en ese estudio, tras realizar un subanálisis que incluyó sólo a los pacientes de la cohorte OASIS que hubieran cumplido los criterios de eligibilidad para el ensayo clínico con etanercept, aunque los resultados no cambiaron de manera significativa, había tendencia a mayor daño radiológico en el subgrupo histórico.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Datos ecográficos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">McGonagle et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> estudiaron la localización de las alteraciones óseas en entesis del tendón de Aquiles de pacientes con espondiloartropatías en distintos estadios de evolución, y relacionaron los hallazgos con las características microanatómicas de la zona donde ocurren. Las erosiones óseas se detectan preferentemente en la inserción proximal o en la tuberosidad superior del calcáneo, en zonas cubiertas con periostio fibrocartilaginoso, mientras que las francas proliferaciones óseas se detectaron sólo en la inserción distal del tendón aquíleo, en una zona que anatómicamente presenta mayor densidad trabecular (reflejada por un mayor índice hueso/médula) y con la entesis más fibrosa, lo que indicaría que la presencia de osificación dependería más de la microanatomía regional y de las fuerzas biomecánicas que de la presencia previa de inflamación y erosión. Las erosiones se desarrollarían en regiones de compresión y las proliferaciones óseas en zonas de mayor fuerza tensil.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos moleculares, modelos animales, evolución radiológica clínica y estudios ecográficos confirmarían que los procesos de inflamación y proliferación ósea serían independientes o, en todo caso, no se debería considerar la proliferación como un simple proceso reparativo reactivo al proceso inflamatorio. Sin embargo, todos estos hechos tienen sus limitaciones (falta de estudios aleatorizados con controles adecuados, métodos radiológicos con escasa sensibilidad al cambio, errores estadísticos, etc.). Además, la presentación típica de la enfermedad, con síntomas y signos causados por la inflamación en una primera fase y una fase más tardía con anquilosis y limitación funcional, indica un orden cronológico de eventos, lo que plantea la hipótesis contraria a la expuesta.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inflamación y formación ósea como procesos dependientes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> que proponen esta hipótesis asumen un patrón de inflamación más fluctuante en la EA, comparado con el más estable de la AR, y el daño estructural ocurriría en varios escalones: un primer escalón con daño erosivo potenciado por el efecto osteoclastogénico del TNF, que aumenta el RANKL y el inhibidor de la formación ósea Dkk-1 y causa un defecto óseo que induciría la reparación con tejido fibroso; a medida que la inflamación disminuyera o se controlase de manera espontánea en un patrón de inflamación más fluctuante o por la intervención terapéutica, disminuiría Dkk-1 inducido por TNF y permitiría la actuación de la vía Wnt y de otros factores de crecimiento como las BMP, que osificarán ese tejido fibroso de reparación; sólo en el último escalón y por factores desconocidos, la formación ósea se podría perpetuar de manera independiente de la inflamación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Una vez que el proceso de formación ósea se ha puesto en marcha como probable respuesta fisiológica reparadora, ya no se podrá frenarlo con terapia anti-TNF. Sí se podría detenerlo si se suprime la inflamación antes de que se haya producido el daño erosivo.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También esta hipótesis se sustenta en algunos hallazgos clínicos y en estudios de imagen. Maksymowych et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> estudiaron en pacientes que inician terapia biológica la evolución de lesiones inflamatorias por RM y de daño estructural por radiología. El seguimiento radiológico a los 2 años muestra que los nuevos sindesmofitos se desarrollaron significativamente más en los bordes vertebrales con inflamación previa (20%) que en aquellos sin inflamación en la RM basal (5,1%). Y más interesante fue el hallazgo de que los sindesmofitos se desarrollaron más frecuentemente en los bordes donde la inflamación se había resuelto (14,3%) que en aquellos donde la inflamación persistía (2,9%), lo que respalda el concepto de inflamación como reparación ósea.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También algunos estudios de biomarcadores óseos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> parecen respaldar la hipótesis de que la supresión de la inflamación induce la nueva formación ósea. En pacientes con EA tratados con adalimumab, se observó un significativo aumento del marcador de formación ósea fosfatasa alcalina a las 36–52 semanas de tratamiento, lo que se correlacionó de manera inversa con la metaloproteinasa 3 (MMP3), un marcador enzimático de actividad inflamatoria; por lo tanto, la resolución de la inflamación se seguiría de nueva formación ósea, que se puede interpretar como parte del proceso de reparación tisular. Estos cambios no se objetivaron en los pacientes con EA sin intervención terapéutica.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inflamación y formación ósea: ¿cómo se relacionan?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lories et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> proponen una explicación alternativa que puede tener parte de ambas hipótesis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). Lo primero que acontece es “estrés/lesión entesítica”, en lo que probablemente intervengan factores biomecánicos y de microdaño óseo. Por un lado, se pone en marcha una reacción inflamatoria aguda y, por otro, se induce la diferenciación de células progenitoras mesenquimales residentes en la articulación, en células óseas que tenderían en una primera fase a restaurar la integridad tisular. Muchas veces esta agresión aguda se autolimita (sobre todo en ausencia de predisposición genética) y se restablece la homeostasis tisular, pero en otras condiciones específicas (propiedades estructurales del HLA B27, infección, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) se instaura una situación de inflamación crónica, con TNF en un papel estelar, y también un proceso de osificación continuo y anquilosis. La inflamación crónica y la osificación se desarrollan en vías moleculares diferentes, pero con probable influencia recíproca. La perpetuación de la formación ósea dependerá en mayor o menor parte de la inflamación, pero también de factores genéticos, aún no identificados y diferentes de los que determinan la susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria (al igual que en otras enfermedades osificantes como la hiperostosis idiopática difusa o la fibrodisplasia osificante progresiva), así como de factores biomecánicos que llevan a respuestas de estrés o microdaño en la entesis, que se deberá explorar.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquiera que sea la hipótesis elegida, parece que de lo enunciado anteriormente se desprenden dos posibles pautas de actuación futura. Si la osificación se relaciona con la inflamación como un proceso inicialmente reparador, el control estricto, precoz y continuado de la inflamación podría impedir la osificación. Si son dos procesos independientes, habría que centrar los esfuerzos en encontrar nuevas dianas terapéuticas en la vía Wnt e investigar en el conocimiento de la osteoproliferación y la relevancia de nuevos protagonistas celulares y moleculares(p. ej., el osteocito y su proteína, la esclerostina) como algunos estudios muy recientes parecen indicar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126002" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113296" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126001" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113297" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Mecanismos moleculares del remodelado óseo y su relación con la inflamación" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "El sistema OPG-RANKL-RANK" ] ] ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Diferenciación osteoblástica y vías moleculares de formación ósea" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "¿Cómo se conexiona la inflamación con las fases del remodelado óseo en la patología inflamatoria articular?" ] 8 => array:2 [ "titulo" => "Inflamación y formación ósea como hechos independientes" "secciones" => array:3 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Modelos animales" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Estudios clínicos de imagen" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Datos ecográficos" ] ] ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Inflamación y formación ósea como procesos dependientes" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Inflamación y formación ósea: ¿cómo se relacionan?" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-12" "fechaAceptado" => "2010-01-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113296" "palabras" => array:6 [ 0 => "Espondiloartropatía" 1 => "Anquilosis" 2 => "Osificación entesítica" 3 => "Formación ósea" 4 => "Wnt" 5 => "Proteína morfogenética ósea" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113297" "palabras" => array:6 [ 0 => "Spondyloarthropathy" 1 => "Ankylosis" 2 => "Entheseal ossification" 3 => "Bone formation" 4 => "Wnt" 5 => "Bone morphogenic protein" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En las espondiloartropatías, la marca distintiva del daño esquelético es la neoformación ósea en forma de entesopatía calcificante, axial o periférica, y de anquilosis ósea. Las terapias biológicas que neutralizan el factor de necrosis tumoral se han mostrado eficaces para controlar la actividad inflamatoria de estas enfermedades. Sin embargo, datos procedentes de modelos animales, estudios clínicos de imagen y datos ecográficos parecen indicar que la inflamación y la formación ósea podrían ser procesos independientes y que el control de la inflamación puede no ser suficiente para impedir el desarrollo de anquilosis en estos pacientes. En la diferenciación y la activación del osteoblasto para inducir la formación ósea, la vía Wnt <span class="elsevierStyleItalic">(wingless)</span> y las proteínas morfogenéticas óseas adquieren un especial protagonismo y pueden ser determinantes en el comienzo y la progresión de la osificación entesítica, y convertirse en posibles dianas terapéuticas. Por otro lado, otros hallazgos clínicos, estudios de imagen y de marcadores óseos respaldarían la hipótesis de que la osificación se relaciona con la inflamación como un proceso inicialmente reparador. Se revisan estos hechos y se exponen las últimas teorías que intentan establecer el nexo entre inflamación y formación ósea.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In spondyloarthropathies, the distinctive evidence of skeletal damage is de novo bone formation in the form of an ossifying enthesopathy, be it axial or peripheral, and bony ankylosis. Biologic therapy that neutralize the tumor necrosis factor have shown to be effective controlling the inflammatory activity of these diseases. However, data from animal models, clinical imaging studies and ecographic data seem to indicate that inflammation and bone formation could be independent processes and that control of inflammation might not be enough to impede the development of ankylosis in these patients. In the osteoblasts’ differentiation and activation that leads to bone formation, the Wnt (wingless) pathway and the bone morphogenic proteins acquire a special role and might be determinant in the onset and progression of enthesopathic ossification, as well as become therapeutic targets. On the other hand, clinical and imaging findings as well as the determination of bone markers support the hypothesis that that ossification is initially related to inflammation as a repair process. 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BMP: proteína morfogenética ósea; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; ERAP: aminopeptidasa 1 de retículo endoplásmico; FOP: fibrodisplasia osificante progresiva; HID: hiperostosis idiopática difusa; IL-1: interleucina 1; IL23R: receptor de la intereleucina 23; TNF: factor de necrosis tumoral; Wnt: <span class="elsevierStyleItalic">wingless.</span></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tumour necrosis factor blockers and structural remodelling in ankylosing spondylitis: what is reality and what is fiction?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Schett" 1 => "R. Landewé" 2 => "D. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 10 | 14 | 24 |
| 2024 Octubre | 84 | 38 | 122 |
| 2024 Septiembre | 64 | 17 | 81 |
| 2024 Agosto | 69 | 35 | 104 |
| 2024 Julio | 81 | 31 | 112 |
| 2024 Junio | 74 | 20 | 94 |
| 2024 Mayo | 45 | 24 | 69 |
| 2024 Abril | 65 | 23 | 88 |
| 2024 Marzo | 64 | 37 | 101 |
| 2024 Febrero | 37 | 20 | 57 |
| 2024 Enero | 65 | 21 | 86 |
| 2023 Diciembre | 47 | 15 | 62 |
| 2023 Noviembre | 79 | 24 | 103 |
| 2023 Octubre | 73 | 31 | 104 |
| 2023 Septiembre | 97 | 34 | 131 |
| 2023 Agosto | 53 | 19 | 72 |
| 2023 Julio | 41 | 29 | 70 |
| 2023 Junio | 69 | 36 | 105 |
| 2023 Mayo | 74 | 22 | 96 |
| 2023 Abril | 58 | 12 | 70 |
| 2023 Marzo | 78 | 27 | 105 |
| 2023 Febrero | 58 | 18 | 76 |
| 2023 Enero | 32 | 12 | 44 |
| 2022 Diciembre | 55 | 42 | 97 |
| 2022 Noviembre | 80 | 36 | 116 |
| 2022 Octubre | 49 | 20 | 69 |
| 2022 Septiembre | 40 | 32 | 72 |
| 2022 Agosto | 56 | 52 | 108 |
| 2022 Julio | 36 | 48 | 84 |
| 2022 Junio | 57 | 31 | 88 |
| 2022 Mayo | 49 | 30 | 79 |
| 2022 Abril | 66 | 32 | 98 |
| 2022 Marzo | 68 | 43 | 111 |
| 2022 Febrero | 54 | 23 | 77 |
| 2022 Enero | 51 | 34 | 85 |
| 2021 Diciembre | 51 | 38 | 89 |
| 2021 Noviembre | 47 | 47 | 94 |
| 2021 Octubre | 60 | 51 | 111 |
| 2021 Septiembre | 62 | 51 | 113 |
| 2021 Agosto | 64 | 42 | 106 |
| 2021 Julio | 41 | 39 | 80 |
| 2021 Junio | 38 | 49 | 87 |
| 2021 Mayo | 83 | 45 | 128 |
| 2021 Abril | 148 | 71 | 219 |
| 2021 Marzo | 114 | 55 | 169 |
| 2021 Febrero | 64 | 38 | 102 |
| 2021 Enero | 36 | 20 | 56 |
| 2020 Diciembre | 44 | 24 | 68 |
| 2020 Noviembre | 68 | 19 | 87 |
| 2020 Octubre | 38 | 17 | 55 |
| 2020 Septiembre | 67 | 18 | 85 |
| 2020 Agosto | 37 | 18 | 55 |
| 2020 Julio | 35 | 16 | 51 |
| 2020 Junio | 59 | 17 | 76 |
| 2020 Mayo | 62 | 16 | 78 |
| 2020 Abril | 56 | 28 | 84 |
| 2020 Marzo | 57 | 15 | 72 |
| 2020 Febrero | 45 | 35 | 80 |
| 2020 Enero | 44 | 24 | 68 |
| 2019 Diciembre | 67 | 31 | 98 |
| 2019 Noviembre | 49 | 14 | 63 |
| 2019 Octubre | 51 | 16 | 67 |
| 2019 Septiembre | 41 | 19 | 60 |
| 2019 Agosto | 31 | 18 | 49 |
| 2019 Julio | 42 | 12 | 54 |
| 2019 Junio | 38 | 23 | 61 |
| 2019 Mayo | 150 | 69 | 219 |
| 2019 Abril | 42 | 27 | 69 |
| 2019 Marzo | 24 | 32 | 56 |
| 2019 Febrero | 24 | 28 | 52 |
| 2019 Enero | 39 | 26 | 65 |
| 2018 Diciembre | 70 | 54 | 124 |
| 2018 Noviembre | 104 | 12 | 116 |
| 2018 Octubre | 103 | 10 | 113 |
| 2018 Septiembre | 43 | 11 | 54 |
| 2018 Agosto | 27 | 24 | 51 |
| 2018 Julio | 11 | 7 | 18 |
| 2018 Mayo | 3 | 0 | 3 |
| 2018 Abril | 46 | 9 | 55 |
| 2018 Marzo | 48 | 5 | 53 |
| 2018 Febrero | 37 | 1 | 38 |
| 2018 Enero | 20 | 4 | 24 |
| 2017 Diciembre | 28 | 6 | 34 |
| 2017 Noviembre | 32 | 16 | 48 |
| 2017 Octubre | 28 | 5 | 33 |
| 2017 Septiembre | 35 | 14 | 49 |
| 2017 Agosto | 26 | 8 | 34 |
| 2017 Julio | 19 | 7 | 26 |
| 2017 Junio | 34 | 13 | 47 |
| 2017 Mayo | 39 | 9 | 48 |
| 2017 Abril | 43 | 10 | 53 |
| 2017 Marzo | 42 | 61 | 103 |
| 2017 Febrero | 86 | 5 | 91 |
| 2017 Enero | 37 | 14 | 51 |
| 2016 Diciembre | 46 | 12 | 58 |
| 2016 Noviembre | 63 | 6 | 69 |
| 2016 Octubre | 76 | 23 | 99 |
| 2016 Septiembre | 161 | 4 | 165 |
| 2016 Agosto | 72 | 5 | 77 |
| 2016 Julio | 31 | 10 | 41 |
| 2016 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 10 | 11 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Octubre | 4 | 15 | 19 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 25 | 7 | 32 |
| 2015 Junio | 51 | 15 | 66 |
| 2015 Mayo | 41 | 15 | 56 |
| 2015 Abril | 36 | 15 | 51 |
| 2015 Marzo | 33 | 12 | 45 |
| 2015 Febrero | 29 | 10 | 39 |
| 2015 Enero | 35 | 9 | 44 |
| 2014 Diciembre | 38 | 18 | 56 |
| 2014 Noviembre | 38 | 9 | 47 |
| 2014 Octubre | 39 | 12 | 51 |
| 2014 Septiembre | 28 | 14 | 42 |
| 2014 Agosto | 39 | 13 | 52 |
| 2014 Julio | 39 | 14 | 53 |
| 2014 Junio | 64 | 11 | 75 |
| 2014 Mayo | 49 | 18 | 67 |
| 2014 Abril | 44 | 10 | 54 |
| 2014 Marzo | 39 | 18 | 57 |
| 2014 Febrero | 36 | 10 | 46 |
| 2014 Enero | 33 | 10 | 43 |
| 2013 Diciembre | 33 | 4 | 37 |
| 2013 Noviembre | 37 | 9 | 46 |
| 2013 Octubre | 58 | 7 | 65 |
| 2013 Septiembre | 51 | 8 | 59 |
| 2013 Agosto | 44 | 18 | 62 |
| 2013 Julio | 58 | 9 | 67 |
| 2013 Junio | 36 | 7 | 43 |
| 2013 Mayo | 24 | 7 | 31 |
| 2013 Abril | 41 | 13 | 54 |
| 2013 Marzo | 29 | 7 | 36 |
| 2013 Febrero | 25 | 14 | 39 |
| 2013 Enero | 25 | 6 | 31 |
| 2012 Diciembre | 13 | 9 | 22 |
| 2012 Noviembre | 16 | 6 | 22 |
| 2012 Octubre | 34 | 4 | 38 |
| 2012 Septiembre | 4 | 5 | 9 |
| 2011 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Abril | 3 | 0 | 3 |
| 2011 Marzo | 19 | 0 | 19 |
| 2011 Febrero | 6 | 0 | 6 |
| 2011 Enero | 4 | 0 | 4 |
| 2010 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2010 Noviembre | 10 | 0 | 10 |
| 2010 Octubre | 4 | 0 | 4 |
| 2010 Septiembre | 3 | 0 | 3 |
| 2010 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2010 Julio | 5 | 0 | 5 |
| 2010 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Mayo | 20 | 0 | 20 |
| 2010 Abril | 1 | 0 | 1 |
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