Original
Síndrome de Sjögren primario: expresión del factor NF-κB en glándula salival menor
Primary Sjögren's syndrome: Expression of NF-κB in minor salivary glands
Leído
27847
Vecesse ha leído el artículo
4071
Total PDF
23776
Total HTML
Compartir estadísticas
array:23 [ "pii" => "S1699258X10000471" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2009.10.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "166" "copyright" => "Elsevier España, S.L.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2009" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2010;6:292-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 12936 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 152 "HTML" => 11375 "PDF" => 1409 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1699258X10000434" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2009.09.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "162" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Reumatol Clin. 2010;6:296-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 5653 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 143 "HTML" => 4381 "PDF" => 1129 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original breve</span>" "titulo" => "MCP-1 en orina como biomarcador de lupus renal en ausencia de citoquinas, interferón-γ y factores de crecimiento" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "296" "paginaFinal" => "298" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "MCP-1 in urine as biomarker of renal lupus in absence of cytokines, interferon-γ and growth factors" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Julia Barbado, Luisa Vega, Rocío González-Gallego, Antonio Jimeno, Raúl Ortiz De Lejarazu, Jesús F. Bermejo-Martin" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Julia" "apellidos" => "Barbado" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Luisa" "apellidos" => "Vega" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Rocío" "apellidos" => "González-Gallego" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Jimeno" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Raúl" "apellidos" => "Ortiz De Lejarazu" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Jesús F." "apellidos" => "Bermejo-Martin" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X10000434?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000600000006/v1_201305061836/S1699258X10000434/v1_201305061836/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S1699258X10000999" "issn" => "1699258X" "doi" => "10.1016/j.reuma.2009.11.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-11-01" "aid" => "193" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Reumatol Clin. 2010;6:285-91" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 17453 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 171 "HTML" => 15666 "PDF" => 1616 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "Estudio descriptivo y prospectivo de 171 pacientes con distrofia simpático refleja en Aragón (España)" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "285" "paginaFinal" => "291" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Clinical characteristics of reflex sympathetic dystrophy in Aragon (Spain). A prospective study of 171 patients" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1389 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 106970 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución de nuestra población en función de la edad.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carlos Bruscas Izu, Chesús Beltrán Audera, Fernando Jiménez Zorzo" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Bruscas Izu" ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "C." "nombre" => "Chesús" "apellidos" => "Beltrán Audera" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Jiménez Zorzo" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X10000999?idApp=UINPBA00004M" "url" => "/1699258X/0000000600000006/v1_201305061836/S1699258X10000999/v1_201305061836/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "Síndrome de Sjögren primario: expresión del factor NF-κB en glándula salival menor" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "295" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Liliana Villalon, Marta Mamani, Felix E. Romanini, Antonio Catalan Pellet, Alejandro Berra" "autores" => array:5 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Liliana" "apellidos" => "Villalon" "email" => array:1 [ 0 => "lvillalon@hotmail.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor1" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Mamani" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Felix E." "apellidos" => "Romanini" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Catalan Pellet" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Alejandro" "apellidos" => "Berra" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Investigaciones Oculares, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Reumatologia, Hospital Bernardino Rivadavia, Buenos Aires, Argentina" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor1" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Primary Sjögren's syndrome: Expression of NF-κB in minor salivary glands" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 233 "Ancho" => 974 "Tamanyo" => 94252 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Microfotografías representativas de glándulas salivares menores de pacientes con síndrome de Sjögren (SSp). A) Paciente del grupo A, en donde se observa infiltrado linfoplasmocitario focal y atrofia acinar. B) Paciente del grupo B, con sialoadenitis: infiltrado linfoplasmocitario disperso intersticial con presencia de polimorfonucleares. C) Paciente del grupo C, donde se observa glándula con características conservadas sin focos linfoplasmocitarios ni tampoco infiltrado intersticial. HE-40X.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica sistémica autoinmune caracterizada por queratoconjuntivitis seca, xerostomía y manifestaciones extraglandulares (artritis, síndrome de Raynaud, vasculitis, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. El síndrome de Sjögren primario (SSp) debe distinguirse del síndrome de Sjögren secundario (SSs), asociado a otras enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis sistémica, así como también de otras causas asociadas a «síndrome sicca», tales como medicamentos o infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Más frecuente en mujeres (10/1) entre 45–62 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histológicamente se caracteriza por hiperplasia linfoide con presencia de células plasmáticas e histiocitos en glándulas salivales y lagrimales con pérdida progresiva de las estructuras acinares y fibrosis en estadíos tardíos, conduciendo estas alteraciones a los trastornos funcionales glandulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los infiltrados linfoides están constituidos predominantemente por linfocitos T CD4 y en menor número linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los pacientes con SSp y SSs presentan a nivel sérico autoanticuerpos (anti SS-A/Ro y anti SS-B/La), así como también en linfocitos T CD4, la expresión de varios marcadores de activación (complejo de histocompatibilidad [MHC] HLA-DR, moléculas de adhesión, IL-2 e IFN-γ)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Otros autoanticuerpos como los antirreceptores muscarínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y anti alfa fodrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, han sido descritos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor nuclear κB (NF-κB) es un factor de transcripción que forma parte de una familia de factores de transcripción inducibles que participan en la respuesta inmune y en la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NF-κB normalmente se encuentra en el citoplasma de las células del sistema inmune o en otros tipos celulares como algunas células epiteliales en forma inactiva formando un complejo con una proteína llamada inhibidor del NF-κB (I-κB), lo cual produce un impedimento estérico que frena la translocación del NF-κB al núcleo y de este modo impide la estimulación de la transcripción de diversos genes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos estímulos, como las infecciones, lipopolisacaridos, radiación UV o las citoquinas IL-1 y TNF-α, activan una serie de enzimas que en último término producen la activación y liberación del NF-κB que puede ser translocado al núcleo y comenzar la transcripción de una amplia gama de genes que poseen elementos respondedores a NF-κB, entre ellos, genes productores de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-8), moléculas de adhesión, receptores de citoquinas y moléculas de histocompatibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra hipótesis de trabajo sobre la etiopatogenia en las glándulas salivares accesorias de pacientes con SSp es que los linfocitos que infiltran a la glándula secretan citoquinas proinflamatorias, entre ellas al TNF-α, IL-1 e IL-6, que activarían a receptores específicos para estas citoquinas en las células epiteliales de los acinos y ductos. La activación de estos receptores desencadenaría la activación de la vía de señalización del NF-κB. Este factor de transcripción translocaría al núcleo activando genes proinflamatorios que producirían la secreción citoquinas proinflamatorias al intersticio que autoperpetuaría la respuesta inflamatoria.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta hipótesis se basa en que ha sido descrita la participación del NF-κB en el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, las células del epitelio glandular tendrían un rol activo en la inducción y perpetuación del proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a través de la expresión de citoquinas proinflamatorias, IL-1 e IL-6, TNF-α, MHC clase II HLA-DR, el protooncogen c-myc y autoantígenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo fue evaluar en las glándulas salivares menores de pacientes con SSp la translocación nuclear del factor NF–κB en el epitelio acinar y ductal y en los focos inflamatorios de estas glándulas.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes, materiales y métodos</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron estudiados 24 pacientes de sexo femenino, entre 39–58 años, provenientes del Servicio de Reumatología del Hospital Bernardino Rivadavia con diagnóstico de SSp según el criterio americano europeo para diagnóstico de SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes fueron diagnosticados como SSp porque presentaban síntomas y signos de ojo seco, síntomas de boca seca y, serología positiva para anticuerpos anti-Ro (SS-A) y/o anti-La (SS-B) sin otra enfermedad asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes se realizaron biopsias de glándulas salivales menores a través de una incisión horizontal en la mucosa vestibular del labio inferior. Se disecaron 1–2 glándulas salivares menores. Todas las biopsias se fijaron en formol buffer al 10%.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo a los hallazgos histopatológicos los pacientes se agruparon en 3 grupos: grupo A: glándula salival con infiltrado linfoplasmocitario focal periacinar y periductal; grupo B: presencia de leucocitos mononucleares y polinucleares neutróficos dispersos en intersticio (sialoadenitis inespecífica), y grupo C: glándula salivar sin alteraciones morfológicas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el comité de ética de la facultad de medicina de la Universidad de Buenos Aires.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coloración de hematoxilina-eosina (H & E)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las glándulas salivales menores humanas fijadas en formol buffer al 10% se incluyeron en parafina, efectuándose cortes de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μ en micrótomo de deslizamiento Jung (Alemania) y se colorearon con hematoxilina de Harris y eosina acuosa (Biopure, Argentina) según se describió anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glándulas salivales menores fueron clasificadas según escore de Chisholm et al que los agrupa en 4 estadíos de acuerdo al número de focos (0=glándula normal, I=sialoadenitis inespecífica, II=presencia de un foco, III=presencia de 2 o más focos y IV=estadío III, más presencia de fibrosis y amplios sectores de destrucción acinar); cada foco debe estar constituido por 50 o más células por 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunohistoquímica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica de inmunohistoquímica (IHQ) se realizó en cortes de parafina. Se deparafinizaron e hidrataron los cortes con posterior lavado en buffer fosfato. Se realizó recuperación antigénica en microondas en buffer citrato. Se inhibió la peroxidasa endógena en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> 30%. Se incubó con anticuerpo primario NF-κB (cell signalling) a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C en cámara húmeda toda la noche. Se lavó en buffer fosfato y se pasó al sistema de detección utilizando el anticuerpo secundario biotinilado (Vectastain Universal ABC kit PK-G200, Lab. Vector) 20′. Se lavó en buffer fosfato y se pasó al sistema de revelado con DAB (Peroxidase Substrate kit SK 4100, Lab. Vector) controlando al microscopio. Se realizó contraste nuclear con hematoxilina, se deshidrató, se aclaró y se montaron los preparados en portaobjetos xilanizados con carga positiva.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en el mismo.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio nosotros evaluamos biopsias de glándulas salivales menores de 24 pacientes con diagnóstico de SSp. En 12/24 glándulas salivales mostraron infiltrado linfoplasmocitario conformando focos periacinares y periductales, 2/12 presentaron solo un foco linfoplasmocitario, 9/12 mostraron 2 o más focos linfoplasmocitarios y 1/12 con 2 o más focos y amplios sectores con destrucción acinar correspondiendo a estadíos II, III y IV de la clasificación de Chisholm et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, respectivamente, constituyendo el grupo A de nuestro estudio. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>A).</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 12 pacientes restantes, 7 mostraron infiltrado linfoplasmocitario intersticial disperso en escaso número y de polimorfonucleares neutrófilos realizándose el diagnóstico de sialoadenitis inespecífica y constituyeron el grupo B (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>B) y 5 de ellos presentaron estructura glandular de características normales y constituyeron el grupo C.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio por inmunohistoquímica para evaluar al factor NF-κB mostró positividad nuclear en los pacientes del grupo A en los infiltrados linfoplasmocitarios y en las células epiteliales acinares y ductales adyacentes a los infiltrados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>A). No se observó translocación nuclear en los acinos y ductos alejados de los infiltrados, resultando la marcación positiva solo a nivel citoplasmático.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con sialoadenitis inespecífica (grupo B) se observó translocación nuclear solo en los leucocitos mononucleares intersticiales y no en los acinos y ductos, donde la positividad se observó en el citoplasma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>B).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes con estructura glandular normal (grupo C) no presentaron translocación nuclear, mostrando positividad solo a nivel citoplasmático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>C).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio nosotros demostramos que las glándulas salivales menores de pacientes del grupo A presentan translocación nuclear del factor NF-κB en los linfocitos que forman parte de los focos inflamatorios y en las células epiteliales de los acinos y ductos adyacentes a los mismos, siendo la expresión de la translocación mayor a nivel acinar que ductal. En este grupo, en los acinos y ductos alejados de los focos inflamatorios no se observó translocación nuclear del factor NF-κB.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con igual sintomatología, pero que histológicamente correspondieron a sialadenitis inespecífica, mostraron translocación nuclear del factor NF-κB solo en los linfocitos presentes en el intersticio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ningún paciente con diagnóstico de SSp y glándula histológicamente normal mostró translocación nuclear del factor NF-κB.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos describen la distribución topográfica celular y tisular del NF-κB en glándulas salivales de pacientes con SSp, poniendo en evidencia la importancia de la interacción linfocito célula epitelial a través de la producción de citoquinas linfocitarias y la activación de receptores epiteliales que conduce a la activación y translocación nuclear del NF-κB. Por el contrario, los acinos y ductos alejados del infiltrado inflamatorio no evidenciaron translocación nuclear del factor NF-κB.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SSp, el o los mecanismos que llevan a la destrucción progresiva de los acinos sin destrucción de los ductos aún no se conocen.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosas señales son activadas en linfocitos B y T en respuesta a la activación de receptores de superficie (TNF-α, IL-1β, <span class="elsevierStyleItalic">Toll-like</span>) que llevan a la fosforilación y degración del I-kB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> conduciendo a la liberación citoplasmática del NF-κB y subsecuente translocación nuclear de este factor, donde se une a distintos sitios del ADN activando genes de transcripción, entre ellos los que llevan a la síntesis de citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8) así como también moléculas de adhesión, óxido nítrico, Cox2 y metaloproteinasas (MMP)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresión de receptores para TNF-α e IL-1β observada en los acinos, los ductos y en las células que forman parte de los infiltrados inflamatorios en las glándulas salivales menores humanas fue significativamente mayor en pacientes con SSp que en controles normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF-α, IL-1β y la proteína 1 cromosómica de alta movilidad (HMGB-1), están significativamente expresadas a nivel extracelular en relación a los infiltrados mononucleares en las glándulas salivales menores humanas de pacientes con SSp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La expresión de estas citoquinas pro inflamatorias están mediadas por la activación del NF-κB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,20</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producción de citoquinas pro inflamatorias por los linfocitos presentes en las glándulas de pacientes con SSp sugeriría que estas citoquinas actuarían sobre las células epiteliales de los acinos y ductos adyacentes induciendo la translocación nuclear del NF-κB.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, otros factores o citoquinas intervendrían en la translocación nuclear del NF-κB en los acinos y ductos de los pacientes con SSp, debido a que en los pacientes con sialoadenitis en donde observamos translocación nuclear del NF-κB en los infiltrados, no fue posible encontrar translocación nuclear del NF-κB en los acinos y ductos adyacentes. Nosotros hipotetizamos que los linfocitos presentes en las glándulas salivales menores de pacientes con SSp podrían ser autoreactivas mientras que los linfocitos presentes en la sialoadenitis no lo serían. Nosotros encontramos que la expresión de translocación nuclear del NF-κB en los acinos de las glándulas estudiadas es mayor que en los ductos. Estos resultados son coincidentes con lo encontrado por otros autores en humanos quienes observaron una mayor disminución de IKB-α y una mayor translocación nuclear del factor NF-κB en los acinos que en los ductos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos autores también mostraron una relación entre la producción de MMP y la translocación nuclear del factor NF-κB en los acinos inducidos por TNF-α y la IL-1β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. MMP y su inhibidor TIMP son expresadas por los acinos, interviniendo en la destrucción de la matriz extracelular por efectos proteolíticos de las mismas. La expresión y actividad de las MMP-9 y MMP-3 en la matriz extracelular de pacientes con SSp está aumentada, observándose un desbalance entre la actividad de las mismas y su inhibidor (TIMP). El daño acinar es mayor cuando la relación entre MMP/TIMP es alta, siendo independiente del número de focos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor NF-κB activa a genes asociados con la apoptosis tales como FAS ligando y p53<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,22</span></a>. Asimismo, la apoptosis tendría un rol importante a través de la expresión de proteínas reguladoras de la apoptosis. Es de destacar la coexpresión del gen supresor p53 y su factor de transcripción p21 en el epitelio ductal que actuarían como mecanismos de defensa en las células ductales adyacentes a infiltrados linfocitarios previniendo la apoptosis de los mismos no expresados en las células acinares favoreciendo su daño.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosotros sugerimos que la translocación nuclear del factor NF-κB en los linfocitos que forman parte de los infiltrados inflamatorios característicos de las glándulas salivales menores de pacientes con SSp induciría la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias, como el TNF-α y el IL-1β con la correspondiente secreción de las mismas al espacio extracelular. Estas citoquinas actuarían sobre receptores en la membrana de las células acinares y ductales adyacentes a los infiltrados induciendo la translocación nuclear del NF-κB en dichas células. Estas citoquinas proinflamatorias no llegarían a activar a las células acinares y ductales distantes al foco inflamatorio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las células acinares y ductales adyacentes a los focos inflamatorios, nosotros también sugerimos que la destrucción acinar sin destrucción ductal podría ser explicada por la mayor producción de MMP en las células acinares respecto de las células ductales y la activación de FAS-FAS ligando en las células acinares, ambos mediados por la translocación del factor NF-κB que explicaría la destrucción progresiva de las células acinares y por otro lado, la integridad de las estructuras ductales estaría protegida por la coexpresión del gen supresor p53 y su factor de transcripción p21, ambos antiapoptóticos.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Universidad de Buenos Aires. UBA CyT 403.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres125929" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivo" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113224" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres125930" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Purpose" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113225" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Pacientes, materiales y métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Pacientes" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Coloración de hematoxilina-eosina (H & E)" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Inmunohistoquímica" ] ] ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack38129" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-06-25" "fechaAceptado" => "2009-10-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113224" "palabras" => array:2 [ 0 => "Síndrome de Sjogren" 1 => "Autoinmunidad NF-κB en glándulas salivales menores" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113225" "palabras" => array:2 [ 0 => "Primary Sjögren's syndrome" 1 => "Expression of NF-κB in minor salivary glands" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluar la translocación nuclear del factor NF-κB en las glándulas salivales menores de pacientes con síndrome de Sjögren primario (SSp).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Métodos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realizaron biopsias de glándulas salivares menores en 24 pacientes mujeres con diagnóstico de SSp del Servicio de Reumatología del Hospital Rivadavia. Las glándulas fueron teñidas con H&E y la inmunohistoquímica para NF-κB, fueron clasificados de acuerdo con la puntuación de Chisholm y Masson.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las biopsias de pacientes con SSp (H&E) mostraron infiltrados linfoplasmocitarios, formando focos periacinares y periductales cuyo número depende del estadio de la enfermedad. En las fases III y IV se observa la destrucción de los acinos y, en algunos casos, fibrosis. En las biopsias con diagnóstico de sialoadenitis observamos elementos linfoplasmocitarios intersticiales dispersos y también neutrófilos polimorfonucleares. Las biopsias de labio de pacientes con diagnóstico clínico serológico de SSp mostraron la translocación nuclear de NF-κB en los linfocitos de infiltración focal y en el epitelio de los acinos adyacentes a los infiltrados. En acinos y en las estructuras ductales alejadas de los infiltrados, no observamos translocación nuclear. Sin embargo, en pacientes con sialoadenitis se observaron linfocitos intersticiales con translocación nuclear pero no en acinos y ductos. Los pacientes con SSp con glándula normal no mostraron translocación nuclear del factor NF-κB, ni en acinos ni en el conducto.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estos resultados nos permiten inferir la importancia de la interacción linfocitosepitelio y, la activación del factor NF-κB en pacientes con diagnóstico de SSp.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Purpose</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To evaluate nuclear NF-κB translocation in minor salivary glands (mSG) of human primary Sjögren Syndrome (pSS).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lip biopsies’ mSG were done in 24 female patients with pSS from the Rheumatology Service of Rivadavia Hospital. Glands were stained with H&E and immunostained for NF-kB. Specimens were classified according to the Chisholm and Masson score.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The biopsies (H&E staining) showed lymphoplasmocitic infiltrates, forming periacini and periductal focuses which number depending on the stage of the disease. In stages III and IV there was acini destruction and, in some cases, fibrosis. In the biopsies with a diagnosis of sialadenitis we observed interstitially-dispersed lymphoplasmocitic elements and also polimorphonuclear neutrophils. The lip biopsies’ mSG of patients with clinical-serological diagnosis of pSS showed nuclear translocation of NF-κB in lymphocytes of focal infiltrates and in the acini epithelium adjacent to the infiltrates. In distal acini and ductal structures from the infitrates we did not observe nuclear translocation. However, in SSp patients with sialadenitis interstitial lymphocytes with nuclear translocation were observed but neither in the acini or the ducts. SSp patients with normal glands did not show nuclear translocation of NF-κB factor either in the acini or in the ducts.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">These results allow us to infer the importance of lymphocyte-epithelium interaction on the activation of NF-κB in human pSS.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 233 "Ancho" => 974 "Tamanyo" => 94252 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Microfotografías representativas de glándulas salivares menores de pacientes con síndrome de Sjögren (SSp). A) Paciente del grupo A, en donde se observa infiltrado linfoplasmocitario focal y atrofia acinar. B) Paciente del grupo B, con sialoadenitis: infiltrado linfoplasmocitario disperso intersticial con presencia de polimorfonucleares. C) Paciente del grupo C, donde se observa glándula con características conservadas sin focos linfoplasmocitarios ni tampoco infiltrado intersticial. HE-40X.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 234 "Ancho" => 973 "Tamanyo" => 99377 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inmunohistoquímica para factor NF-κB en glándulas salivares menores. A) Paciente del grupo A: se observa translocación nuclear en epitelio acinar y en células linfoplasmocitarias que forman los focos confluentes inflamatorios. B) Paciente grupo B, con sialoadenitis: translocación nuclear en componente inflamatorio intersticial y en el citoplasma del epitelio acinar y ductal. C) Paciente del grupo C: positividad citoplasmática en el epitelio acinar y ductal. (aumento 40×).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:22 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "N. Talal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Immunol" "fecha" => "1989" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "622" "paginaFinal" => "624" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2561729" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.I. Fox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Rheumatol" "fecha" => "1995" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "409" "paginaFinal" => "416" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8519614" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Assessment of the European classification criteria for Sjogren's syndrome in a series of clinically defined cases: results of a prospective multicentre study. The European Study Group on Diagnostic Criteria for Sjogren's Syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Vitali" 1 => "S. Bombardieri" 2 => "H.M. Moutsopoulos" 3 => "J. Coll" 4 => "R. Gerli" 5 => "PY Hatron" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1996" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "116" "paginaFinal" => "121" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8712861" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sjogren's syndrome in an out-patient clinic: classification of patients according to the preliminary European criteria and the proposed modified European criteria" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.G. Brun" 1 => "T.M. Madland" 2 => "C.B. Gjesdal" 3 => "L.T. Bertelsen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2002" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "301" "paginaFinal" => "304" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sjoegren's Syndrome. A Clinical, Pathological, and Serological Study of Sixty-Two Cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "K.J. Bloch" 1 => "W.W. Buchanan" 2 => "M.J. Wohl" 3 => "J.J. Bunim" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Medicine (Baltimore)" "fecha" => "1965" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "187" "paginaFinal" => "231" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Salivary histopathology in diagnosis of Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T.E. Daniels" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Scand J Rheumatol Suppl" "fecha" => "1986" "volumen" => "61" "paginaInicial" => "36" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3296156" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.I. Fox" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(05)66990-5" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2005" "volumen" => "366" "paginaInicial" => "321" "paginaFinal" => "331" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16039337" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New concepts in the pathogenesis of Sjogren syndrome: many questions, fewer answers" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A. Hansen" 1 => "P.E. Lipsky" 2 => "T. Dorner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Rheumatol" "fecha" => "2003" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "563" "paginaFinal" => "570" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12960481" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Muscarinic acetylcholine receptor antibodies as a new marker of dry eye Sjogren syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Bacman" 1 => "A. Berra" 2 => "L. Sterin-Borda" 3 => "E. Borda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Invest Ophthalmol Vis Sci" "fecha" => "2001" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "321" "paginaFinal" => "327" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11157861" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-alpha-fodrin antibodies in Sjogren syndrome and lupus erythematosus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Watanabe" 1 => "T. Tsuchida" 2 => "N. Kanda" 3 => "K. Mori" 4 => "Y. Hayashi" 5 => "K. Tamaki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Dermatol" "fecha" => "1999" "volumen" => "135" "paginaInicial" => "535" "paginaFinal" => "539" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10328193" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NF-kappaB signaling pathway and its therapeutic implications in human diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "F.H. Sarkar" 1 => "Y. Li" 2 => "Z. Wang" 3 => "D. Kong" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/08830180802276179" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int Rev Immunol" "fecha" => "2008" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "293" "paginaFinal" => "319" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18853341" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The roles of the classical and alternative nuclear factor-kappaB pathways: potential implications for autoimmunity and rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.D. Brown" 1 => "E. Claudio" 2 => "U. Siebenlist" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar2457" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2008" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "212" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18771589" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Expression of B7 costimulatory molecules by salivary gland epithelial cells in patients with Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M.N. Manoussakis" 1 => "I.D. Dimitriou" 2 => "E.K. Kapsogeorgou" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199902)42:2<229::AID-ANR4>3.0.CO;2-X" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1999" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "229" "paginaFinal" => "239" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10025916" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Vitali" 1 => "S. Bombardieri" 2 => "R. Jonsson" 3 => "HM. Moutsopoulos" 4 => "EL. Alexander" 5 => "SE. Carsons" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2002" "volumen" => "61" "paginaInicial" => "554" "paginaFinal" => "558" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12006334" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Labial salivary gland biopsy in Sjogren's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D.M. Chisholm" 1 => "D.K. Mason" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Pathol" "fecha" => "1968" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "656" "paginaFinal" => "660" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5697370" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Signaling to NF-kappaB" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M.S. Hayden" 1 => "S. Ghosh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1101/gad.1228704" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Genes Dev" "fecha" => "2004" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "2195" "paginaFinal" => "2224" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15371334" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased acinar damage of salivary glands of patients with Sjogren's syndrome is paralleled by simultaneous imbalance of matrix metalloproteinase 3/tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and matrix metalloproteinase 9/tissue inhibitor of metalloproteinases 1 ratios" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Perez" 1 => "Y.J. Kwon" 2 => "C. Alliende" 3 => "L. Leyton" 4 => "S. Aguilera" 5 => "C. Molina" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21265" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2005" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "2751" "paginaFinal" => "2760" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16142742" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NF-kappaB signaling in lymphocytes: a new cast of characters" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P.C. Lucas" 1 => "L.M. McAllister-Lucas" 2 => "G. Nunez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1242/jcs.00904" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cell Sci" "fecha" => "2004" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "31" "paginaFinal" => "39" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657271" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased extracellular levels of the novel proinflammatory cytokine high mobility group box chromosomal protein 1 in minor salivary glands of patients with Sjogren's syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Ek" 1 => "K. Popovic" 2 => "H.E. Harris" 3 => "C.S. Naucler" 4 => "M. Wahren-Herlenius" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21969" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2006" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "2289" "paginaFinal" => "2294" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16802368" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "High mobility group box chromosomal protein 1, a DNA binding cytokine, induces arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Pullerits" 1 => "I.M. Jonsson" 2 => "M. Verdrengh" 3 => "M. Bokarewa" 4 => "U. Andersson" 5 => "H. Erlandsson-Harris" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.11028" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2003" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "1693" "paginaFinal" => "1700" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12794838" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Role of cytokines in the destruction of acinar structure in Sjogren's syndrome salivary glands" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Azuma" 1 => "K. Motegi" 2 => "K. Aota" 3 => "Y. Hayashi" 4 => "M. Sato" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lab Invest" "fecha" => "1997" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "269" "paginaFinal" => "280" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9314950" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.L. Martindale" 1 => "N.J. Holbrook" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jcp.10119" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cell Physiol" "fecha" => "2002" "volumen" => "192" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "15" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115731" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xack38129" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "<p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asistencia técnica de Graciela Zaccagnini.</p>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/1699258X/0000000600000006/v1_201305061836/S1699258X10000471/v1_201305061836/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17499" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000000600000006/v1_201305061836/S1699258X10000471/v1_201305061836/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X10000471?idApp=UINPBA00004M" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 10 | 24 |
| 2024 Octubre | 156 | 33 | 189 |
| 2024 Septiembre | 169 | 18 | 187 |
| 2024 Agosto | 198 | 42 | 240 |
| 2024 Julio | 210 | 36 | 246 |
| 2024 Junio | 212 | 39 | 251 |
| 2024 Mayo | 324 | 43 | 367 |
| 2024 Abril | 180 | 53 | 233 |
| 2024 Marzo | 215 | 46 | 261 |
| 2024 Febrero | 194 | 44 | 238 |
| 2024 Enero | 249 | 39 | 288 |
| 2023 Diciembre | 267 | 49 | 316 |
| 2023 Noviembre | 259 | 49 | 308 |
| 2023 Octubre | 310 | 47 | 357 |
| 2023 Septiembre | 320 | 56 | 376 |
| 2023 Agosto | 247 | 36 | 283 |
| 2023 Julio | 248 | 35 | 283 |
| 2023 Junio | 344 | 47 | 391 |
| 2023 Mayo | 262 | 43 | 305 |
| 2023 Abril | 193 | 39 | 232 |
| 2023 Marzo | 302 | 58 | 360 |
| 2023 Febrero | 281 | 39 | 320 |
| 2023 Enero | 211 | 34 | 245 |
| 2022 Diciembre | 292 | 64 | 356 |
| 2022 Noviembre | 349 | 63 | 412 |
| 2022 Octubre | 298 | 60 | 358 |
| 2022 Septiembre | 296 | 42 | 338 |
| 2022 Agosto | 288 | 93 | 381 |
| 2022 Julio | 277 | 103 | 380 |
| 2022 Junio | 202 | 51 | 253 |
| 2022 Mayo | 213 | 48 | 261 |
| 2022 Abril | 203 | 68 | 271 |
| 2022 Marzo | 225 | 60 | 285 |
| 2022 Febrero | 209 | 36 | 245 |
| 2022 Enero | 213 | 49 | 262 |
| 2021 Diciembre | 209 | 51 | 260 |
| 2021 Noviembre | 214 | 52 | 266 |
| 2021 Octubre | 320 | 85 | 405 |
| 2021 Septiembre | 203 | 57 | 260 |
| 2021 Agosto | 147 | 49 | 196 |
| 2021 Julio | 145 | 46 | 191 |
| 2021 Junio | 176 | 56 | 232 |
| 2021 Mayo | 154 | 58 | 212 |
| 2021 Abril | 418 | 134 | 552 |
| 2021 Marzo | 245 | 53 | 298 |
| 2021 Febrero | 159 | 37 | 196 |
| 2021 Enero | 137 | 23 | 160 |
| 2020 Diciembre | 145 | 25 | 170 |
| 2020 Noviembre | 159 | 38 | 197 |
| 2020 Octubre | 134 | 21 | 155 |
| 2020 Septiembre | 149 | 37 | 186 |
| 2020 Agosto | 114 | 24 | 138 |
| 2020 Julio | 135 | 31 | 166 |
| 2020 Junio | 112 | 18 | 130 |
| 2020 Mayo | 134 | 30 | 164 |
| 2020 Abril | 120 | 22 | 142 |
| 2020 Marzo | 181 | 31 | 212 |
| 2020 Febrero | 342 | 37 | 379 |
| 2020 Enero | 612 | 37 | 649 |
| 2019 Diciembre | 199 | 43 | 242 |
| 2019 Noviembre | 222 | 24 | 246 |
| 2019 Octubre | 308 | 30 | 338 |
| 2019 Septiembre | 293 | 40 | 333 |
| 2019 Agosto | 317 | 28 | 345 |
| 2019 Julio | 290 | 36 | 326 |
| 2019 Junio | 292 | 53 | 345 |
| 2019 Mayo | 297 | 121 | 418 |
| 2019 Abril | 153 | 69 | 222 |
| 2019 Marzo | 165 | 40 | 205 |
| 2019 Febrero | 108 | 31 | 139 |
| 2019 Enero | 115 | 41 | 156 |
| 2018 Diciembre | 174 | 57 | 231 |
| 2018 Noviembre | 239 | 14 | 253 |
| 2018 Octubre | 244 | 8 | 252 |
| 2018 Septiembre | 102 | 8 | 110 |
| 2018 Agosto | 96 | 17 | 113 |
| 2018 Julio | 63 | 3 | 66 |
| 2018 Mayo | 13 | 1 | 14 |
| 2018 Abril | 113 | 3 | 116 |
| 2018 Marzo | 110 | 6 | 116 |
| 2018 Febrero | 97 | 6 | 103 |
| 2018 Enero | 105 | 2 | 107 |
| 2017 Diciembre | 86 | 16 | 102 |
| 2017 Noviembre | 116 | 10 | 126 |
| 2017 Octubre | 116 | 9 | 125 |
| 2017 Septiembre | 97 | 11 | 108 |
| 2017 Agosto | 102 | 10 | 112 |
| 2017 Julio | 86 | 8 | 94 |
| 2017 Junio | 124 | 13 | 137 |
| 2017 Mayo | 108 | 27 | 135 |
| 2017 Abril | 110 | 11 | 121 |
| 2017 Marzo | 184 | 19 | 203 |
| 2017 Febrero | 284 | 12 | 296 |
| 2017 Enero | 153 | 11 | 164 |
| 2016 Diciembre | 142 | 9 | 151 |
| 2016 Noviembre | 178 | 4 | 182 |
| 2016 Octubre | 181 | 10 | 191 |
| 2016 Septiembre | 269 | 4 | 273 |
| 2016 Agosto | 225 | 8 | 233 |
| 2016 Julio | 78 | 12 | 90 |
| 2016 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 0 | 21 | 21 |
| 2015 Septiembre | 1 | 14 | 15 |
| 2015 Agosto | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Julio | 113 | 8 | 121 |
| 2015 Junio | 133 | 6 | 139 |
| 2015 Mayo | 192 | 14 | 206 |
| 2015 Abril | 140 | 10 | 150 |
| 2015 Marzo | 151 | 6 | 157 |
| 2015 Febrero | 154 | 4 | 158 |
| 2015 Enero | 104 | 11 | 115 |
| 2014 Diciembre | 141 | 12 | 153 |
| 2014 Noviembre | 144 | 14 | 158 |
| 2014 Octubre | 154 | 20 | 174 |
| 2014 Septiembre | 112 | 11 | 123 |
| 2014 Agosto | 116 | 9 | 125 |
| 2014 Julio | 156 | 20 | 176 |
| 2014 Junio | 176 | 13 | 189 |
| 2014 Mayo | 155 | 12 | 167 |
| 2014 Abril | 116 | 8 | 124 |
| 2014 Marzo | 154 | 21 | 175 |
| 2014 Febrero | 92 | 25 | 117 |
| 2014 Enero | 93 | 15 | 108 |
| 2013 Diciembre | 76 | 9 | 85 |
| 2013 Noviembre | 91 | 14 | 105 |
| 2013 Octubre | 98 | 16 | 114 |
| 2013 Septiembre | 100 | 18 | 118 |
| 2013 Agosto | 68 | 16 | 84 |
| 2013 Julio | 68 | 10 | 78 |
| 2013 Junio | 70 | 13 | 83 |
| 2013 Mayo | 87 | 15 | 102 |
| 2013 Abril | 85 | 12 | 97 |
| 2013 Marzo | 82 | 16 | 98 |
| 2013 Febrero | 66 | 8 | 74 |
| 2013 Enero | 85 | 7 | 92 |
| 2012 Diciembre | 53 | 5 | 58 |
| 2012 Noviembre | 32 | 11 | 43 |
| 2012 Octubre | 15 | 11 | 26 |
| 2012 Septiembre | 11 | 7 | 18 |
| 2011 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2011 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2011 Marzo | 2 | 0 | 2 |
| 2011 Febrero | 9 | 0 | 9 |
| 2011 Enero | 6 | 0 | 6 |
| 2010 Diciembre | 9 | 0 | 9 |
| 2010 Noviembre | 6 | 0 | 6 |
Mostrar todo
