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Lo m&#225;s probable es que los pacientes que buscan atenci&#243;n m&#233;dica sean tan solo una peque&#241;a parte de la poblaci&#243;n artr&#237;tica&#46; Sin embargo&#44; ser&#237;a de gran inter&#233;s estudiar tambi&#233;n a los pacientes con enfermedad leve de curso remitente&#44; para poder identificar los factores que determinan la progresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; las enfermedades complejas se caracterizan por un amplio espectro de gravedad&#44; que refleja el efecto acumulativo de diferentes factores permisivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la carga gen&#233;tica&#44; la actividad transcripcional de los genes est&#225; exquisitamente regulada de forma espec&#237;fica en cada tejido&#44; en funci&#243;n del estado evolutivo&#46; Durante el desarrollo embrionario se lleva a cabo una represi&#243;n en la expresi&#243;n de gran cantidad de genes&#44; que va progresando a lo largo de las divisiones celulares y es responsable de la especificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto se ejecuta mediante un programa de silenciamiento epigen&#233;tico&#44; un t&#233;rmino acu&#241;ado para subrayar que se produce una supresi&#243;n estable de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; generando patrones transmisibles a las c&#233;lulas hijas&#44; pero sin que ello conlleve cambios en la l&#237;nea germinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Aunque por el momento&#44; el alcance de las modificaciones epigen&#233;ticas no se conoce en toda su extensi&#243;n&#44; es ya evidente que procesos fundamentales como el crecimiento celular&#44; la secreci&#243;n hormonal&#44; la respuesta inflamatoria y la maduraci&#243;n de las c&#233;lulas inmunes est&#225;n gobernados por este tipo de regulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; las enfermedades degenerativas&#44; la inflamaci&#243;n o el c&#225;ncer&#44; se caracterizan por la acumulaci&#243;n de marcas epigen&#233;ticas en las c&#233;lulas enfermas&#46; Ello ha llevado a postular que distintos factores ambientales pasados y recientes conducen a la alteraci&#243;n de los patrones de expresi&#243;n g&#233;nica por mecanismos epigen&#233;ticos&#44; pudiendo &#233;stos&#44; en consecuencia&#44; explicar en gran medida la contribuci&#243;n ambiental al desarrollo de las enfermedades complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos epigen&#233;ticos de silenciamiento transcripcional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la transcripci&#243;n g&#233;nica se produce mediante la metilaci&#243;n del ADN y los cambios en la conformaci&#243;n de la cromatina&#46; Ambos mecanismos act&#250;an de forma coordinada y afectan a la accesibilidad de los genes para su lectura &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; La cromatina est&#225; estabilizada por las uniones covalentes entre el ADN y las histonas y otras prote&#237;nas b&#225;sicas del n&#250;cleo celular&#46; Las modificaciones postraducci&#243;n de las histonas dan lugar a cambios de afinidad en su uni&#243;n con el ADN&#44; generando una conformaci&#243;n cerrada o abierta de la cromatina &#40;hetero o eucromatina&#44; respectivamente&#41;&#46; Tanto la metilaci&#243;n del ADN como las modificaciones de las histonas son procesos reversibles&#44; catalizados por enzimas y cofactores espec&#237;ficos&#46; Ello indica que las c&#233;lulas son capaces de cambiar sus patrones de expresi&#243;n epigen&#233;ticos en respuesta a diferentes est&#237;mulos&#44; permitiendo al mismo tiempo su manipulaci&#243;n con intenci&#243;n terap&#233;utica&#46; Sin embargo&#44; muchas de estas marcas epigen&#233;ticas tendr&#225;n que esperar a la siguiente divisi&#243;n mit&#243;tica para poder ser modificadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilaci&#243;n del ADN tiene lugar en determinadas regiones ricas en dinucleotidos citosinafosfoguanina por la acci&#243;n de las ADN metiltransferasas &#40;DNMT&#41;&#46; Las histonas H3 y H4&#44; por su parte&#44; pueden sufrir numerosas transformaciones&#44; como fosforilaci&#243;n&#44; metilaci&#243;n&#44; acetilaci&#243;n&#44; ribosilaci&#243;n&#44; sumoilaci&#243;n&#44; ubiquitinaci&#243;n&#44; as&#237; como las reacciones inversas y varias combinaciones&#46; La mayor&#237;a de ellas se producen en los amino&#225;cidos lisina &#40;K&#41; o arginina &#40;D&#41; cercanos al extremo amino-terminal de la prote&#237;na&#46; Existe una larga lista de enzimas que participan en las modificaciones de las histonas&#44; en la que destacan las familias de las histona-acetilasas &#40;HAT&#41; y las histona-deacetilasas &#40;HDAC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> La eliminaci&#243;n de grupos acetilo se relaciona estrechamente con el silencio transcripcional&#44; mientras que la acetilaci&#243;n abre la conformaci&#243;n de la cromatina y se asocia a un incremento de la expresi&#243;n g&#233;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los mecanismos epigen&#233;ticos de la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las respuestas inflamatorias en la septicemia y en la AR en brote muestran una explosi&#243;n inicial de citoquinas de caracter&#237;sticas muy similares&#59; sin embargo&#44; en la septicemia&#44; esta oleada deja paso a un descenso en los niveles de las citoquinas que no tiene lugar en la artritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Esto indica que existe un control defectuoso en la finalizaci&#243;n del proceso en los pacientes con artritis&#46; La principal ruta encaminada a la producci&#243;n de las citoquinas proinflamatorias&#44; tanto durante la sepsis como en la AR&#44; es la v&#237;a de activaci&#243;n innata del factor de transcripci&#243;n &#40;NF&#41;&#954;B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta ruta es un claro ejemplo de c&#243;mo los mecanismos epigen&#233;ticos intervienen en la regulaci&#243;n de las respuestas celulares&#46; El NF&#954;B se encuentra en estado latente en el citoplasma de las c&#233;lulas&#44; anclado a su inhibidor&#44; I&#954;B&#46; A su vez&#44; la disponibilidad del inhibidor est&#225; regulada mediante la metilaci&#243;n de su promotor&#44; situaci&#243;n que puede determinar importantes diferencias en la producci&#243;n de citoquinas&#46; Por otra parte&#44; la cromatina est&#225; plegada en una conformaci&#243;n cerrada en las regiones correspondientes a los promotores de las citoquinas pro-inflamatorias&#46; En sincronizaci&#243;n con la translocaci&#243;n al n&#250;cleo del NF&#954;B&#44; han de producirse cambios transitorios en esta conformaci&#243;n &#40;una demetilaci&#243;n en K9 y una fosforilaci&#243;n en la serina &#40;S&#41;10 de la histona H3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> para permitir la incorporaci&#243;n de la maquinaria transcripcional a sus sitios de uni&#243;n en los promotores del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#945; y la interleuquina &#40;IL&#41;1&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los procesos estrechamente regulado por mecanismos epigen&#233;ticos es la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> La AR se caracteriza por la polarizaci&#243;n hacia respuestas Th1 y Th17&#46; La diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T doble-positivas hacia las Th1 se produce a trav&#233;s de la metilaci&#243;n progresiva del promotor de la IL4&#44; que es la citoquina espec&#237;fica de las c&#233;lulas Th2&#44; hasta su supresi&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por su parte&#44; el factor de transcripci&#243;n FoxP3&#44; definitorio de las funciones T reguladoras&#44; es susceptible de silenciamiento por metilaci&#243;n&#44; un evento que inclina la balanza hacia la producci&#243;n de c&#233;lulas Th17 y favorece la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estos cambios en el fenotipo de las c&#233;lulas T son&#44; en gran medida&#44; reversibles y existe evidencia de que algunas citoquinas&#44; como el factor de crecimiento transformante &#40;TGF&#41;&#946;&#44; la IL6 y el interfer&#243;n &#40;IFN&#41;&#947;&#44; participan de forma activa en el establecimiento de los patrones epigen&#233;ticos en las subpoblaciones de c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El fenotipo invasivo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera informaci&#243;n acerca de la implicaci&#243;n epigen&#233;tica en patolog&#237;a humana provino de los tumores&#44; donde se objetiv&#243; que la presencia de determinadas marcas epigen&#233;ticas promov&#237;a la invasividad y la supervivencia de las c&#233;lulas afectadas&#46; En particular&#44; un evento t&#237;pico de las fases iniciales en la tumorig&#233;nesis es la metilaci&#243;n de novo de genes reguladores o supresores tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> En este sentido&#44; aunque las DNMT son esenciales para adquirir los patrones normales de metilaci&#243;n g&#233;nica&#44; sus inhibidores se han revelado como una estrategia interesante para hacer a las c&#233;lulas reexpresar los genes anormalmente hiper-metilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Los primeros agentes demetilantes empleados en el tratamiento de enfermedades humanas fueron la 5-aza citidina y la 5-aza-2&#8242;-desoxicitidina &#40;5-aza CR y 5-aza CdR&#41;&#44; seguidos por los menos t&#243;xicos Zebularina y MG98&#46; Tambi&#233;n se ha constatado el papel de las HDAC en el silenciamiento g&#233;nico asociado a la des-diferenciaci&#243;n de algunos tumores y a su resistencia a la quimioterapia&#46; La suberoil anilida del &#225;cido hidrox&#225;mico &#40;SAHA&#41; es un inhibidor natural de la actividad de las HDAC que est&#225; aprobado para el tratamiento de la leucemia cut&#225;nea de c&#233;lulas T&#44; mientras que otros 2 antagonistas de estos enzimas&#44; el &#225;cido fenilbut&#237;rico y el &#225;cido valproico&#44; han demostrado su capacidad de corregir los patrones alterados de expresi&#243;n g&#233;nica en diferentes enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de metilaci&#243;n del genoma en la membrana sinovial reumatoide est&#225; siendo objeto de estudio&#44; dada la similitud entre los fibroblastos locales y las c&#233;lulas transformadas&#46; Aunque desprovistos de mutaciones&#44; los fibroblastos sinoviales &#40;FS&#41; de los pacientes muestran una supervivencia anormalmente elevada y ejecutan un programa invasivo&#44; caracterizado por la secreci&#243;n constitutiva de proteasas y citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; En las articulaciones de los pacientes&#44; las c&#233;lulas que se hallan en &#225;reas de invasi&#243;n del hueso y el cart&#237;lago articular expresan protooncogenes y factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Este patr&#243;n locorregional en la expresi&#243;n g&#233;nica sugiere que desde el entorno inflamatorio se podr&#237;a desencadenar un determinado epigenoma que se propaga a la progenie de las c&#233;lulas modificadas&#46; Parte de estos mecanismos se est&#225; empezando a desentra&#241;ar&#46; Por ejemplo&#44; la longevidad que caracteriza a los FS en la AR se ha puesto en relaci&#243;n con un alto grado de metilaci&#243;n en el promotor de mol&#233;culas proapopt&#243;ticas&#44; como el receptor letal DR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;25</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; se ha demostrado que la Tricostatina A &#40;TSA&#41;&#44; un inhibidor de las HDAC&#44; induce la reexpresi&#243;n de otras mol&#233;culas proapopt&#243;ticas en estas c&#233;lulas&#44; incrementando consecuentemente su senescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren que las c&#233;lulas sinoviales en la AR muestran un programa de silenciamiento g&#233;nico alterado&#44; que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con su tendencia destructiva y que es susceptible de reprogramaci&#243;n&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pros y contras de las terapias epigen&#233;ticas y su posible uso en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n en espera de comprobar el perfil de seguridad que muestran los tratamientos epigen&#233;ticos en los pacientes con c&#225;ncer&#44; podemos pronosticar que estos tratamientos se introducir&#225;n en enfermedades no neopl&#225;sicas&#44; como la AR&#44; en un futuro pr&#243;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La meta principal de los abordajes epigen&#233;ticos en la AR ser&#225; aumentar la expresi&#243;n de genes reguladores que se encuentren anormalmente silenciados&#44; con la pretensi&#243;n de atenuar con ello la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#46; Esto puede conseguirse bien inhibiendo la metilaci&#243;n del ADN o cambiando la conformaci&#243;n de la cromatina en lugares determinados&#46; Como principal contrapartida&#44; el uso de estas estrategias conlleva el riesgo de eliminar marcas epigen&#233;ticas constitutivas&#44; como las que evitan la expresi&#243;n de transgenes&#44; en las c&#233;lulas con alto &#237;ndice replicativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agentes demetilantes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos son&#44; con diferencia&#44; los f&#225;rmacos epigen&#233;ticos m&#225;s prometedores para el tratamiento de la AR&#46; Es probable que la metilaci&#243;n de novo de ciertos genes reguladores favorezca la progresi&#243;n de la AR y su reexpresi&#243;n d&#233; lugar a un fenotipo m&#225;s leve o mejore la respuesta a f&#225;rmacos modificadores de evoluci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; En realidad&#44; algunos de los f&#225;rmacos empleados actualmente en el tratamiento de la artritis podr&#237;an actuar como agentes demetilantes&#46; Cuando comenzaron a estudiarse las modificaciones epigen&#233;ticas en el c&#225;ncer&#44; se observ&#243; que la mayor&#237;a de los agentes antineopl&#225;sicos ejerc&#237;an efectos epigen&#233;ticos al emplearse a dosis no citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;29</span></a>&#46; El Metotrexato&#44; como antagonista de la dihidrofolato reductasa&#44; limita la acci&#243;n de las DNMT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; El &#225;cido f&#243;lico act&#250;a como aceptor de grupos metionina de la homocisteina&#44; en presencia de vitamina B12&#46; A su vez&#44; la metionina es el donante de los grupos metilo que las DNMT utilizan para llevar a cabo la metilaci&#243;n de los residuos citosina del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Esto sugiere que el Metotrexato impide las reacciones de metilaci&#243;n de novo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#44; una acci&#243;n que podr&#237;a explicar parte de su beneficio en la AR&#46; Por otra parte&#44; dada la participaci&#243;n de la IL6 en los procesos de metilaci&#243;n del genoma y en las interacciones con las HDAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> es probable que su inhibici&#243;n terap&#233;utica con el uso del Tocilizumab redunde en cambios en los patrones epigen&#233;ticos asociados a la enfermedad y en el futuro se puedan asociar estos cambios a grupos de respuesta cl&#237;nica&#46; Existe la preocupaci&#243;n de que el uso de agentes demetilantes pueda conducir a un aumento en los niveles de las metaloproteinasas 3 y 13&#44; mol&#233;culas implicadas en la destrucci&#243;n articular&#46; Estas mol&#233;culas tienen dinucleotidos citosinafosfoguanina en su promotor&#44; susceptibles de metilaci&#243;n&#46; En FS en cultivo&#44; la producci&#243;n de la metaloproteinasas 3 aumenta tras la exposici&#243;n a 5-aza CdR&#44; mientras que la expresi&#243;n incrementada de ambas proteasas en el cart&#237;lago artr&#243;sico se ha puesto en relaci&#243;n con el bajo grado de metilaci&#243;n de su promotor en los condrocitos enfermos respecto a los sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; No obstante&#44; todo parece indicar que el umbral necesario para eliminar las marcas epigen&#233;ticas constitutivas es mayor que el que se precisa para impedir la metilaci&#243;n de novo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de las histona-deacetilasas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existe una alta expectaci&#243;n con respecto al uso de los inhibidores de las HDAC en el tratamiento de la AR&#44; estos compuestos todav&#237;a necesitan demostrar que son candidatos v&#225;lidos&#46; El FK228 ha demostrado eficacia en varios modelos experimentales similares a la AR&#44; donde fue capaz de reducir la inflamaci&#243;n articular y la tendencia destructiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Este beneficio se ha atribuido a un efecto antiangiog&#233;nico y a la inducci&#243;n de mol&#233;culas proapopt&#243;ticas en el tejido sinovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han observado efectos beneficiosos con los inhibidores de las HDAC&#44; SAHA y MS-275&#44; en ratones con artritis inducida por col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es dif&#237;cil traducir estos efectos a la enfermedad humana&#44; ya que diferentes estudios han sido incapaces de demostrar una actividad elevada de las HDAC en los tejidos sinoviales reumatoides&#46; Por el contrario&#44; parece existir un ratio HAT&#47;HDAC aumentado&#44; relacionado a su vez con la producci&#243;n de mol&#233;culas proinflamatorias&#44; lo que nos hace contemplar el abordaje de la enfermedad con inhibidores de las HDAC con cautela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metiltransferasas de las histonas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial terap&#233;utico de las metiltransferasas de las histonas est&#225; a&#250;n poco explorado&#44; si bien la participaci&#243;n de las lisina demetilasas LSD1 y Jumonji en la progresi&#243;n de distintos tumores est&#225; bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Se trata &#233;ste de un campo muy amplio&#44; en el que cada enzima muestra bastante selectividad por modificar residuos concretos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La familia de lisina demetilasas Jumonji aumenta su expresi&#243;n en situaciones de hipoxia&#44; por lo que se les supone involucradas en las respuestas inflamatorias derivadas de estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En particular&#44; el estado de metilaci&#243;n de los residuos H3K4&#44; H3K9 y H3K27 regula la actividad transcripcional del NF&#954;B&#44; lo que puede ser clave en el dise&#241;o de tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapias combinadas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los sucesos en el n&#250;cleo celular tienen lugar en coordinaci&#243;n&#44; y que las modificaciones postraducci&#243;n no solo afectan a las histonas sino tambi&#233;n a los cofactores y los activadores de la transcripci&#243;n&#44; parece razonable emplear tratamientos epigen&#233;ticos en c&#243;cteles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Esta estrategia ha demostrado un sinergismo beneficioso para el abordaje de los tumores&#44; mejorando adem&#225;s el perfil de seguridad&#44; dado que permiten una reducci&#243;n en las dosis terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El &#225;cido valproico es un &#225;cido graso de cadena corta que act&#250;a como inhibidor de diversas HDAC&#46; Por su parte&#44; el &#225;cido retinoico es capaz de secuestrar y liberar factores de transcripci&#243;n en el n&#250;cleo celular&#44; desplazando a los complejos integrados por las HDAC&#46; La combinaci&#243;n de ambas drogas con la 5-aza-CdR logr&#243; la reexpresi&#243;n de genes reguladores silenciados en c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y ha sido ya empleada en pacientes con leucemia aguda mieloide y s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Otro ejemplo de sinergismo es la combinaci&#243;n del inhibidor no selectivo de las HDAC&#44; TSA&#44; con la 5-aza CdR&#44; que dio lugar a la reexpresi&#243;n de receptores estrog&#233;nicos en una l&#237;nea de c&#225;ncer de mama&#44; lo que las sensibiliz&#243; a la acci&#243;n del Tamoxifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Es evidente que se requiere un alto nivel de seguridad para exportar estos tratamientos a patolog&#237;as no neopl&#225;sicas&#44; como la AR&#44; pero parece probable que se puedan preparar combinaciones parecidas a las mencionadas&#44; tras seleccionar los procesos alterados de forma individualizada en los pacientes con AR&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ep&#237;logo&#58; los retos del tratamiento de la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal lecci&#243;n que nos proporcionan los denominados tratamientos biol&#243;gicos es que la AR es una entidad heterog&#233;nea que requiere un abordaje terap&#233;utico individualizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> El reto para aplicar el mejor tratamiento a cada caso consiste en clasificar a los pacientes en funci&#243;n de su riesgo de progresi&#243;n y de su probabilidad de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Del mismo modo que empleamos las herramientas gen&#233;ticas&#44; como los haplotipos HLA&#44; DR y el estudio a gran escala de polimorfismos &#40;HapMap&#41;&#44; en el futuro inmediato debemos transformar nuestros conocimientos sobre la epigen&#233;tica de la AR en herramientas con valor predictivo o pron&#243;stico&#44; e integrarlas a las ya disponibles&#46; De forma simplificada&#44; algunas de las medidas podr&#237;an ser la determinaci&#243;n del ratio HAT&#47;HDAC y el grado de metilaci&#243;n del ADN en las muestras relevantes de los pacientes&#46; En la actualidad ya se est&#225; trabajando en obtener estos patrones a gran escala&#44; adem&#225;s de en el mapeo del sistema de microRNA &#40;MirMap&#41;&#44; no mencionado en esta revisi&#243;n&#44; pero de igual trascendencia para comprender la patogenia de las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; El conocimiento de los mecanismos epigen&#233;ticos nos est&#225; proporcionando los medios para conocer mejor y utilizar mejor los tratamientos ya existentes para la artritis reumatoide&#46; Asimismo&#44; algunos circuitos patog&#233;nicos aparecen como candidatos ideales a ser reprogramados en los fibroblastos sinoviales y en las c&#233;lulas mononucleares de los pacientes&#46; De momento&#44; para el uso de los agentes epigen&#233;ticos en la AR deber&#225; optimizarse su selectividad y su captaci&#243;n por el tejido diana&#44; con objeto de evitar la aparici&#243;n de efectos indeseables&#46; No obstante&#44; en analog&#237;a con lo observado con los tratamientos biol&#243;gicos&#44; el &#233;xito de las terapias epigen&#233;ticas se basar&#225; en la correcta selecci&#243;n de los pacientes&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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REVISIÓN
Las terapias epigenéticas, más allá de los biológicos en el tratamiento de la artritis reumatoide
Epigenetic therapies, a step beyond biologics for rheumatoid arthritis
Olga Sánchez-Pernaute
Servicio de Reumatología, Fundación Jiménez Díaz, Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
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Lo m&#225;s probable es que los pacientes que buscan atenci&#243;n m&#233;dica sean tan solo una peque&#241;a parte de la poblaci&#243;n artr&#237;tica&#46; Sin embargo&#44; ser&#237;a de gran inter&#233;s estudiar tambi&#233;n a los pacientes con enfermedad leve de curso remitente&#44; para poder identificar los factores que determinan la progresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; las enfermedades complejas se caracterizan por un amplio espectro de gravedad&#44; que refleja el efecto acumulativo de diferentes factores permisivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la carga gen&#233;tica&#44; la actividad transcripcional de los genes est&#225; exquisitamente regulada de forma espec&#237;fica en cada tejido&#44; en funci&#243;n del estado evolutivo&#46; Durante el desarrollo embrionario se lleva a cabo una represi&#243;n en la expresi&#243;n de gran cantidad de genes&#44; que va progresando a lo largo de las divisiones celulares y es responsable de la especificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto se ejecuta mediante un programa de silenciamiento epigen&#233;tico&#44; un t&#233;rmino acu&#241;ado para subrayar que se produce una supresi&#243;n estable de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; generando patrones transmisibles a las c&#233;lulas hijas&#44; pero sin que ello conlleve cambios en la l&#237;nea germinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Aunque por el momento&#44; el alcance de las modificaciones epigen&#233;ticas no se conoce en toda su extensi&#243;n&#44; es ya evidente que procesos fundamentales como el crecimiento celular&#44; la secreci&#243;n hormonal&#44; la respuesta inflamatoria y la maduraci&#243;n de las c&#233;lulas inmunes est&#225;n gobernados por este tipo de regulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; las enfermedades degenerativas&#44; la inflamaci&#243;n o el c&#225;ncer&#44; se caracterizan por la acumulaci&#243;n de marcas epigen&#233;ticas en las c&#233;lulas enfermas&#46; Ello ha llevado a postular que distintos factores ambientales pasados y recientes conducen a la alteraci&#243;n de los patrones de expresi&#243;n g&#233;nica por mecanismos epigen&#233;ticos&#44; pudiendo &#233;stos&#44; en consecuencia&#44; explicar en gran medida la contribuci&#243;n ambiental al desarrollo de las enfermedades complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos epigen&#233;ticos de silenciamiento transcripcional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la transcripci&#243;n g&#233;nica se produce mediante la metilaci&#243;n del ADN y los cambios en la conformaci&#243;n de la cromatina&#46; Ambos mecanismos act&#250;an de forma coordinada y afectan a la accesibilidad de los genes para su lectura &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; La cromatina est&#225; estabilizada por las uniones covalentes entre el ADN y las histonas y otras prote&#237;nas b&#225;sicas del n&#250;cleo celular&#46; Las modificaciones postraducci&#243;n de las histonas dan lugar a cambios de afinidad en su uni&#243;n con el ADN&#44; generando una conformaci&#243;n cerrada o abierta de la cromatina &#40;hetero o eucromatina&#44; respectivamente&#41;&#46; Tanto la metilaci&#243;n del ADN como las modificaciones de las histonas son procesos reversibles&#44; catalizados por enzimas y cofactores espec&#237;ficos&#46; Ello indica que las c&#233;lulas son capaces de cambiar sus patrones de expresi&#243;n epigen&#233;ticos en respuesta a diferentes est&#237;mulos&#44; permitiendo al mismo tiempo su manipulaci&#243;n con intenci&#243;n terap&#233;utica&#46; Sin embargo&#44; muchas de estas marcas epigen&#233;ticas tendr&#225;n que esperar a la siguiente divisi&#243;n mit&#243;tica para poder ser modificadas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilaci&#243;n del ADN tiene lugar en determinadas regiones ricas en dinucleotidos citosinafosfoguanina por la acci&#243;n de las ADN metiltransferasas &#40;DNMT&#41;&#46; Las histonas H3 y H4&#44; por su parte&#44; pueden sufrir numerosas transformaciones&#44; como fosforilaci&#243;n&#44; metilaci&#243;n&#44; acetilaci&#243;n&#44; ribosilaci&#243;n&#44; sumoilaci&#243;n&#44; ubiquitinaci&#243;n&#44; as&#237; como las reacciones inversas y varias combinaciones&#46; La mayor&#237;a de ellas se producen en los amino&#225;cidos lisina &#40;K&#41; o arginina &#40;D&#41; cercanos al extremo amino-terminal de la prote&#237;na&#46; Existe una larga lista de enzimas que participan en las modificaciones de las histonas&#44; en la que destacan las familias de las histona-acetilasas &#40;HAT&#41; y las histona-deacetilasas &#40;HDAC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> La eliminaci&#243;n de grupos acetilo se relaciona estrechamente con el silencio transcripcional&#44; mientras que la acetilaci&#243;n abre la conformaci&#243;n de la cromatina y se asocia a un incremento de la expresi&#243;n g&#233;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los mecanismos epigen&#233;ticos de la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las respuestas inflamatorias en la septicemia y en la AR en brote muestran una explosi&#243;n inicial de citoquinas de caracter&#237;sticas muy similares&#59; sin embargo&#44; en la septicemia&#44; esta oleada deja paso a un descenso en los niveles de las citoquinas que no tiene lugar en la artritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Esto indica que existe un control defectuoso en la finalizaci&#243;n del proceso en los pacientes con artritis&#46; La principal ruta encaminada a la producci&#243;n de las citoquinas proinflamatorias&#44; tanto durante la sepsis como en la AR&#44; es la v&#237;a de activaci&#243;n innata del factor de transcripci&#243;n &#40;NF&#41;&#954;B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta ruta es un claro ejemplo de c&#243;mo los mecanismos epigen&#233;ticos intervienen en la regulaci&#243;n de las respuestas celulares&#46; El NF&#954;B se encuentra en estado latente en el citoplasma de las c&#233;lulas&#44; anclado a su inhibidor&#44; I&#954;B&#46; A su vez&#44; la disponibilidad del inhibidor est&#225; regulada mediante la metilaci&#243;n de su promotor&#44; situaci&#243;n que puede determinar importantes diferencias en la producci&#243;n de citoquinas&#46; Por otra parte&#44; la cromatina est&#225; plegada en una conformaci&#243;n cerrada en las regiones correspondientes a los promotores de las citoquinas pro-inflamatorias&#46; En sincronizaci&#243;n con la translocaci&#243;n al n&#250;cleo del NF&#954;B&#44; han de producirse cambios transitorios en esta conformaci&#243;n &#40;una demetilaci&#243;n en K9 y una fosforilaci&#243;n en la serina &#40;S&#41;10 de la histona H3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> para permitir la incorporaci&#243;n de la maquinaria transcripcional a sus sitios de uni&#243;n en los promotores del factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#945; y la interleuquina &#40;IL&#41;1&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los procesos estrechamente regulado por mecanismos epigen&#233;ticos es la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> La AR se caracteriza por la polarizaci&#243;n hacia respuestas Th1 y Th17&#46; La diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T doble-positivas hacia las Th1 se produce a trav&#233;s de la metilaci&#243;n progresiva del promotor de la IL4&#44; que es la citoquina espec&#237;fica de las c&#233;lulas Th2&#44; hasta su supresi&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por su parte&#44; el factor de transcripci&#243;n FoxP3&#44; definitorio de las funciones T reguladoras&#44; es susceptible de silenciamiento por metilaci&#243;n&#44; un evento que inclina la balanza hacia la producci&#243;n de c&#233;lulas Th17 y favorece la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estos cambios en el fenotipo de las c&#233;lulas T son&#44; en gran medida&#44; reversibles y existe evidencia de que algunas citoquinas&#44; como el factor de crecimiento transformante &#40;TGF&#41;&#946;&#44; la IL6 y el interfer&#243;n &#40;IFN&#41;&#947;&#44; participan de forma activa en el establecimiento de los patrones epigen&#233;ticos en las subpoblaciones de c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El fenotipo invasivo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera informaci&#243;n acerca de la implicaci&#243;n epigen&#233;tica en patolog&#237;a humana provino de los tumores&#44; donde se objetiv&#243; que la presencia de determinadas marcas epigen&#233;ticas promov&#237;a la invasividad y la supervivencia de las c&#233;lulas afectadas&#46; En particular&#44; un evento t&#237;pico de las fases iniciales en la tumorig&#233;nesis es la metilaci&#243;n de novo de genes reguladores o supresores tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> En este sentido&#44; aunque las DNMT son esenciales para adquirir los patrones normales de metilaci&#243;n g&#233;nica&#44; sus inhibidores se han revelado como una estrategia interesante para hacer a las c&#233;lulas reexpresar los genes anormalmente hiper-metilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Los primeros agentes demetilantes empleados en el tratamiento de enfermedades humanas fueron la 5-aza citidina y la 5-aza-2&#8242;-desoxicitidina &#40;5-aza CR y 5-aza CdR&#41;&#44; seguidos por los menos t&#243;xicos Zebularina y MG98&#46; Tambi&#233;n se ha constatado el papel de las HDAC en el silenciamiento g&#233;nico asociado a la des-diferenciaci&#243;n de algunos tumores y a su resistencia a la quimioterapia&#46; La suberoil anilida del &#225;cido hidrox&#225;mico &#40;SAHA&#41; es un inhibidor natural de la actividad de las HDAC que est&#225; aprobado para el tratamiento de la leucemia cut&#225;nea de c&#233;lulas T&#44; mientras que otros 2 antagonistas de estos enzimas&#44; el &#225;cido fenilbut&#237;rico y el &#225;cido valproico&#44; han demostrado su capacidad de corregir los patrones alterados de expresi&#243;n g&#233;nica en diferentes enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de metilaci&#243;n del genoma en la membrana sinovial reumatoide est&#225; siendo objeto de estudio&#44; dada la similitud entre los fibroblastos locales y las c&#233;lulas transformadas&#46; Aunque desprovistos de mutaciones&#44; los fibroblastos sinoviales &#40;FS&#41; de los pacientes muestran una supervivencia anormalmente elevada y ejecutan un programa invasivo&#44; caracterizado por la secreci&#243;n constitutiva de proteasas y citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; En las articulaciones de los pacientes&#44; las c&#233;lulas que se hallan en &#225;reas de invasi&#243;n del hueso y el cart&#237;lago articular expresan protooncogenes y factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Este patr&#243;n locorregional en la expresi&#243;n g&#233;nica sugiere que desde el entorno inflamatorio se podr&#237;a desencadenar un determinado epigenoma que se propaga a la progenie de las c&#233;lulas modificadas&#46; Parte de estos mecanismos se est&#225; empezando a desentra&#241;ar&#46; Por ejemplo&#44; la longevidad que caracteriza a los FS en la AR se ha puesto en relaci&#243;n con un alto grado de metilaci&#243;n en el promotor de mol&#233;culas proapopt&#243;ticas&#44; como el receptor letal DR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;25</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; se ha demostrado que la Tricostatina A &#40;TSA&#41;&#44; un inhibidor de las HDAC&#44; induce la reexpresi&#243;n de otras mol&#233;culas proapopt&#243;ticas en estas c&#233;lulas&#44; incrementando consecuentemente su senescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Estos hallazgos sugieren que las c&#233;lulas sinoviales en la AR muestran un programa de silenciamiento g&#233;nico alterado&#44; que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con su tendencia destructiva y que es susceptible de reprogramaci&#243;n&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pros y contras de las terapias epigen&#233;ticas y su posible uso en la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n en espera de comprobar el perfil de seguridad que muestran los tratamientos epigen&#233;ticos en los pacientes con c&#225;ncer&#44; podemos pronosticar que estos tratamientos se introducir&#225;n en enfermedades no neopl&#225;sicas&#44; como la AR&#44; en un futuro pr&#243;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La meta principal de los abordajes epigen&#233;ticos en la AR ser&#225; aumentar la expresi&#243;n de genes reguladores que se encuentren anormalmente silenciados&#44; con la pretensi&#243;n de atenuar con ello la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#46; Esto puede conseguirse bien inhibiendo la metilaci&#243;n del ADN o cambiando la conformaci&#243;n de la cromatina en lugares determinados&#46; Como principal contrapartida&#44; el uso de estas estrategias conlleva el riesgo de eliminar marcas epigen&#233;ticas constitutivas&#44; como las que evitan la expresi&#243;n de transgenes&#44; en las c&#233;lulas con alto &#237;ndice replicativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agentes demetilantes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos son&#44; con diferencia&#44; los f&#225;rmacos epigen&#233;ticos m&#225;s prometedores para el tratamiento de la AR&#46; Es probable que la metilaci&#243;n de novo de ciertos genes reguladores favorezca la progresi&#243;n de la AR y su reexpresi&#243;n d&#233; lugar a un fenotipo m&#225;s leve o mejore la respuesta a f&#225;rmacos modificadores de evoluci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>A&#41;&#46; En realidad&#44; algunos de los f&#225;rmacos empleados actualmente en el tratamiento de la artritis podr&#237;an actuar como agentes demetilantes&#46; Cuando comenzaron a estudiarse las modificaciones epigen&#233;ticas en el c&#225;ncer&#44; se observ&#243; que la mayor&#237;a de los agentes antineopl&#225;sicos ejerc&#237;an efectos epigen&#233;ticos al emplearse a dosis no citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;29</span></a>&#46; El Metotrexato&#44; como antagonista de la dihidrofolato reductasa&#44; limita la acci&#243;n de las DNMT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#46; El &#225;cido f&#243;lico act&#250;a como aceptor de grupos metionina de la homocisteina&#44; en presencia de vitamina B12&#46; A su vez&#44; la metionina es el donante de los grupos metilo que las DNMT utilizan para llevar a cabo la metilaci&#243;n de los residuos citosina del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Esto sugiere que el Metotrexato impide las reacciones de metilaci&#243;n de novo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>B&#41;&#44; una acci&#243;n que podr&#237;a explicar parte de su beneficio en la AR&#46; Por otra parte&#44; dada la participaci&#243;n de la IL6 en los procesos de metilaci&#243;n del genoma y en las interacciones con las HDAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> es probable que su inhibici&#243;n terap&#233;utica con el uso del Tocilizumab redunde en cambios en los patrones epigen&#233;ticos asociados a la enfermedad y en el futuro se puedan asociar estos cambios a grupos de respuesta cl&#237;nica&#46; Existe la preocupaci&#243;n de que el uso de agentes demetilantes pueda conducir a un aumento en los niveles de las metaloproteinasas 3 y 13&#44; mol&#233;culas implicadas en la destrucci&#243;n articular&#46; Estas mol&#233;culas tienen dinucleotidos citosinafosfoguanina en su promotor&#44; susceptibles de metilaci&#243;n&#46; En FS en cultivo&#44; la producci&#243;n de la metaloproteinasas 3 aumenta tras la exposici&#243;n a 5-aza CdR&#44; mientras que la expresi&#243;n incrementada de ambas proteasas en el cart&#237;lago artr&#243;sico se ha puesto en relaci&#243;n con el bajo grado de metilaci&#243;n de su promotor en los condrocitos enfermos respecto a los sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; No obstante&#44; todo parece indicar que el umbral necesario para eliminar las marcas epigen&#233;ticas constitutivas es mayor que el que se precisa para impedir la metilaci&#243;n de novo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de las histona-deacetilasas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existe una alta expectaci&#243;n con respecto al uso de los inhibidores de las HDAC en el tratamiento de la AR&#44; estos compuestos todav&#237;a necesitan demostrar que son candidatos v&#225;lidos&#46; El FK228 ha demostrado eficacia en varios modelos experimentales similares a la AR&#44; donde fue capaz de reducir la inflamaci&#243;n articular y la tendencia destructiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Este beneficio se ha atribuido a un efecto antiangiog&#233;nico y a la inducci&#243;n de mol&#233;culas proapopt&#243;ticas en el tejido sinovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han observado efectos beneficiosos con los inhibidores de las HDAC&#44; SAHA y MS-275&#44; en ratones con artritis inducida por col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es dif&#237;cil traducir estos efectos a la enfermedad humana&#44; ya que diferentes estudios han sido incapaces de demostrar una actividad elevada de las HDAC en los tejidos sinoviales reumatoides&#46; Por el contrario&#44; parece existir un ratio HAT&#47;HDAC aumentado&#44; relacionado a su vez con la producci&#243;n de mol&#233;culas proinflamatorias&#44; lo que nos hace contemplar el abordaje de la enfermedad con inhibidores de las HDAC con cautela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metiltransferasas de las histonas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial terap&#233;utico de las metiltransferasas de las histonas est&#225; a&#250;n poco explorado&#44; si bien la participaci&#243;n de las lisina demetilasas LSD1 y Jumonji en la progresi&#243;n de distintos tumores est&#225; bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Se trata &#233;ste de un campo muy amplio&#44; en el que cada enzima muestra bastante selectividad por modificar residuos concretos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La familia de lisina demetilasas Jumonji aumenta su expresi&#243;n en situaciones de hipoxia&#44; por lo que se les supone involucradas en las respuestas inflamatorias derivadas de estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; En particular&#44; el estado de metilaci&#243;n de los residuos H3K4&#44; H3K9 y H3K27 regula la actividad transcripcional del NF&#954;B&#44; lo que puede ser clave en el dise&#241;o de tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapias combinadas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los sucesos en el n&#250;cleo celular tienen lugar en coordinaci&#243;n&#44; y que las modificaciones postraducci&#243;n no solo afectan a las histonas sino tambi&#233;n a los cofactores y los activadores de la transcripci&#243;n&#44; parece razonable emplear tratamientos epigen&#233;ticos en c&#243;cteles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Esta estrategia ha demostrado un sinergismo beneficioso para el abordaje de los tumores&#44; mejorando adem&#225;s el perfil de seguridad&#44; dado que permiten una reducci&#243;n en las dosis terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El &#225;cido valproico es un &#225;cido graso de cadena corta que act&#250;a como inhibidor de diversas HDAC&#46; Por su parte&#44; el &#225;cido retinoico es capaz de secuestrar y liberar factores de transcripci&#243;n en el n&#250;cleo celular&#44; desplazando a los complejos integrados por las HDAC&#46; La combinaci&#243;n de ambas drogas con la 5-aza-CdR logr&#243; la reexpresi&#243;n de genes reguladores silenciados en c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y ha sido ya empleada en pacientes con leucemia aguda mieloide y s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Otro ejemplo de sinergismo es la combinaci&#243;n del inhibidor no selectivo de las HDAC&#44; TSA&#44; con la 5-aza CdR&#44; que dio lugar a la reexpresi&#243;n de receptores estrog&#233;nicos en una l&#237;nea de c&#225;ncer de mama&#44; lo que las sensibiliz&#243; a la acci&#243;n del Tamoxifeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Es evidente que se requiere un alto nivel de seguridad para exportar estos tratamientos a patolog&#237;as no neopl&#225;sicas&#44; como la AR&#44; pero parece probable que se puedan preparar combinaciones parecidas a las mencionadas&#44; tras seleccionar los procesos alterados de forma individualizada en los pacientes con AR&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ep&#237;logo&#58; los retos del tratamiento de la artritis reumatoide</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal lecci&#243;n que nos proporcionan los denominados tratamientos biol&#243;gicos es que la AR es una entidad heterog&#233;nea que requiere un abordaje terap&#233;utico individualizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> El reto para aplicar el mejor tratamiento a cada caso consiste en clasificar a los pacientes en funci&#243;n de su riesgo de progresi&#243;n y de su probabilidad de respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Del mismo modo que empleamos las herramientas gen&#233;ticas&#44; como los haplotipos HLA&#44; DR y el estudio a gran escala de polimorfismos &#40;HapMap&#41;&#44; en el futuro inmediato debemos transformar nuestros conocimientos sobre la epigen&#233;tica de la AR en herramientas con valor predictivo o pron&#243;stico&#44; e integrarlas a las ya disponibles&#46; De forma simplificada&#44; algunas de las medidas podr&#237;an ser la determinaci&#243;n del ratio HAT&#47;HDAC y el grado de metilaci&#243;n del ADN en las muestras relevantes de los pacientes&#46; En la actualidad ya se est&#225; trabajando en obtener estos patrones a gran escala&#44; adem&#225;s de en el mapeo del sistema de microRNA &#40;MirMap&#41;&#44; no mencionado en esta revisi&#243;n&#44; pero de igual trascendencia para comprender la patogenia de las enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; El conocimiento de los mecanismos epigen&#233;ticos nos est&#225; proporcionando los medios para conocer mejor y utilizar mejor los tratamientos ya existentes para la artritis reumatoide&#46; Asimismo&#44; algunos circuitos patog&#233;nicos aparecen como candidatos ideales a ser reprogramados en los fibroblastos sinoviales y en las c&#233;lulas mononucleares de los pacientes&#46; De momento&#44; para el uso de los agentes epigen&#233;ticos en la AR deber&#225; optimizarse su selectividad y su captaci&#243;n por el tejido diana&#44; con objeto de evitar la aparici&#243;n de efectos indeseables&#46; No obstante&#44; en analog&#237;a con lo observado con los tratamientos biol&#243;gicos&#44; el &#233;xito de las terapias epigen&#233;ticas se basar&#225; en la correcta selecci&#243;n de los pacientes&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2016 Septiembre 208 14 222
2016 Agosto 145 15 160
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