Formación médica continuada
Factores predictores de respuesta a terapias biológicas en la artritis reumatoide
Predictors of response to biologic therapies in rheumatoid arthritis
Lara M. Chaves Chaparro
, Juan Salvatierra Ossorio, Enrique Raya Álvarez
Autor para correspondencia
Servicio de Reumatología, Hospital Clínico San Cecilio, Granada, España
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Actualmente disponemos de 8 agentes biológicos para la AR con diferentes dianas de actuación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>): <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">a)</span></span><span class="elsevierStyleBold">5 contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF</span>) que son el receptor soluble, etanercept (ETN), y 4 anticuerpos monoclonales, infliximab (IFX), golimumab, certolizumab pegilado y adalimumab (ADA); <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> un anticuerpo monoclonal contra linfocitos B, rituximab (RTX); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> una proteína de fusión moduladora de la activación de células T, abatacept (ABA); <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6), tocilizumab (TCZ), y <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> un inhibidor de la interleucina 1 (IL-1), anakinra. Un problema con el que nos encontramos en la práctica diaria es la gran variabilidad que presentan los pacientes en respuesta a las diversas terapias biológicas, de tal modo que entre un 20 y un 40% no van a responder<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Lógicamente esto supone un alto coste económico a la vez que va a exponer de forma innecesaria a pacientes no respondedores a efectos adversos. De aquí deriva la importancia de hallar factores predictores tanto de respuesta a estas terapias como de efectos secundarios de las mismas, confiando que en un futuro sea posible la aplicación de una medicina personalizada basada en el genotipo de cada paciente. Sin embargo, en nuestra revisión no hemos encontrado estudios que valoren la existencia de factores que permitan predecir efectos secundarios de los diferentes agentes biológicos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Clasificación de los predictores de respuesta a los agentes biológicos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De una manera sencilla podemos clasificar los factores predictores de respuesta en no genéticos y genéticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>); estos últimos identificados por medicina genómica que abarca la genómica, transcriptómica y proteómica. Los no genéticos a su vez se clasifican en clínicos, serológicos, de imagen e histológicos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Partiendo de una población heterogénea con AR, encontraremos diferencias en la distribución de proteínas y anticuerpos (factor reumatoide [FR], anti-CCP, etc.), ARN (transcripción de genes), ADN (polimorfismos, microsatélites), respuesta a fármacos y manifestaciones clínicas. A partir de esas diferencias podremos definir predictores.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores clínicos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existen en la literatura especializada múltiples estudios con respecto a su valor pronóstico en la AR, son escasos los estudios que han estudiado su valor como predictores de respuesta. Posiblemente el más importante haya sido el de Hyrich et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que analizan dicha asociación en una cohorte de 3.646 pacientes. Concluyen que la baja discapacidad física al inicio del tratamiento, estimada por HAQ, se comporta como un predictor de respuesta a la terapia anti-TNF mientras que un HAQ basal alto es un fuerte predictor de ausencia a ella. Con respecto al sexo, las mujeres alcanzaron menor porcentaje de remisión, al igual que ocurrió con el hábito tabáquico en relación con la respuesta a IFX. Por su parte ni la edad, ni la duración de la enfermedad ni el DAS 28 previo a la terapia resultaron ser predictores de respuesta. En este mismo estudio destacamos que el uso de metotrexato asociado al tratamiento anti-TNF (ETN o IFX) actuó como un fuerte predictor de respuesta, en tanto que el fallo previo a varios fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se acompañó de un menor porcentaje de remisión.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores serológicos</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factor reumatoide</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de este tipo de predictores, la positividad del FR y una mejor respuesta a es la asociación más importante descrita. En un trabajo de Hyrich et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> la presencia del FR se asoció a una menor respuesta a anti-TNFα. Otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> previo alcanzó la misma conclusión pero en relación con el isotipo IgA, de modo que los pacientes con altos niveles de éste presentaron una pobre respuesta.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos antipéptido citrulinado</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en día parece establecido que su presencia en sangre se asocia a mejor respuesta a RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Una «mayor actividad de linfocitos B», cuya expresión sérica sería FR y anti-CCP podría explicar la mejor respuesta a RTX observada en estos pacientes. En contraposición, la positividad de este anticuerpo se relaciona con una menor respuesta a anti-TNF y bajos niveles a mejor respuesta a la terapia combinada IFX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FAME<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citocinas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de parecer factores predictores de respuesta atractivos, dado que son dianas de las terapias biológicas, ninguno de los estudiados han demostrado de modo concluyente y uniforme ser un factor predictor de respuesta. Existen diversos estudios en esta línea, entre los que destacamos el de Fabre et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en el que valores basales altos de proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), de factor de crecimiento epidérmico (EGF), así como la combinación de este último con valores basales altos de PCR se asociaron a respuesta a ETN a los 3 meses de tratamiento.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Proteína oligomérica de la matriz cartilaginosa</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteína oligomérica de la matriz cartilaginosa (COMP) es considerada un marcador de recambio del cartílago articular y por tanto podría predecir el daño óseo que acontece en la AR. En este sentido, un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> demuestra que pacientes con valores basales bajos de COMP responden mejor a los 3 meses a ADA, con más de un 50% de ellos alcanzando un ACR70. En cambio, Lequerre et al no encontraron que los niveles basales de esta proteína se asociaran a una respuesta clínica a IFX.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores de imagen</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teóricamente se postula que la vascularización sinovial valorada por eco-Doppler previa al tratamiento biológico podría asociarse a variaciones en la respuesta. En nuestra revisión no hemos encontrado estudios que valoren específicamente datos de imagen como predictores de respuesta.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores histológicos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque disponemos de resultados muy limitados respecto a predictores histológicos de respuesta a biológicos, recientemente Klaasen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> identificaron la presencia de agregados linfocíticos sinoviales como un predictor de respuesta a IFX.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores genéticos o identificados por la medicina genómica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La región genética complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) va a explicar aproximadamente un tercio del componente genético de la AR. Sin embargo, el resto del componente genético responsable de la AR se está mostrando muy difícil de identificar. La farmacogenómica va a investigar las variaciones del ADN y ARN relacionadas con la respuesta a un fármaco determinado. Dentro del genoma humano las principales variaciones son: microsatélites (repeticiones de una secuencia corta), minisatélites (repeticiones de una secuencia larga), variaciones en el número de copias (grandes fragmentos de ADN), inserción o deleción (pérdida o adicción de una pequeña secuencia de nucleótidos) y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Los SNP son las variaciones más frecuentes del genoma y por ello objeto de múltiples estudios en diversas enfermedades, abarcando lógicamente a pacientes con AR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores genéticos identificados por genómica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica del estudio de asociación de genoma completo (<span class="elsevierStyleItalic">genomewide association</span> o <span class="elsevierStyleItalic">GWAS</span>) ha supuesto un gran avance al permitir analizar cientos de miles de SNP en todo el genoma, mientras que con las técnicas clásicas sólo se estudiaban determinados SNP de una pequeña región del genoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Los estudios GWAS identifican la distribución de SNP en casos y controles para posteriormente observar si existen diferencias estadísticas en su distribución en ambos grupos. Esto ha permitido identificar SNP de diferentes poblaciones o individuos y con ello polimorfismos que se correlacionan con susceptibilidad a enfermedades o respuesta a fármacos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son escasos este tipo de estudios en pacientes con AR, el primero realizado valorando la respuesta a anti-TNF se llevó a cabo en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Entre sus conclusiones destacaron la asociación del SNP2985 con cambios en el DAS28, del gen rs1800896 (alelo G) en el promotor de la IL-10 y del <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de la paraoxonasa (PON1) con una buena respuesta a anti-TNF. La paraoxonasa es una enzima relacionada con lipoproteínas de alta densidad que parece tener un papel importante en la respuesta inflamatoria.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a ETN, Padyukow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en un estudio observacional retrospectivo no encontró asociación entre el epítopo compartido y respuesta. Sin embargo, los pacientes con el genotipo IL-10-1087 G/G y TNF α-308 G/G (sujetos con respuesta inflamatoria baja) presentaron una mejor respuesta.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros 3 trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> obtuvieron resultados similares de asociación entre los polimorfismos TNF-α-308G y una mejor respuesta a ETN en comparación con el genotipo -308 A/G.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los estudios que valoran respuesta a IFX, Marotte et al en su estudio prospectivo longitudinal en 198 pacientes no encontraron asociación entre alelos del epítopo compartido y respuesta. Varios grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> han coincidido en que el SNP –308 G/A en la región promotora del TNFα influye en la respuesta a IFX, de modo similar a lo comentado respecto a ETN, el genotipo GG determinaría una mejor respuesta a IFX mientras que el AA tendría peor respuesta.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todos estos estudios relativamente concordantes, un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> muy reciente que incluye 13 estudios y 1.817 pacientes, concluye que ni el polimorfismo TNFα-308A/G ni los alelos del epítopo compartido se asocian con respuesta a la terapia anti-TNF (ETN, IFX, ADA) y únicamente encuentra asociación entre el polimorfismo TNFα-238A/G y respuesta a IFX (asociación de alelo A con pobre respuesta).</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores genéticos identificados por análisis transcriptómico</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de las micromatrices <span class="elsevierStyleItalic">(microarrays)</span> permite estudiar toda la actividad transcripcional de un tipo celular o un tejido. Supone un importante avance dado que previamente sólo era posible estudiar simultáneamente la expresión de un pequeño número de genes.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante esta técnica Julià et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> analizan la expresión génica de células sanguíneas a partir del ARN de 44 pacientes con AR antes de iniciar IFX y valora la respuesta a la semana 14 según criterios EULAR. Concluyen que 8 genes (HLADRB3, SH2D1B, GNLY, CAMP, SLC2A3, IL2RB, MXD4, TLR4) predicen la respuesta a IFX. En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> reciente del mismo grupo se analizó la expresión génica de células sanguíneas, células T CD4 y células B mediante <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> en 9 pacientes con AR antes de iniciar RTX y valoran la respuesta a la semana 24 (DAS28). La sobreexpresión del gen TRAF1 se asoció a una favorable respuesta mientras que la del gen ARG1 lo hizo con peor respuesta a RTX.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Predictores genéticos identificados por análisis proteómico</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteómica será una importante línea de investigación futura para identificar predictores de respuesta a biológicos, aunque por el momento hay pocos estudios publicados y con series pequeñas.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder llevar a cabo una medicina personalizada, que permita seleccionar mejor a los pacientes respondedores y evitar posibles efectos secundarios asociados a estas terapias, se precisa la identificación de factores predictores de respuesta. Estos pueden clasificarse en genéticos y no genéticos. Posiblemente a día de hoy sólo los factores séricos, positividad del FR y anti-CCP permiten predecir la respuesta a determinados agentes biológicos. Sin embargo, se necesitan más estudios para poder definir de modo inequívoco factores predictores de respuesta a las distintas terapias biológicas y descubrir nuevos. Para ello se deberá minimizar la heterogeneidad de los estudios en lo que se refiere a: diseño, tamaño muestral —la mayoría de los estudios genéticos publicados constan de menos de 100 pacientes—, características clínicas basales, criterios de respuesta (EULAR/ACR), tiempo de valoración de la respuesta al tratamiento y tecnología empleada, sobre todo en aquellos identificados por análisis transcriptómico o proteómico.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un futuro, la generalización de los estudios mediante GWAS y secuenciación completa del genoma mediante técnicas de segunda generación en grandes poblaciones de pacientes con AR nos permitirá probablemente obtener una combinación de múltiples SNP y posiblemente un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> para predecir la respuesta a un determinado tratamiento biológico. Es esperanzador avizar en el horizonte que la combinación de estos SNP con diversos predictores no genéticos, en su mayoría identificados mediante transcriptómica y proteómica, nos permitirán ajustar el tratamiento biológico más adecuado a cada paciente.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126204" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113501" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126205" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113502" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Clasificación de los predictores de respuesta a los agentes biológicos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Predictores clínicos" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Predictores serológicos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Factor reumatoide" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Anticuerpos antipéptido citrulinado" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Citocinas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Proteína oligomérica de la matriz cartilaginosa" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Predictores de imagen" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Predictores histológicos" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Predictores genéticos o identificados por la medicina genómica" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Predictores genéticos identificados por genómica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Predictores genéticos identificados por análisis transcriptómico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Predictores genéticos identificados por análisis proteómico" ] ] ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "xack38163" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-11-15" "fechaAceptado" => "2010-11-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113501" "palabras" => array:3 [ 0 => "Terapias biológicas" 1 => "Artritis reumatoide" 2 => "Predictores de respuesta" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113502" "palabras" => array:3 [ 0 => "Biologic therapies" 1 => "Rheumatoid arthritis" 2 => "Response predictors" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El desarrollo de las terapias biológicas ha supuesto un gran avance en el manejo de la artritis reumatoide (AR) al haber demostrado efectividad en el control de la clínica y daño radiológico. Sin embargo, entre un 20-40% de los pacientes no van a responder a estas terapias, lo que determina un alto coste económico a la vez que los expone a posibles efectos adversos, por lo que se precisa de la identificación de factores predictores de respuesta a ellos. Estos se revisan en el actual trabajo en función de su evidencia científica y se clasifican en genéticos y no genéticos. A pesar de su extensa búsqueda, en la actualidad no disponemos de potentes predictores que puedan ser utilizados en la práctica clínica diaria. Posiblemente a día de hoy sólo los factores séricos, positividad del factor reumatoide (FR) y anticuerpos antipéptido citrulinado (anti-CCP), permiten predecir la respuesta a determinados biológicos. En un futuro, probablemente gracias a las nuevas tecnologías basadas en la genómica, transcriptómica y proteómica se identificarán predictores genéticos que permita seleccionar pacientes idóneos para una determinada terapia biológica.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The advent of biological therapies has revolutionized the management of rheumatoid arthritis, demonstrating effectiveness in controlling clinical and radiological damage. However, 20 to 40% of the patients will not respond to these therapies, which are associated to a very high cost. In addition, non-responder patients are exposed to possible adverse effects. For these reasons, we need to identify predictors of response to these treatments. These predictors are reviewed in this evidence-based paper and classified into genetic and non-genetic. Despite extensive search, nowadays there are no predictors powerful enough to be used in regular clinical practice. Serum factors, the presence of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, are the only factors currently being used to predict the response to specific biological therapy. In the future, probably thanks to new technologies based on genomics, transcriptomics and proteomics, it will be possible to identify genetic predictors of response to biological drugs that will allow us to select suitable patients for a specific biological therapy.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1604 "Ancho" => 2569 "Tamanyo" => 262100 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diana de actuación de algunos de los agentes biológicos utilizados en la artritis reumatoide.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 764 "Ancho" => 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" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Gen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posición del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Alelos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Posible efecto del polimorfismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TNF-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-238 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares más graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erosiones articulares menos graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-308 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción normal de TNF-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de TNF-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-857 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad a AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta producción de TNF-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1RN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-1087 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-1 α<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4845 (exón 5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción alterada de IL-1 α. Incremento de la susceptibilidad a AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-1082 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regulación positiva de la producción de IL-10 en los linfocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentraciones bajas de IL-10. Se asocia a AR en mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BAT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microsatélite \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HLA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelos específicos del epítopo compartido (HLA-DR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Puede contribuir a la susceptibilidad y gravedad de la AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TNFRSF1A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-609 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TNFRSF1B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">676 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab212732.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Importantes polimorfismos en la artritis reumatoide.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted?" 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 53 | 13 | 66 |
| 2024 Octubre | 229 | 37 | 266 |
| 2024 Septiembre | 292 | 19 | 311 |
| 2024 Agosto | 581 | 46 | 627 |
| 2024 Julio | 449 | 26 | 475 |
| 2024 Junio | 497 | 27 | 524 |
| 2024 Mayo | 531 | 24 | 555 |
| 2024 Abril | 503 | 28 | 531 |
| 2024 Marzo | 519 | 38 | 557 |
| 2024 Febrero | 509 | 33 | 542 |
| 2024 Enero | 402 | 33 | 435 |
| 2023 Diciembre | 321 | 23 | 344 |
| 2023 Noviembre | 390 | 26 | 416 |
| 2023 Octubre | 401 | 30 | 431 |
| 2023 Septiembre | 381 | 40 | 421 |
| 2023 Agosto | 531 | 19 | 550 |
| 2023 Julio | 456 | 30 | 486 |
| 2023 Junio | 415 | 27 | 442 |
| 2023 Mayo | 448 | 39 | 487 |
| 2023 Abril | 319 | 18 | 337 |
| 2023 Marzo | 411 | 24 | 435 |
| 2023 Febrero | 398 | 37 | 435 |
| 2023 Enero | 409 | 21 | 430 |
| 2022 Diciembre | 500 | 32 | 532 |
| 2022 Noviembre | 509 | 36 | 545 |
| 2022 Octubre | 476 | 39 | 515 |
| 2022 Septiembre | 471 | 33 | 504 |
| 2022 Agosto | 308 | 64 | 372 |
| 2022 Julio | 281 | 78 | 359 |
| 2022 Junio | 266 | 55 | 321 |
| 2022 Mayo | 289 | 42 | 331 |
| 2022 Abril | 301 | 51 | 352 |
| 2022 Marzo | 294 | 64 | 358 |
| 2022 Febrero | 246 | 44 | 290 |
| 2022 Enero | 248 | 32 | 280 |
| 2021 Diciembre | 224 | 48 | 272 |
| 2021 Noviembre | 211 | 59 | 270 |
| 2021 Octubre | 331 | 63 | 394 |
| 2021 Septiembre | 236 | 51 | 287 |
| 2021 Agosto | 219 | 54 | 273 |
| 2021 Julio | 254 | 41 | 295 |
| 2021 Junio | 224 | 44 | 268 |
| 2021 Mayo | 197 | 41 | 238 |
| 2021 Abril | 285 | 77 | 362 |
| 2021 Marzo | 233 | 45 | 278 |
| 2021 Febrero | 169 | 37 | 206 |
| 2021 Enero | 189 | 30 | 219 |
| 2020 Diciembre | 150 | 25 | 175 |
| 2020 Noviembre | 155 | 20 | 175 |
| 2020 Octubre | 158 | 18 | 176 |
| 2020 Septiembre | 129 | 48 | 177 |
| 2020 Agosto | 77 | 42 | 119 |
| 2020 Julio | 126 | 33 | 159 |
| 2020 Junio | 155 | 40 | 195 |
| 2020 Mayo | 126 | 33 | 159 |
| 2020 Abril | 128 | 30 | 158 |
| 2020 Marzo | 93 | 24 | 117 |
| 2020 Febrero | 97 | 30 | 127 |
| 2020 Enero | 108 | 22 | 130 |
| 2019 Diciembre | 150 | 23 | 173 |
| 2019 Noviembre | 99 | 20 | 119 |
| 2019 Octubre | 122 | 22 | 144 |
| 2019 Septiembre | 131 | 19 | 150 |
| 2019 Agosto | 91 | 26 | 117 |
| 2019 Julio | 73 | 18 | 91 |
| 2019 Junio | 89 | 30 | 119 |
| 2019 Mayo | 198 | 56 | 254 |
| 2019 Abril | 281 | 47 | 328 |
| 2019 Marzo | 67 | 15 | 82 |
| 2019 Febrero | 69 | 15 | 84 |
| 2019 Enero | 73 | 24 | 97 |
| 2018 Diciembre | 131 | 48 | 179 |
| 2018 Noviembre | 105 | 14 | 119 |
| 2018 Octubre | 62 | 7 | 69 |
| 2018 Septiembre | 130 | 12 | 142 |
| 2018 Agosto | 86 | 17 | 103 |
| 2018 Julio | 33 | 10 | 43 |
| 2018 Mayo | 9 | 3 | 12 |
| 2018 Abril | 72 | 9 | 81 |
| 2018 Marzo | 74 | 8 | 82 |
| 2018 Febrero | 68 | 8 | 76 |
| 2018 Enero | 46 | 5 | 51 |
| 2017 Diciembre | 39 | 6 | 45 |
| 2017 Noviembre | 72 | 6 | 78 |
| 2017 Octubre | 59 | 15 | 74 |
| 2017 Septiembre | 59 | 16 | 75 |
| 2017 Agosto | 65 | 17 | 82 |
| 2017 Julio | 54 | 12 | 66 |
| 2017 Junio | 80 | 23 | 103 |
| 2017 Mayo | 110 | 16 | 126 |
| 2017 Abril | 85 | 27 | 112 |
| 2017 Marzo | 153 | 27 | 180 |
| 2017 Febrero | 313 | 30 | 343 |
| 2017 Enero | 73 | 20 | 93 |
| 2016 Diciembre | 131 | 21 | 152 |
| 2016 Noviembre | 139 | 15 | 154 |
| 2016 Octubre | 176 | 13 | 189 |
| 2016 Septiembre | 282 | 13 | 295 |
| 2016 Agosto | 265 | 23 | 288 |
| 2016 Julio | 146 | 14 | 160 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Noviembre | 5 | 52 | 57 |
| 2015 Octubre | 2 | 25 | 27 |
| 2015 Septiembre | 2 | 14 | 16 |
| 2015 Agosto | 1 | 14 | 15 |
| 2015 Julio | 110 | 9 | 119 |
| 2015 Junio | 139 | 19 | 158 |
| 2015 Mayo | 189 | 39 | 228 |
| 2015 Abril | 147 | 38 | 185 |
| 2015 Marzo | 154 | 18 | 172 |
| 2015 Febrero | 185 | 17 | 202 |
| 2015 Enero | 104 | 19 | 123 |
| 2014 Diciembre | 127 | 15 | 142 |
| 2014 Noviembre | 181 | 22 | 203 |
| 2014 Octubre | 187 | 17 | 204 |
| 2014 Septiembre | 145 | 18 | 163 |
| 2014 Agosto | 144 | 21 | 165 |
| 2014 Julio | 140 | 33 | 173 |
| 2014 Junio | 174 | 28 | 202 |
| 2014 Mayo | 190 | 23 | 213 |
| 2014 Abril | 125 | 22 | 147 |
| 2014 Marzo | 137 | 24 | 161 |
| 2014 Febrero | 126 | 27 | 153 |
| 2014 Enero | 101 | 22 | 123 |
| 2013 Diciembre | 92 | 25 | 117 |
| 2013 Noviembre | 128 | 14 | 142 |
| 2013 Octubre | 135 | 29 | 164 |
| 2013 Septiembre | 135 | 27 | 162 |
| 2013 Agosto | 131 | 45 | 176 |
| 2013 Julio | 70 | 21 | 91 |
| 2013 Junio | 96 | 19 | 115 |
| 2013 Mayo | 80 | 34 | 114 |
| 2013 Abril | 77 | 30 | 107 |
| 2013 Marzo | 63 | 35 | 98 |
| 2013 Febrero | 44 | 24 | 68 |
| 2013 Enero | 50 | 24 | 74 |
| 2012 Diciembre | 34 | 22 | 56 |
| 2012 Noviembre | 34 | 22 | 56 |
| 2012 Octubre | 23 | 23 | 46 |
| 2012 Septiembre | 27 | 17 | 44 |
| 2011 Mayo | 3 | 0 | 3 |
| 2011 Abril | 3 | 0 | 3 |
| 2011 Marzo | 25 | 0 | 25 |
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