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cuyo efecto final es la destrucci&#243;n del cart&#237;lago y el hueso subyacente&#44; as&#237; como diversas manifestaciones extraarticulares&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas son prote&#237;nas o glucoprote&#237;nas de bajo peso molecular &#40;&#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD&#41; con vida media corta&#44; producidas principalmente por las c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico&#44; as&#237; como tambi&#233;n por determinadas c&#233;lulas de otros tejidos&#44; y son mediadores fundamentales de la transmisi&#243;n de se&#241;ales intercelulares&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores etiol&#243;gicos de la AR son poco conocidos&#44; pero se ha avanzado mucho en el estudio de los mecanismos que intervienen en su fisiopatolog&#237;a&#46; En la membrana sinovial que tapiza la superficie articular y las vainas tendinosas se produce una infiltraci&#243;n por diversas c&#233;lulas inflamatorias&#44; entre las que los linfocitos Th17&#44; secretores de la citocina con mayor efecto proinflamatorio&#44; la interleucina &#40;IL-17&#41;&#44; parecen desempe&#241;ar un papel iniciador&#44; interaccionando con c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41;&#44; macr&#243;fagos y linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los macr&#243;fagos son c&#233;lulas fundamentales en la fisiopatolog&#237;a y la magnitud de su infiltraci&#243;n se correlaciona con los s&#237;ntomas&#44; probablemente debido a la secreci&#243;n de mediadores proinflamatorios claves&#44; como el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la IL-1&#946;&#44; implicadas en la perpetuaci&#243;n de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el microambiente local y posteriormente adquieren un fenotipo seudomaligno con regulaci&#243;n al alta de oncogenes&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis y secreci&#243;n de citocinas&#44; quimiocinas&#44; metaloproteinasas de la matriz y catepsinas&#44; que median el proceso inflamatorio cr&#243;nico y catalizan la destrucci&#243;n articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los linfocitos B act&#250;an mediante la producci&#243;n de autoanticuerpos &#40;c&#233;lulas plasm&#225;ticas sinoviales&#41;&#44; como c&#233;lulas activadoras de los linfocitos T en su funci&#243;n de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno &#40;APC&#41; y de activaci&#243;n de fibroblastos mediante la secreci&#243;n de TNF-&#945; y linfotoxina &#946;&#46; Adem&#225;s&#44; se forman fol&#237;culos linfoides en el tejido sinovial&#44; lo que sugiere que la presentaci&#243;n de ant&#237;genos tiene lugar localmente&#44; mientras que en otros pacientes los linfocitos B se distribuyen en agregados o difusamente&#46; Por &#250;ltimo&#44; se produce una activaci&#243;n e hiperplasia de los mastocitos a nivel articular&#46; El tejido inflamatorio o <span class="elsevierStyleItalic">pannus</span> adquiere la capacidad de invadir y destruir el cart&#237;lago articular adyacente&#46; La activaci&#243;n de los osteoclastos del hueso periarticular conduce a la resorci&#243;n y se forman las erosiones &#243;seas caracter&#237;sticas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La funci&#243;n de las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> reguladoras est&#225; disminuida&#44; lo que contribuye al desequilibrio entre los brazos efector y regulador de la inmunidad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiog&#233;nesis se refiere a la formaci&#243;n de nuevos capilares o neovascularizaci&#243;n a partir de vasos preexistentes&#44; a diferencia de la vasculog&#233;nesis o formaci&#243;n de capilares de novo a partir de c&#233;lulas precursoras endoteliales&#46; La angiog&#233;nesis es un proceso precoz y cr&#237;tico en la fisiopatolog&#237;a de la AR&#44; que depende de la activaci&#243;n&#44; la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#44; con un papel importante de la IL-17&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AR puede afectar tambi&#233;n otros &#243;rganos o sistemas&#44; induciendo inflamaci&#243;n y fibrosis&#44; arteriosclerosis precoz o manifestaciones sist&#233;micas&#44; como astenia marcada&#44; anemia y osteoporosis&#44; causa importante de comorbilidad y mortalidad en estos pacientes&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citocinas proinflamatorias act&#250;an como mol&#233;culas efectoras fundamentales&#58; el TNF-&#945; y la IL-1 son los principales componentes del proceso inflamatorio y parecen actuar sin&#233;rgicamente&#44; por lo que se definieron como las primeras dianas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El TNF-&#945; es un est&#237;mulo importante para las c&#233;lulas productoras de mediadores inflamatorios &#40;citocinas&#44; metaloproteinasas&#44; &#243;xido n&#237;trico&#44; prostaglandina E2&#44; etc&#46;&#41;&#44; mientras que la IL-1&#946; media la destrucci&#243;n de cart&#237;lago y hueso &#40;a trav&#233;s de la secreci&#243;n de metaloproteinasas&#44; disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de glucosaminoglucanos&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los inhibidores naturales de las citocinas proinflamatorias&#44; tales como el antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL1-Ra&#41;&#44; sIL1-RI&#44; sIL1-RII&#44; sTNF-RI&#44; sTNF-RII&#44; est&#225;n incrementados&#44; pero no lo suficiente como para contrarrestar el efecto antiinflamatorio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias biol&#243;gicas disponibles en la actualidad&#44; dirigidas fundamentalmente frente a citocinas o a mol&#233;culas expresadas en determinadas c&#233;lulas implicadas en la etiopatogenia de la AR&#44; han transformado radicalmente la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; permitiendo a los pacientes mantener su independencia funcional y mejorando su calidad de vida&#46; El mayor reto actual consiste en identificar biomarcadores que permitan un diagn&#243;stico m&#225;s precoz&#44; marcadores pron&#243;sticos y nuevas dianas terap&#233;uticas m&#225;s eficaces que permitan optimizar el tratamiento de manera individualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citocinas y receptores de citocinas expresadas en los tejidos de la articulaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secreci&#243;n de citocinas constituye un mecanismo fundamental en la modulaci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica&#46; El patr&#243;n de secreci&#243;n de estas mol&#233;culas determina el tipo de respuesta inmunol&#243;gica que se confrontar&#225; con un ant&#237;geno particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las c&#233;lulas en la membrana sinovial inflamada y en el <span class="elsevierStyleItalic">pannus</span> elaboran citocinas&#44; como TNF-&#945;&#44; IL-1&#44; IL-6&#44; IL-17 e IL-23&#44; que contribuyen a la inflamaci&#243;n y que pueden afectar directamente al hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adem&#225;s de potenciar la actividad de otras citocinas proinflamatorias&#44; la IL-17 estimula la diferenciaci&#243;n de los osteoclastos e induce la degradaci&#243;n directa de los proteoglucanos del cart&#237;lago in vivo y ex vivo&#46; Los mastocitos son las c&#233;lulas que presentan m&#225;s receptores a la IL-17a en la membrana sinovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La IL-23 se expresa intensamente en las articulaciones inflamadas&#44; induciendo la producci&#243;n de IL-17 en el modelo murino de la AR&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevas citocinas relevantes en la patogenia de la artritis reumatoide</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 18</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-18&#44; tambi&#233;n denominada factor inductor del interfer&#243;n &#40;IFN&#41;-&#947;&#44; es miembro de la superfamilia de las IL-1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; con potente actividad favorecedora de la diferenciaci&#243;n Th1&#44; en efecto sin&#233;rgico con IL-12 e IL-15&#46; Es sintetizada por macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas de Kupfer&#44; queratinocitos&#44; condrocitos articulares&#44; sinoviocitos y osteoblastos&#46; La IL-18 induce la activaci&#243;n de linfocitos T citot&#243;xicos y c&#233;lulas NK&#44; induciendo a su vez la secreci&#243;n de IFN-&#947; por dichas c&#233;lulas e incrementando el efecto de la IL-12&#46; A su vez&#44; el IFN-&#947; y la IL-18 estimulan la activaci&#243;n de los monocitos por contacto celular directo con linfocitos T activados&#44; e incrementan la secreci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; de manera dependiente de la dosis&#44; que promueven la quimiotaxis de neutr&#243;filos mediada por IL-8&#46; La sobreproducci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; conduce a la estimulaci&#243;n de los sinoviocitos&#44; contribuyendo a&#250;n m&#225;s a la destrucci&#243;n articular&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; esta citocina induce la expresi&#243;n de quimiocinas CXC por los fibroblastos de la sinovial&#44; estimula la angiog&#233;nesis y est&#225; implicada en el reclutamiento de neutr&#243;filos mediante la regulaci&#243;n al alta de VCAM-1 e ICAM-1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un aumento de los niveles de IL-18 en el l&#237;quido sinovial &#40;LS&#41; y en el suero de pacientes con AR&#44; m&#225;s marcado en LS&#44; sugiriendo la producci&#243;n local de esta citocina&#46; Varios estudios sugieren que los niveles de IL-18 son un buen marcador de actividad de la enfermedad&#44; demostrando correlaci&#243;n con los reactantes de fase aguda&#46; En biopsias de membrana sinovial&#44; se ha encontrado una expresi&#243;n elevada de IL-18 en el 80&#37; de los pacientes con AR&#44; expresi&#243;n que se correlaciona con los niveles de IL-1&#946; y TNF-&#945;&#44; con la infiltraci&#243;n por macr&#243;fagos&#44; con los sistemas de puntuaci&#243;n de inflamaci&#243;n y con la VSG&#46; Los niveles de IL-18 en la enfermedad de Still del adulto se correlacionaron con la puntuaci&#243;n para la actividad cl&#237;nica y fueron marcadores predictivos de disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-18 parece estar fuertemente asociada con desarrollo de las manifestaciones sist&#233;micas&#46; Los niveles de IL-18 se encuentran extremadamente elevados en la enfermedad de Still&#44; del orden de 1&#46;000 veces superior a las concentraciones normales y en otras enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas como la AR&#46; Se correlacionan con los niveles de ferritina y con los marcadores de gravedad de la enfermedad&#46; Un reciente estudio ha observado una correlaci&#243;n con los niveles de IL-1 e IL-18 y enfermedad cardiovascular asociada a AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; De hecho&#44; la IL-18 es un factor predictivo independiente de mortalidad en la enfermedad vascular coronaria&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 23</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pertenece a la familia de las IL-6&#47;IL-12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; promoviendo efectos proinflamatorios y respuestas inflamatorias sin&#233;rgicamente con la IL-12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y&#47;o expansi&#243;n de los linfocitos Th17&#44; que producen IL-17&#44; IL-17F&#44; IL-6&#44; IL-22&#44; TNF-&#945; y GM-CSF &#40;factor estimulador de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#41;&#46; Por otra parte&#44; la IL-23 induce la secreci&#243;n de IL-17 por c&#233;lulas no-T&#46; La interacci&#243;n entre la IL-23 y la IL-17 desempe&#241;a un papel fundamental en la inflamaci&#243;n autoinmunitaria sinovial en las fases precoces de la AR&#44; as&#237; como en la fase destructiva de la AR&#44; promoviendo la osteoclastog&#233;nesis&#46; Este &#250;ltimo efecto se debe&#44; a su vez&#44; a la inducci&#243;n de la expresi&#243;n del activador del receptor de NF-kB &#40;RANK&#41; en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos colaboradores &#40;Th&#41;&#46; Induce un incremento de la secreci&#243;n de TNF-&#945; y las quimiocinas CXCL1 y CXCL5&#44; que contribuyen al reclutamiento de neutr&#243;filos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-23 induce la expresi&#243;n de ciclooxigenasa 2&#44; que induce a su vez la producci&#243;n de prostaglandina E2&#44; que contribuye al reclutamiento de neutr&#243;filos estimulando a su vez la producci&#243;n de IL-23 y bloqueando el eje IL-12&#47;IFN-&#947;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-23 y la IL-17 parecen activar directamente una subpoblaci&#243;n de CD&#44; monocitos y macr&#243;fagos a producir mediadores proinflamatorios&#44; como TNF-&#945; o IL-1&#946;&#44; o IL-6 que incrementan la producci&#243;n de quimiocinas CXCL1 y CXCL8 por los neutr&#243;filos y del activador de granulocitos CCL4 e IL-1 e IL-6 por los eosin&#243;filos&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que este eje regula el aumento de producci&#243;n de MMP9 y favorece la angiog&#233;nesis&#44; pero disminuye la infiltraci&#243;n por linfocitos T CD8&#43;&#46; Adem&#225;s&#44; el eje IL-23&#47;IL-17 ejerce un control de retroalimentaci&#243;n positiva sobre su propia producci&#243;n en los fibroblastos sinoviales&#44; perpetuando la inflamaci&#243;n sinovial en la AR&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inductores naturales de producci&#243;n de IL-23 son las infecciones bacterianas y algunos virus&#44; si bien puede modularse por las respuestas inmunol&#243;gicas adaptativas&#46; Su producci&#243;n est&#225; finamente regulada por combinaciones de citocinas &#40;dosis bajas de TGF-&#946;&#44; junto con IL-6 e IL-21&#41; incrementan la expresi&#243;n del receptor de IL-23 &#40;IL-23R&#41; y favorece la diferenciaci&#243;n Th17&#44; mientras que dosis altas de TGF-&#946; inhiben la expresi&#243;n de IL-23R&#46; La IL-23 no es necesaria para el desarrollo inicial de una respuesta Th17&#44; pero ampl&#237;a o estabiliza el fenotipo Th17&#46; La IL-23 estimula la producci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; a trav&#233;s de su subunidad p19 en sinoviocitos&#44; que se encuentra sobreexpresada en la AR&#46; La IL-23 induce adem&#225;s la osteoclastog&#233;nesis por dos v&#237;as independientes&#58; actuando directamente sobre precursores mieloides induciendo la expresi&#243;n de RANK&#44; y regulando al alta indirectamente la expresi&#243;n del ligando de RANK &#40;RANKL&#41; por los osteoblastos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un incremento de IL-17 e IL-23p19 ARN y de las prote&#237;nas en el LS&#44; suero y tejido sinovial de pacientes con AR&#44; estando ambos ausentes en pacientes sanos o con artrosis&#46; Las concentraciones son mayores en los pacientes con erosiones &#243;seas&#46; La IL-23 se ha correlacionado con el n&#250;mero de articulaciones inflamadas&#44; la puntuaci&#243;n DAS28 y los niveles s&#233;ricos de IL-17&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 27</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-27 es miembro de la familia IL-6&#47;IL-12 y desempe&#241;a un papel doble que comprende un amplio rango de propiedades pro y antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se produce IL-27 en las APC&#44; incluidos monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; CD y linfocitos B en presencia de infecci&#243;n por bacterias comensales gramnegativas o grampositivas e IFN-&#945;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-27 induce efectos pleiotr&#243;picos diversos sobre numerosas c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico&#44; que incluyen linfocitos T&#44; B&#44; NK&#44; CD y monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; que expresan constitutivamente el complejo IL-27R &#40;WSX-1&#47;TCCR y gp130&#41;&#46; La IL-27 media la diferenciaci&#243;n Th1&#44; suprime la proliferaci&#243;n de linfocitos Th17&#44; estimula la actividad T citot&#243;xica&#44; induce el cambio de isotipo de inmunoglobulinas en el linfocito B&#44; as&#237; como diversos efectos sobre las c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico innato&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la inflamaci&#243;n&#44; los neutr&#243;filos son reclutados r&#225;pidamente de la circulaci&#243;n perif&#233;rica&#46; Este proceso depende de la interacci&#243;n neutr&#243;filo-endotelio&#44; que comprende una variedad de eventos moleculares&#46; La IL-27 suprime la actividad de adhesi&#243;n de los neutr&#243;filos humanos&#44; disminuye la producci&#243;n de radicales de ox&#237;geno y los componentes de gr&#225;nulos citot&#243;xicos en neutr&#243;filos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trabajos recientes indican que la IL-27 est&#225; implicada en la regulaci&#243;n de la respuesta Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; por lo que podr&#237;a tener un potencial terap&#233;utico en la AR&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo de supresi&#243;n de la respuesta Th17 parece estar mediado a trav&#233;s de la inducci&#243;n de respuestas Th1 y secreci&#243;n de IFN-&#947;&#46; El receptor de la IL-27 es un heterod&#237;mero constituido por la glucoprote&#237;na gp130 y WSX-1&#46; La se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de IL-27 y su receptor induce la transcripci&#243;n de los factores STAT1 y T-bet que&#44; a su vez&#44; activan los genes del receptor de la IL-12 y del IFN-&#947;&#46; El IFN-&#947; inhibe la producci&#243;n de IL-17&#46; Un estudio reciente demuestra que la IL-27 expande linfocitos T reguladores inducidos&#44; que producen la citocina antiinflamatoria IL-10&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; Wong et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> han demostrado in vitro que la IL-27 tiene un efecto sin&#233;rgico con TNF-&#945; e IL-1&#946; en la inducci&#243;n de quimiocinas VCAM-1 e ICAM-1&#46; Esta inducci&#243;n es selectiva sobre los sinoviocitos de pacientes con AR y no aparece en los sinoviocitos de controles sanos&#46; LA IL-27 induce tambi&#233;n la secreci&#243;n de CCL5&#44; CXCL9 y CXCL10 por sinoviocitos&#44; quimiocinas potentes que atraen linfocitos Th1 y macr&#243;fagos a la articulaci&#243;n&#46; Estos autores demuestran que la IL-27 inducir&#237;a la secreci&#243;n de la MMP-1 en pacientes con AR&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 32</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-32 es una citocina proinflamatoria con seis isoformas&#44; inicialmente denominada tr&#225;nscrito NK4 por encontrarse en c&#233;lulas NK y en linfocitos T activados&#46; El receptor de la IL-32 es la proteinasa-3 &#40;PR3&#41; y el IFN-&#947; producido por estas c&#233;lulas es un potente inductor de la actividad de PR3&#46; Posteriormente&#44; se observ&#243; que las c&#233;lulas epiteliales son una fuente muy importante de IL-32&#46; Los sinoviocitos con forma de fibroblastos en la AR producen gran cantidad de IL-32 y su expresi&#243;n de ARNm fue espec&#237;ficamente alta en AR comparada con otros procesos inflamatorios articulares&#44; lo que apoya un papel fisiopatol&#243;gico de esta citocina en la AR&#46; Hay evidencias directas de la implicaci&#243;n de la IL-32 en la fisiopatolog&#237;a de la AR&#46; La IL-32 se expresa en la membrana sinovial de biopsias de pacientes con AR y se correlaciona con marcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica como la VSG&#44; con &#237;ndices de inflamaci&#243;n sinovial y con la presencia de TNF-&#945;&#44; IL-1&#946; e IL-18&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">TWEAK</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citocina <span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis</span> &#40;TWEAK&#44; Apo3L&#44; TNFSF12&#41; es una citocina pleiotr&#243;pica de la superfamilia del TNF que regula un amplio rango de procesos celulares que incluyen la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular&#44; la muerte celular&#44; la angiog&#233;nesis y la inflamaci&#243;n&#46; TWEAK se expresa como una prote&#237;na de membrana y como una prote&#237;na soluble de 168 amino&#225;cidos &#40;18kDa&#41; que resulta de la prote&#243;lisis de TWEAK de membrana&#46; TWEAK se une a Fn14&#44; receptor de superficie celular altamente inducible que act&#250;a a trav&#233;s de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;&#46; TWEAK induce la liberaci&#243;n de citocinas y quimiocinas proinflamatorias&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; MMP-1&#44; MCP-1y RANTES <span class="elsevierStyleItalic">&#40;regulated on activation normal T-cell expressed and secreted&#41;</span> por los sinoviocitos&#59; regula al alta la expresi&#243;n de la mol&#233;cula adhesi&#243;n intracelular ICAM-1 en fibroblastos sinoviales&#46; El eje TWEAK&#8211;Fn14 regula varios procesos fisiol&#243;gicos&#59; en especial parece desempe&#241;ar un papel importante en la reparaci&#243;n tisular despu&#233;s de una lesi&#243;n aguda&#46; TWEAK&#8211;Fn14 se encuentran significativamente elevados en el suero de pacientes con AR respecto a controles sanos y sus niveles se correlacionaron con la concentraci&#243;n de TNF-&#945; s&#233;rica y con la puntuaci&#243;n DAS28&#46; La inhibici&#243;n de TWEAK mediante anticuerpos neutralizantes mejor&#243; las manifestaciones cl&#237;nicas y las alteraciones histol&#243;gicas en modelos murinos de AR&#44; reduciendo la proliferaci&#243;n de los sinoviocitos y la angiog&#233;nesis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 35</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-35 es una citocina heterodim&#233;rica perteneciente a la familia de la IL-12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; compuesta por las subunidades EBI3 &#40;gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr&#41; e IL-12p35&#46; Se conoce poco sobre su actividad biol&#243;gica&#46; Se produce en linfocitos T CD4&#43; reguladores &#40;Treg&#41; y se ha demostrado que induce la expansi&#243;n de las Treg y la secreci&#243;n de IL-10&#44; siendo necesaria para alcanzar la m&#225;xima funci&#243;n supresora de &#233;stas&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado que la IL-35 es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos Th17 in vitro&#44; lo que la hace un candidato interesante como diana terap&#233;utica&#46; En modelos murinos&#44; la IL-35 suprimi&#243; eficazmente la artritis inducida por col&#225;geno a trav&#233;s de la supresi&#243;n de la producci&#243;n de IL-17&#44; si bien increment&#243; la s&#237;ntesis de IFN-&#947;&#46; La expresi&#243;n ect&#243;pica de IL-35 confiere capacidad reguladora a los linfocitos T v&#237;rgenes&#44; mientras que la IL-35 recombinante suprime la proliferaci&#243;n de los linfocitos T&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos B en la patogenia de la artritis reumatoide&#58; APRIL y BlyS</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos&#44; como el factor reumatoide&#44; y otros autoanticuerpos presentes en el suero y en el LS&#44; como los anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas&#44; relacionados con la destrucci&#243;n articular y con manifestaciones extraarticulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El factor estimulador del linfocito B &#40;BLyS&#41; y APRIL &#40;ligando inductor de la proliferaci&#243;n&#41; son dos citocinas de la s&#250;per-familia del TNF que act&#250;an como reguladores potentes de la supervivencia y diferenciaci&#243;n del linfocito B&#46; BlyS y APRIL se expresan por linfocitos T&#44; macr&#243;fagos&#44; CD y osteoclastos&#46; El bloqueo de BLyS mejora la artritis experimental&#44; debido a la supresi&#243;n de la diferenciaci&#243;n Th17&#46; Los niveles elevados de APRIL se correlacionan con el n&#250;mero de c&#233;lulas plasm&#225;ticas en la articulaci&#243;n&#44; con los niveles de autoanticuerpos de isotipo IgM y con la secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias por los fibroblastos de la sinovial de pacientes con AR&#46; Se han observado complejos heterodim&#233;ricos de APRIL y BLyS en el suero de pacientes con AR comparados con controles sanos&#44; y sus concentraciones en el LS se correlacionaban independientemente con la organizaci&#243;n linfoide en la sinovial&#44; en las que las CD parecen ser la principal fuente de ambos factores&#44; y con la actividad cl&#237;nica medida por el &#237;ndice DAS28&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adipocinas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las adipocitocinas o adipocinas son prote&#237;nas bioactivas del tejido adiposo blanco que est&#225;n comenzando a explorarse como mediadores de la respuesta inmunol&#243;gica y de la inflamaci&#243;n&#44; adem&#225;s de regular el metabolismo de la glucosa y lip&#237;dico&#44; la homeostasis energ&#233;tica y la funci&#243;n cardiovascular&#44; si bien las actividades precisas de cada una de ellas no son bien conocidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las adipocinas&#44; como la leptina&#44; la vistatina y la resistina&#44; parecen tener propiedades proinflamatorias&#44; mientras que la adiponectina se considera antiinflamatoria&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones y perspectivas futuras</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje IL-23&#47;IL-17 es esencial tanto en el inicio de la AR como en la fase destructiva &#243;sea y se correlaciona directamente con otras citocinas proinflamatorias &#40;IL-1&#946; y TNF-&#945;&#41; y antiinflamatorias&#46; La IL-18 podr&#237;a utilizarse como marcador predictivo de afectaci&#243;n cardiovascular&#44; comorbilidad importante en la AR&#46; El bloqueo de los factores de proliferaci&#243;n y la supervivencia del linfocito B&#44; BlyS y APRIL puede ser &#250;til en el tratamiento de la AR y est&#225;n en curso ensayos en fase III&#46; Por &#250;ltimo&#44; las prote&#237;nas bioactivas del tejido adiposo blanco o adipocinas pueden representar nuevos candidatos proinflamatorios con potencial terap&#233;utico en la AR y manifestaciones inflamatorias sist&#233;micas asociadas&#44; como alteraciones metab&#243;licas y cardiovasculares&#46; Otra aproximaci&#243;n terap&#233;utica paralela es la expansi&#243;n de los linfocitos T reguladores&#46; El estudio de las citocinas abre interesantes perspectivas al conocimiento de los procesos autoinmunitarios y a estrategias terap&#233;uticas que podr&#237;an combinar algunos de estos factores solubles y que permitan personalizar el tratamiento seg&#250;n el perfil de cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Est&#237;mulo de c&#233;lulas NK y linfocitos T&#44; induciendo la secreci&#243;n de IFN-&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p19&#44; p40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M&#1060;&#44; CDs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la producci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945;&#44; regulaci&#243;n al alta de MMP9&#44; expansi&#243;n y supervivencia de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p28&#44; EB13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumenta la patolog&#237;a autoinmunitaria&#44; suprime la actividad patog&#233;nica Th17&#44; estimula la proliferaci&#243;n dependiente de STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">p35&#44; EB13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M&#1060;&#44; CD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Suprime la diferenciaci&#243;n Th17&#44; proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4&#43; efectoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T CD4&#44; NKT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diferenciaci&#243;n del linfocito B&#44; activaci&#243;n de linfocito T y c&#233;lulas NK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Interleucinas en la fisiopatología de la artritis reumatoide: más allá de las citocinas proinflamatorias
Interleukins network in rheumatoid arthritis pathophysiology: beyond proinflammatory cytokines
Silvia Sánchez-Ramóna,
Autor para correspondencia
ssanchez.hgugm@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, Francisco Javier López-Longob, Luis Carreñob
a Servicio de Inmunología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
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cuyo efecto final es la destrucci&#243;n del cart&#237;lago y el hueso subyacente&#44; as&#237; como diversas manifestaciones extraarticulares&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas son prote&#237;nas o glucoprote&#237;nas de bajo peso molecular &#40;&#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD&#41; con vida media corta&#44; producidas principalmente por las c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico&#44; as&#237; como tambi&#233;n por determinadas c&#233;lulas de otros tejidos&#44; y son mediadores fundamentales de la transmisi&#243;n de se&#241;ales intercelulares&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores etiol&#243;gicos de la AR son poco conocidos&#44; pero se ha avanzado mucho en el estudio de los mecanismos que intervienen en su fisiopatolog&#237;a&#46; En la membrana sinovial que tapiza la superficie articular y las vainas tendinosas se produce una infiltraci&#243;n por diversas c&#233;lulas inflamatorias&#44; entre las que los linfocitos Th17&#44; secretores de la citocina con mayor efecto proinflamatorio&#44; la interleucina &#40;IL-17&#41;&#44; parecen desempe&#241;ar un papel iniciador&#44; interaccionando con c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41;&#44; macr&#243;fagos y linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los macr&#243;fagos son c&#233;lulas fundamentales en la fisiopatolog&#237;a y la magnitud de su infiltraci&#243;n se correlaciona con los s&#237;ntomas&#44; probablemente debido a la secreci&#243;n de mediadores proinflamatorios claves&#44; como el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la IL-1&#946;&#44; implicadas en la perpetuaci&#243;n de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el microambiente local y posteriormente adquieren un fenotipo seudomaligno con regulaci&#243;n al alta de oncogenes&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis y secreci&#243;n de citocinas&#44; quimiocinas&#44; metaloproteinasas de la matriz y catepsinas&#44; que median el proceso inflamatorio cr&#243;nico y catalizan la destrucci&#243;n articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los linfocitos B act&#250;an mediante la producci&#243;n de autoanticuerpos &#40;c&#233;lulas plasm&#225;ticas sinoviales&#41;&#44; como c&#233;lulas activadoras de los linfocitos T en su funci&#243;n de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno &#40;APC&#41; y de activaci&#243;n de fibroblastos mediante la secreci&#243;n de TNF-&#945; y linfotoxina &#946;&#46; Adem&#225;s&#44; se forman fol&#237;culos linfoides en el tejido sinovial&#44; lo que sugiere que la presentaci&#243;n de ant&#237;genos tiene lugar localmente&#44; mientras que en otros pacientes los linfocitos B se distribuyen en agregados o difusamente&#46; Por &#250;ltimo&#44; se produce una activaci&#243;n e hiperplasia de los mastocitos a nivel articular&#46; El tejido inflamatorio o <span class="elsevierStyleItalic">pannus</span> adquiere la capacidad de invadir y destruir el cart&#237;lago articular adyacente&#46; La activaci&#243;n de los osteoclastos del hueso periarticular conduce a la resorci&#243;n y se forman las erosiones &#243;seas caracter&#237;sticas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La funci&#243;n de las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> reguladoras est&#225; disminuida&#44; lo que contribuye al desequilibrio entre los brazos efector y regulador de la inmunidad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiog&#233;nesis se refiere a la formaci&#243;n de nuevos capilares o neovascularizaci&#243;n a partir de vasos preexistentes&#44; a diferencia de la vasculog&#233;nesis o formaci&#243;n de capilares de novo a partir de c&#233;lulas precursoras endoteliales&#46; La angiog&#233;nesis es un proceso precoz y cr&#237;tico en la fisiopatolog&#237;a de la AR&#44; que depende de la activaci&#243;n&#44; la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#44; con un papel importante de la IL-17&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AR puede afectar tambi&#233;n otros &#243;rganos o sistemas&#44; induciendo inflamaci&#243;n y fibrosis&#44; arteriosclerosis precoz o manifestaciones sist&#233;micas&#44; como astenia marcada&#44; anemia y osteoporosis&#44; causa importante de comorbilidad y mortalidad en estos pacientes&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citocinas proinflamatorias act&#250;an como mol&#233;culas efectoras fundamentales&#58; el TNF-&#945; y la IL-1 son los principales componentes del proceso inflamatorio y parecen actuar sin&#233;rgicamente&#44; por lo que se definieron como las primeras dianas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El TNF-&#945; es un est&#237;mulo importante para las c&#233;lulas productoras de mediadores inflamatorios &#40;citocinas&#44; metaloproteinasas&#44; &#243;xido n&#237;trico&#44; prostaglandina E2&#44; etc&#46;&#41;&#44; mientras que la IL-1&#946; media la destrucci&#243;n de cart&#237;lago y hueso &#40;a trav&#233;s de la secreci&#243;n de metaloproteinasas&#44; disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de glucosaminoglucanos&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los inhibidores naturales de las citocinas proinflamatorias&#44; tales como el antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL1-Ra&#41;&#44; sIL1-RI&#44; sIL1-RII&#44; sTNF-RI&#44; sTNF-RII&#44; est&#225;n incrementados&#44; pero no lo suficiente como para contrarrestar el efecto antiinflamatorio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias biol&#243;gicas disponibles en la actualidad&#44; dirigidas fundamentalmente frente a citocinas o a mol&#233;culas expresadas en determinadas c&#233;lulas implicadas en la etiopatogenia de la AR&#44; han transformado radicalmente la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; permitiendo a los pacientes mantener su independencia funcional y mejorando su calidad de vida&#46; El mayor reto actual consiste en identificar biomarcadores que permitan un diagn&#243;stico m&#225;s precoz&#44; marcadores pron&#243;sticos y nuevas dianas terap&#233;uticas m&#225;s eficaces que permitan optimizar el tratamiento de manera individualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citocinas y receptores de citocinas expresadas en los tejidos de la articulaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secreci&#243;n de citocinas constituye un mecanismo fundamental en la modulaci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica&#46; El patr&#243;n de secreci&#243;n de estas mol&#233;culas determina el tipo de respuesta inmunol&#243;gica que se confrontar&#225; con un ant&#237;geno particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las c&#233;lulas en la membrana sinovial inflamada y en el <span class="elsevierStyleItalic">pannus</span> elaboran citocinas&#44; como TNF-&#945;&#44; IL-1&#44; IL-6&#44; IL-17 e IL-23&#44; que contribuyen a la inflamaci&#243;n y que pueden afectar directamente al hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adem&#225;s de potenciar la actividad de otras citocinas proinflamatorias&#44; la IL-17 estimula la diferenciaci&#243;n de los osteoclastos e induce la degradaci&#243;n directa de los proteoglucanos del cart&#237;lago in vivo y ex vivo&#46; Los mastocitos son las c&#233;lulas que presentan m&#225;s receptores a la IL-17a en la membrana sinovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La IL-23 se expresa intensamente en las articulaciones inflamadas&#44; induciendo la producci&#243;n de IL-17 en el modelo murino de la AR&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevas citocinas relevantes en la patogenia de la artritis reumatoide</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 18</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-18&#44; tambi&#233;n denominada factor inductor del interfer&#243;n &#40;IFN&#41;-&#947;&#44; es miembro de la superfamilia de las IL-1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; con potente actividad favorecedora de la diferenciaci&#243;n Th1&#44; en efecto sin&#233;rgico con IL-12 e IL-15&#46; Es sintetizada por macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas de Kupfer&#44; queratinocitos&#44; condrocitos articulares&#44; sinoviocitos y osteoblastos&#46; La IL-18 induce la activaci&#243;n de linfocitos T citot&#243;xicos y c&#233;lulas NK&#44; induciendo a su vez la secreci&#243;n de IFN-&#947; por dichas c&#233;lulas e incrementando el efecto de la IL-12&#46; A su vez&#44; el IFN-&#947; y la IL-18 estimulan la activaci&#243;n de los monocitos por contacto celular directo con linfocitos T activados&#44; e incrementan la secreci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; de manera dependiente de la dosis&#44; que promueven la quimiotaxis de neutr&#243;filos mediada por IL-8&#46; La sobreproducci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; conduce a la estimulaci&#243;n de los sinoviocitos&#44; contribuyendo a&#250;n m&#225;s a la destrucci&#243;n articular&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; esta citocina induce la expresi&#243;n de quimiocinas CXC por los fibroblastos de la sinovial&#44; estimula la angiog&#233;nesis y est&#225; implicada en el reclutamiento de neutr&#243;filos mediante la regulaci&#243;n al alta de VCAM-1 e ICAM-1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un aumento de los niveles de IL-18 en el l&#237;quido sinovial &#40;LS&#41; y en el suero de pacientes con AR&#44; m&#225;s marcado en LS&#44; sugiriendo la producci&#243;n local de esta citocina&#46; Varios estudios sugieren que los niveles de IL-18 son un buen marcador de actividad de la enfermedad&#44; demostrando correlaci&#243;n con los reactantes de fase aguda&#46; En biopsias de membrana sinovial&#44; se ha encontrado una expresi&#243;n elevada de IL-18 en el 80&#37; de los pacientes con AR&#44; expresi&#243;n que se correlaciona con los niveles de IL-1&#946; y TNF-&#945;&#44; con la infiltraci&#243;n por macr&#243;fagos&#44; con los sistemas de puntuaci&#243;n de inflamaci&#243;n y con la VSG&#46; Los niveles de IL-18 en la enfermedad de Still del adulto se correlacionaron con la puntuaci&#243;n para la actividad cl&#237;nica y fueron marcadores predictivos de disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-18 parece estar fuertemente asociada con desarrollo de las manifestaciones sist&#233;micas&#46; Los niveles de IL-18 se encuentran extremadamente elevados en la enfermedad de Still&#44; del orden de 1&#46;000 veces superior a las concentraciones normales y en otras enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas como la AR&#46; Se correlacionan con los niveles de ferritina y con los marcadores de gravedad de la enfermedad&#46; Un reciente estudio ha observado una correlaci&#243;n con los niveles de IL-1 e IL-18 y enfermedad cardiovascular asociada a AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; De hecho&#44; la IL-18 es un factor predictivo independiente de mortalidad en la enfermedad vascular coronaria&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 23</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pertenece a la familia de las IL-6&#47;IL-12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; promoviendo efectos proinflamatorios y respuestas inflamatorias sin&#233;rgicamente con la IL-12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y&#47;o expansi&#243;n de los linfocitos Th17&#44; que producen IL-17&#44; IL-17F&#44; IL-6&#44; IL-22&#44; TNF-&#945; y GM-CSF &#40;factor estimulador de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#41;&#46; Por otra parte&#44; la IL-23 induce la secreci&#243;n de IL-17 por c&#233;lulas no-T&#46; La interacci&#243;n entre la IL-23 y la IL-17 desempe&#241;a un papel fundamental en la inflamaci&#243;n autoinmunitaria sinovial en las fases precoces de la AR&#44; as&#237; como en la fase destructiva de la AR&#44; promoviendo la osteoclastog&#233;nesis&#46; Este &#250;ltimo efecto se debe&#44; a su vez&#44; a la inducci&#243;n de la expresi&#243;n del activador del receptor de NF-kB &#40;RANK&#41; en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos colaboradores &#40;Th&#41;&#46; Induce un incremento de la secreci&#243;n de TNF-&#945; y las quimiocinas CXCL1 y CXCL5&#44; que contribuyen al reclutamiento de neutr&#243;filos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-23 induce la expresi&#243;n de ciclooxigenasa 2&#44; que induce a su vez la producci&#243;n de prostaglandina E2&#44; que contribuye al reclutamiento de neutr&#243;filos estimulando a su vez la producci&#243;n de IL-23 y bloqueando el eje IL-12&#47;IFN-&#947;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-23 y la IL-17 parecen activar directamente una subpoblaci&#243;n de CD&#44; monocitos y macr&#243;fagos a producir mediadores proinflamatorios&#44; como TNF-&#945; o IL-1&#946;&#44; o IL-6 que incrementan la producci&#243;n de quimiocinas CXCL1 y CXCL8 por los neutr&#243;filos y del activador de granulocitos CCL4 e IL-1 e IL-6 por los eosin&#243;filos&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que este eje regula el aumento de producci&#243;n de MMP9 y favorece la angiog&#233;nesis&#44; pero disminuye la infiltraci&#243;n por linfocitos T CD8&#43;&#46; Adem&#225;s&#44; el eje IL-23&#47;IL-17 ejerce un control de retroalimentaci&#243;n positiva sobre su propia producci&#243;n en los fibroblastos sinoviales&#44; perpetuando la inflamaci&#243;n sinovial en la AR&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inductores naturales de producci&#243;n de IL-23 son las infecciones bacterianas y algunos virus&#44; si bien puede modularse por las respuestas inmunol&#243;gicas adaptativas&#46; Su producci&#243;n est&#225; finamente regulada por combinaciones de citocinas &#40;dosis bajas de TGF-&#946;&#44; junto con IL-6 e IL-21&#41; incrementan la expresi&#243;n del receptor de IL-23 &#40;IL-23R&#41; y favorece la diferenciaci&#243;n Th17&#44; mientras que dosis altas de TGF-&#946; inhiben la expresi&#243;n de IL-23R&#46; La IL-23 no es necesaria para el desarrollo inicial de una respuesta Th17&#44; pero ampl&#237;a o estabiliza el fenotipo Th17&#46; La IL-23 estimula la producci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945; a trav&#233;s de su subunidad p19 en sinoviocitos&#44; que se encuentra sobreexpresada en la AR&#46; La IL-23 induce adem&#225;s la osteoclastog&#233;nesis por dos v&#237;as independientes&#58; actuando directamente sobre precursores mieloides induciendo la expresi&#243;n de RANK&#44; y regulando al alta indirectamente la expresi&#243;n del ligando de RANK &#40;RANKL&#41; por los osteoblastos&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un incremento de IL-17 e IL-23p19 ARN y de las prote&#237;nas en el LS&#44; suero y tejido sinovial de pacientes con AR&#44; estando ambos ausentes en pacientes sanos o con artrosis&#46; Las concentraciones son mayores en los pacientes con erosiones &#243;seas&#46; La IL-23 se ha correlacionado con el n&#250;mero de articulaciones inflamadas&#44; la puntuaci&#243;n DAS28 y los niveles s&#233;ricos de IL-17&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 27</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-27 es miembro de la familia IL-6&#47;IL-12 y desempe&#241;a un papel doble que comprende un amplio rango de propiedades pro y antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Se produce IL-27 en las APC&#44; incluidos monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; CD y linfocitos B en presencia de infecci&#243;n por bacterias comensales gramnegativas o grampositivas e IFN-&#945;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-27 induce efectos pleiotr&#243;picos diversos sobre numerosas c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico&#44; que incluyen linfocitos T&#44; B&#44; NK&#44; CD y monocitos&#47;macr&#243;fagos&#44; que expresan constitutivamente el complejo IL-27R &#40;WSX-1&#47;TCCR y gp130&#41;&#46; La IL-27 media la diferenciaci&#243;n Th1&#44; suprime la proliferaci&#243;n de linfocitos Th17&#44; estimula la actividad T citot&#243;xica&#44; induce el cambio de isotipo de inmunoglobulinas en el linfocito B&#44; as&#237; como diversos efectos sobre las c&#233;lulas del sistema inmunol&#243;gico innato&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la inflamaci&#243;n&#44; los neutr&#243;filos son reclutados r&#225;pidamente de la circulaci&#243;n perif&#233;rica&#46; Este proceso depende de la interacci&#243;n neutr&#243;filo-endotelio&#44; que comprende una variedad de eventos moleculares&#46; La IL-27 suprime la actividad de adhesi&#243;n de los neutr&#243;filos humanos&#44; disminuye la producci&#243;n de radicales de ox&#237;geno y los componentes de gr&#225;nulos citot&#243;xicos en neutr&#243;filos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trabajos recientes indican que la IL-27 est&#225; implicada en la regulaci&#243;n de la respuesta Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; por lo que podr&#237;a tener un potencial terap&#233;utico en la AR&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo de supresi&#243;n de la respuesta Th17 parece estar mediado a trav&#233;s de la inducci&#243;n de respuestas Th1 y secreci&#243;n de IFN-&#947;&#46; El receptor de la IL-27 es un heterod&#237;mero constituido por la glucoprote&#237;na gp130 y WSX-1&#46; La se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de IL-27 y su receptor induce la transcripci&#243;n de los factores STAT1 y T-bet que&#44; a su vez&#44; activan los genes del receptor de la IL-12 y del IFN-&#947;&#46; El IFN-&#947; inhibe la producci&#243;n de IL-17&#46; Un estudio reciente demuestra que la IL-27 expande linfocitos T reguladores inducidos&#44; que producen la citocina antiinflamatoria IL-10&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; Wong et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> han demostrado in vitro que la IL-27 tiene un efecto sin&#233;rgico con TNF-&#945; e IL-1&#946; en la inducci&#243;n de quimiocinas VCAM-1 e ICAM-1&#46; Esta inducci&#243;n es selectiva sobre los sinoviocitos de pacientes con AR y no aparece en los sinoviocitos de controles sanos&#46; LA IL-27 induce tambi&#233;n la secreci&#243;n de CCL5&#44; CXCL9 y CXCL10 por sinoviocitos&#44; quimiocinas potentes que atraen linfocitos Th1 y macr&#243;fagos a la articulaci&#243;n&#46; Estos autores demuestran que la IL-27 inducir&#237;a la secreci&#243;n de la MMP-1 en pacientes con AR&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 32</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-32 es una citocina proinflamatoria con seis isoformas&#44; inicialmente denominada tr&#225;nscrito NK4 por encontrarse en c&#233;lulas NK y en linfocitos T activados&#46; El receptor de la IL-32 es la proteinasa-3 &#40;PR3&#41; y el IFN-&#947; producido por estas c&#233;lulas es un potente inductor de la actividad de PR3&#46; Posteriormente&#44; se observ&#243; que las c&#233;lulas epiteliales son una fuente muy importante de IL-32&#46; Los sinoviocitos con forma de fibroblastos en la AR producen gran cantidad de IL-32 y su expresi&#243;n de ARNm fue espec&#237;ficamente alta en AR comparada con otros procesos inflamatorios articulares&#44; lo que apoya un papel fisiopatol&#243;gico de esta citocina en la AR&#46; Hay evidencias directas de la implicaci&#243;n de la IL-32 en la fisiopatolog&#237;a de la AR&#46; La IL-32 se expresa en la membrana sinovial de biopsias de pacientes con AR y se correlaciona con marcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica como la VSG&#44; con &#237;ndices de inflamaci&#243;n sinovial y con la presencia de TNF-&#945;&#44; IL-1&#946; e IL-18&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">TWEAK</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citocina <span class="elsevierStyleItalic">tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis</span> &#40;TWEAK&#44; Apo3L&#44; TNFSF12&#41; es una citocina pleiotr&#243;pica de la superfamilia del TNF que regula un amplio rango de procesos celulares que incluyen la proliferaci&#243;n y migraci&#243;n celular&#44; la muerte celular&#44; la angiog&#233;nesis y la inflamaci&#243;n&#46; TWEAK se expresa como una prote&#237;na de membrana y como una prote&#237;na soluble de 168 amino&#225;cidos &#40;18kDa&#41; que resulta de la prote&#243;lisis de TWEAK de membrana&#46; TWEAK se une a Fn14&#44; receptor de superficie celular altamente inducible que act&#250;a a trav&#233;s de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n del factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;&#46; TWEAK induce la liberaci&#243;n de citocinas y quimiocinas proinflamatorias&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; MMP-1&#44; MCP-1y RANTES <span class="elsevierStyleItalic">&#40;regulated on activation normal T-cell expressed and secreted&#41;</span> por los sinoviocitos&#59; regula al alta la expresi&#243;n de la mol&#233;cula adhesi&#243;n intracelular ICAM-1 en fibroblastos sinoviales&#46; El eje TWEAK&#8211;Fn14 regula varios procesos fisiol&#243;gicos&#59; en especial parece desempe&#241;ar un papel importante en la reparaci&#243;n tisular despu&#233;s de una lesi&#243;n aguda&#46; TWEAK&#8211;Fn14 se encuentran significativamente elevados en el suero de pacientes con AR respecto a controles sanos y sus niveles se correlacionaron con la concentraci&#243;n de TNF-&#945; s&#233;rica y con la puntuaci&#243;n DAS28&#46; La inhibici&#243;n de TWEAK mediante anticuerpos neutralizantes mejor&#243; las manifestaciones cl&#237;nicas y las alteraciones histol&#243;gicas en modelos murinos de AR&#44; reduciendo la proliferaci&#243;n de los sinoviocitos y la angiog&#233;nesis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interleucina 35</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-35 es una citocina heterodim&#233;rica perteneciente a la familia de la IL-12 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; compuesta por las subunidades EBI3 &#40;gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr&#41; e IL-12p35&#46; Se conoce poco sobre su actividad biol&#243;gica&#46; Se produce en linfocitos T CD4&#43; reguladores &#40;Treg&#41; y se ha demostrado que induce la expansi&#243;n de las Treg y la secreci&#243;n de IL-10&#44; siendo necesaria para alcanzar la m&#225;xima funci&#243;n supresora de &#233;stas&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado que la IL-35 es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos Th17 in vitro&#44; lo que la hace un candidato interesante como diana terap&#233;utica&#46; En modelos murinos&#44; la IL-35 suprimi&#243; eficazmente la artritis inducida por col&#225;geno a trav&#233;s de la supresi&#243;n de la producci&#243;n de IL-17&#44; si bien increment&#243; la s&#237;ntesis de IFN-&#947;&#46; La expresi&#243;n ect&#243;pica de IL-35 confiere capacidad reguladora a los linfocitos T v&#237;rgenes&#44; mientras que la IL-35 recombinante suprime la proliferaci&#243;n de los linfocitos T&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos B en la patogenia de la artritis reumatoide&#58; APRIL y BlyS</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos&#44; como el factor reumatoide&#44; y otros autoanticuerpos presentes en el suero y en el LS&#44; como los anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas&#44; relacionados con la destrucci&#243;n articular y con manifestaciones extraarticulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El factor estimulador del linfocito B &#40;BLyS&#41; y APRIL &#40;ligando inductor de la proliferaci&#243;n&#41; son dos citocinas de la s&#250;per-familia del TNF que act&#250;an como reguladores potentes de la supervivencia y diferenciaci&#243;n del linfocito B&#46; BlyS y APRIL se expresan por linfocitos T&#44; macr&#243;fagos&#44; CD y osteoclastos&#46; El bloqueo de BLyS mejora la artritis experimental&#44; debido a la supresi&#243;n de la diferenciaci&#243;n Th17&#46; Los niveles elevados de APRIL se correlacionan con el n&#250;mero de c&#233;lulas plasm&#225;ticas en la articulaci&#243;n&#44; con los niveles de autoanticuerpos de isotipo IgM y con la secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias por los fibroblastos de la sinovial de pacientes con AR&#46; Se han observado complejos heterodim&#233;ricos de APRIL y BLyS en el suero de pacientes con AR comparados con controles sanos&#44; y sus concentraciones en el LS se correlacionaban independientemente con la organizaci&#243;n linfoide en la sinovial&#44; en las que las CD parecen ser la principal fuente de ambos factores&#44; y con la actividad cl&#237;nica medida por el &#237;ndice DAS28&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adipocinas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las adipocitocinas o adipocinas son prote&#237;nas bioactivas del tejido adiposo blanco que est&#225;n comenzando a explorarse como mediadores de la respuesta inmunol&#243;gica y de la inflamaci&#243;n&#44; adem&#225;s de regular el metabolismo de la glucosa y lip&#237;dico&#44; la homeostasis energ&#233;tica y la funci&#243;n cardiovascular&#44; si bien las actividades precisas de cada una de ellas no son bien conocidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las adipocinas&#44; como la leptina&#44; la vistatina y la resistina&#44; parecen tener propiedades proinflamatorias&#44; mientras que la adiponectina se considera antiinflamatoria&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones y perspectivas futuras</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje IL-23&#47;IL-17 es esencial tanto en el inicio de la AR como en la fase destructiva &#243;sea y se correlaciona directamente con otras citocinas proinflamatorias &#40;IL-1&#946; y TNF-&#945;&#41; y antiinflamatorias&#46; La IL-18 podr&#237;a utilizarse como marcador predictivo de afectaci&#243;n cardiovascular&#44; comorbilidad importante en la AR&#46; El bloqueo de los factores de proliferaci&#243;n y la supervivencia del linfocito B&#44; BlyS y APRIL puede ser &#250;til en el tratamiento de la AR y est&#225;n en curso ensayos en fase III&#46; Por &#250;ltimo&#44; las prote&#237;nas bioactivas del tejido adiposo blanco o adipocinas pueden representar nuevos candidatos proinflamatorios con potencial terap&#233;utico en la AR y manifestaciones inflamatorias sist&#233;micas asociadas&#44; como alteraciones metab&#243;licas y cardiovasculares&#46; Otra aproximaci&#243;n terap&#233;utica paralela es la expansi&#243;n de los linfocitos T reguladores&#46; El estudio de las citocinas abre interesantes perspectivas al conocimiento de los procesos autoinmunitarios y a estrategias terap&#233;uticas que podr&#237;an combinar algunos de estos factores solubles y que permitan personalizar el tratamiento seg&#250;n el perfil de cada paciente&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Subunidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Est&#237;mulo de c&#233;lulas NK y linfocitos T&#44; induciendo la secreci&#243;n de IFN-&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p19&#44; p40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#1060;&#44; CDs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la producci&#243;n de IL-1&#946; y TNF-&#945;&#44; regulaci&#243;n al alta de MMP9&#44; expansi&#243;n y supervivencia de Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p28&#44; EB13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#1060;&#44; CDs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumenta la patolog&#237;a autoinmunitaria&#44; suprime la actividad patog&#233;nica Th17&#44; estimula la proliferaci&#243;n dependiente de STAT3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2013 Septiembre 328 62 390
2013 Agosto 243 62 305
2013 Julio 201 49 250
2013 Junio 150 60 210
2013 Mayo 145 50 195
2013 Abril 79 41 120
2013 Marzo 47 22 69
2013 Febrero 33 19 52
2013 Enero 84 10 94
2012 Diciembre 112 19 131
2012 Noviembre 253 29 282
2012 Octubre 183 15 198
2012 Septiembre 10 11 21
2011 Mayo 1 0 1
2011 Abril 4 0 4
2011 Marzo 1 0 1
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