La IL-18, también denominada factor inductor del interferón (IFN)-γ, es miembro de la superfamilia de las IL-1 (tabla 1), con potente actividad favorecedora de la diferenciación Th1, en efecto sinérgico con IL-12 e IL-15. Es sintetizada por macrófagos, células de Kupfer, queratinocitos, condrocitos articulares, sinoviocitos y osteoblastos. La IL-18 induce la activación de linfocitos T citotóxicos y células NK, induciendo a su vez la secreción de IFN-γ por dichas células e incrementando el efecto de la IL-12. A su vez, el IFN-γ y la IL-18 estimulan la activación de los monocitos por contacto celular directo con linfocitos T activados, e incrementan la secreción de IL-1β y TNF-α de manera dependiente de la dosis, que promueven la quimiotaxis de neutrófilos mediada por IL-8. La sobreproducción de IL-1β y TNF-α conduce a la estimulación de los sinoviocitos, contribuyendo aún más a la destrucción articular. Más aún, esta citocina induce la expresión de quimiocinas CXC por los fibroblastos de la sinovial, estimula la angiogénesis y está implicada en el reclutamiento de neutrófilos mediante la regulación al alta de VCAM-1 e ICAM-1.

Se ha descrito un aumento de los niveles de IL-18 en el líquido sinovial (LS) y en el suero de pacientes con AR, más marcado en LS, sugiriendo la producción local de esta citocina. Varios estudios sugieren que los niveles de IL-18 son un buen marcador de actividad de la enfermedad, demostrando correlación con los reactantes de fase aguda. En biopsias de membrana sinovial, se ha encontrado una expresión elevada de IL-18 en el 80% de los pacientes con AR, expresión que se correlaciona con los niveles de IL-1β y TNF-α, con la infiltración por macrófagos, con los sistemas de puntuación de inflamación y con la VSG. Los niveles de IL-18 en la enfermedad de Still del adulto se correlacionaron con la puntuación para la actividad clínica y fueron marcadores predictivos de disfunción hepática.

La IL-18 parece estar fuertemente asociada con desarrollo de las manifestaciones sistémicas. Los niveles de IL-18 se encuentran extremadamente elevados en la enfermedad de Still, del orden de 1.000 veces superior a las concentraciones normales y en otras enfermedades inflamatorias crónicas como la AR. Se correlacionan con los niveles de ferritina y con los marcadores de gravedad de la enfermedad. Un reciente estudio ha observado una correlación con los niveles de IL-1 e IL-18 y enfermedad cardiovascular asociada a AR12. De hecho, la IL-18 es un factor predictivo independiente de mortalidad en la enfermedad vascular coronaria.

Pertenece a la familia de las IL-6/IL-12 (tabla 1), promoviendo efectos proinflamatorios y respuestas inflamatorias sinérgicamente con la IL-1213. La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y/o expansión de los linfocitos Th17, que producen IL-17, IL-17F, IL-6, IL-22, TNF-α y GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos). Por otra parte, la IL-23 induce la secreción de IL-17 por células no-T. La interacción entre la IL-23 y la IL-17 desempeña un papel fundamental en la inflamación autoinmunitaria sinovial en las fases precoces de la AR, así como en la fase destructiva de la AR, promoviendo la osteoclastogénesis. Este último efecto se debe, a su vez, a la inducción de la expresión del activador del receptor de NF-kB (RANK) en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos colaboradores (Th). Induce un incremento de la secreción de TNF-α y las quimiocinas CXCL1 y CXCL5, que contribuyen al reclutamiento de neutrófilos.

La IL-23 induce la expresión de ciclooxigenasa 2, que induce a su vez la producción de prostaglandina E2, que contribuye al reclutamiento de neutrófilos estimulando a su vez la producción de IL-23 y bloqueando el eje IL-12/IFN-γ.

La IL-23 y la IL-17 parecen activar directamente una subpoblación de CD, monocitos y macrófagos a producir mediadores proinflamatorios, como TNF-α o IL-1β, o IL-6 que incrementan la producción de quimiocinas CXCL1 y CXCL8 por los neutrófilos y del activador de granulocitos CCL4 e IL-1 e IL-6 por los eosinófilos. También se ha descrito que este eje regula el aumento de producción de MMP9 y favorece la angiogénesis, pero disminuye la infiltración por linfocitos T CD8+. Además, el eje IL-23/IL-17 ejerce un control de retroalimentación positiva sobre su propia producción en los fibroblastos sinoviales, perpetuando la inflamación sinovial en la AR.

Los inductores naturales de producción de IL-23 son las infecciones bacterianas y algunos virus, si bien puede modularse por las respuestas inmunológicas adaptativas. Su producción está finamente regulada por combinaciones de citocinas (dosis bajas de TGF-β, junto con IL-6 e IL-21) incrementan la expresión del receptor de IL-23 (IL-23R) y favorece la diferenciación Th17, mientras que dosis altas de TGF-β inhiben la expresión de IL-23R. La IL-23 no es necesaria para el desarrollo inicial de una respuesta Th17, pero amplía o estabiliza el fenotipo Th17. La IL-23 estimula la producción de IL-1β y TNF-α a través de su subunidad p19 en sinoviocitos, que se encuentra sobreexpresada en la AR. La IL-23 induce además la osteoclastogénesis por dos vías independientes: actuando directamente sobre precursores mieloides induciendo la expresión de RANK, y regulando al alta indirectamente la expresión del ligando de RANK (RANKL) por los osteoblastos.

Se ha descrito un incremento de IL-17 e IL-23p19 ARN y de las proteínas en el LS, suero y tejido sinovial de pacientes con AR, estando ambos ausentes en pacientes sanos o con artrosis. Las concentraciones son mayores en los pacientes con erosiones óseas. La IL-23 se ha correlacionado con el número de articulaciones inflamadas, la puntuación DAS28 y los niveles séricos de IL-17.

La IL-27 es miembro de la familia IL-6/IL-12 y desempeña un papel doble que comprende un amplio rango de propiedades pro y antiinflamatorias14. Se produce IL-27 en las APC, incluidos monocitos/macrófagos, CD y linfocitos B en presencia de infección por bacterias comensales gramnegativas o grampositivas e IFN-α.

La IL-27 induce efectos pleiotrópicos diversos sobre numerosas células del sistema inmunológico, que incluyen linfocitos T, B, NK, CD y monocitos/macrófagos, que expresan constitutivamente el complejo IL-27R (WSX-1/TCCR y gp130). La IL-27 media la diferenciación Th1, suprime la proliferación de linfocitos Th17, estimula la actividad T citotóxica, induce el cambio de isotipo de inmunoglobulinas en el linfocito B, así como diversos efectos sobre las células del sistema inmunológico innato.

Durante la inflamación, los neutrófilos son reclutados rápidamente de la circulación periférica. Este proceso depende de la interacción neutrófilo-endotelio, que comprende una variedad de eventos moleculares. La IL-27 suprime la actividad de adhesión de los neutrófilos humanos, disminuye la producción de radicales de oxígeno y los componentes de gránulos citotóxicos en neutrófilos.

Trabajos recientes indican que la IL-27 está implicada en la regulación de la respuesta Th1715, por lo que podría tener un potencial terapéutico en la AR. Sin embargo, el mecanismo de supresión de la respuesta Th17 parece estar mediado a través de la inducción de respuestas Th1 y secreción de IFN-γ. El receptor de la IL-27 es un heterodímero constituido por la glucoproteína gp130 y WSX-1. La señalización a través de IL-27 y su receptor induce la transcripción de los factores STAT1 y T-bet que, a su vez, activan los genes del receptor de la IL-12 y del IFN-γ. El IFN-γ inhibe la producción de IL-17. Un estudio reciente demuestra que la IL-27 expande linfocitos T reguladores inducidos, que producen la citocina antiinflamatoria IL-10.

Finalmente, Wong et al16 han demostrado in vitro que la IL-27 tiene un efecto sinérgico con TNF-α e IL-1β en la inducción de quimiocinas VCAM-1 e ICAM-1. Esta inducción es selectiva sobre los sinoviocitos de pacientes con AR y no aparece en los sinoviocitos de controles sanos. LA IL-27 induce también la secreción de CCL5, CXCL9 y CXCL10 por sinoviocitos, quimiocinas potentes que atraen linfocitos Th1 y macrófagos a la articulación. Estos autores demuestran que la IL-27 induciría la secreción de la MMP-1 en pacientes con AR.

La IL-32 es una citocina proinflamatoria con seis isoformas, inicialmente denominada tránscrito NK4 por encontrarse en células NK y en linfocitos T activados. El receptor de la IL-32 es la proteinasa-3 (PR3) y el IFN-γ producido por estas células es un potente inductor de la actividad de PR3. Posteriormente, se observó que las células epiteliales son una fuente muy importante de IL-32. Los sinoviocitos con forma de fibroblastos en la AR producen gran cantidad de IL-32 y su expresión de ARNm fue específicamente alta en AR comparada con otros procesos inflamatorios articulares, lo que apoya un papel fisiopatológico de esta citocina en la AR. Hay evidencias directas de la implicación de la IL-32 en la fisiopatología de la AR. La IL-32 se expresa en la membrana sinovial de biopsias de pacientes con AR y se correlaciona con marcadores de inflamación sistémica como la VSG, con índices de inflamación sinovial y con la presencia de TNF-α, IL-1β e IL-18.

La citocina tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK, Apo3L, TNFSF12) es una citocina pleiotrópica de la superfamilia del TNF que regula un amplio rango de procesos celulares que incluyen la proliferación y migración celular, la muerte celular, la angiogénesis y la inflamación. TWEAK se expresa como una proteína de membrana y como una proteína soluble de 168 aminoácidos (18kDa) que resulta de la proteólisis de TWEAK de membrana. TWEAK se une a Fn14, receptor de superficie celular altamente inducible que actúa a través de la vía de señalización del factor nuclear κB (NF-κB). TWEAK induce la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, IL-6, IL-8, MMP-1, MCP-1y RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted) por los sinoviocitos; regula al alta la expresión de la molécula adhesión intracelular ICAM-1 en fibroblastos sinoviales. El eje TWEAK–Fn14 regula varios procesos fisiológicos; en especial parece desempeñar un papel importante en la reparación tisular después de una lesión aguda. TWEAK–Fn14 se encuentran significativamente elevados en el suero de pacientes con AR respecto a controles sanos y sus niveles se correlacionaron con la concentración de TNF-α sérica y con la puntuación DAS28. La inhibición de TWEAK mediante anticuerpos neutralizantes mejoró las manifestaciones clínicas y las alteraciones histológicas en modelos murinos de AR, reduciendo la proliferación de los sinoviocitos y la angiogénesis.

La IL-35 es una citocina heterodimérica perteneciente a la familia de la IL-12 (tabla 1), compuesta por las subunidades EBI3 (gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr) e IL-12p35. Se conoce poco sobre su actividad biológica. Se produce en linfocitos T CD4+ reguladores (Treg) y se ha demostrado que induce la expansión de las Treg y la secreción de IL-10, siendo necesaria para alcanzar la máxima función supresora de éstas. Asimismo, se ha demostrado que la IL-35 es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos Th17 in vitro, lo que la hace un candidato interesante como diana terapéutica. En modelos murinos, la IL-35 suprimió eficazmente la artritis inducida por colágeno a través de la supresión de la producción de IL-17, si bien incrementó la síntesis de IFN-γ. La expresión ectópica de IL-35 confiere capacidad reguladora a los linfocitos T vírgenes, mientras que la IL-35 recombinante suprime la proliferación de los linfocitos T.

La AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, como el factor reumatoide, y otros autoanticuerpos presentes en el suero y en el LS, como los anticuerpos frente a proteínas citrulinadas, relacionados con la destrucción articular y con manifestaciones extraarticulares17. El factor estimulador del linfocito B (BLyS) y APRIL (ligando inductor de la proliferación) son dos citocinas de la súper-familia del TNF que actúan como reguladores potentes de la supervivencia y diferenciación del linfocito B. BlyS y APRIL se expresan por linfocitos T, macrófagos, CD y osteoclastos. El bloqueo de BLyS mejora la artritis experimental, debido a la supresión de la diferenciación Th17. Los niveles elevados de APRIL se correlacionan con el número de células plasmáticas en la articulación, con los niveles de autoanticuerpos de isotipo IgM y con la secreción de citocinas proinflamatorias por los fibroblastos de la sinovial de pacientes con AR. Se han observado complejos heterodiméricos de APRIL y BLyS en el suero de pacientes con AR comparados con controles sanos, y sus concentraciones en el LS se correlacionaban independientemente con la organización linfoide en la sinovial, en las que las CD parecen ser la principal fuente de ambos factores, y con la actividad clínica medida por el índice DAS28.

Las adipocitocinas o adipocinas son proteínas bioactivas del tejido adiposo blanco que están comenzando a explorarse como mediadores de la respuesta inmunológica y de la inflamación, además de regular el metabolismo de la glucosa y lipídico, la homeostasis energética y la función cardiovascular, si bien las actividades precisas de cada una de ellas no son bien conocidas18. La mayoría de las adipocinas, como la leptina, la vistatina y la resistina, parecen tener propiedades proinflamatorias, mientras que la adiponectina se considera antiinflamatoria.