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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos epidemiol&#243;gicos disponibles en la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a cifran la prevalencia de la artritis reumatoide &#40;AR&#41; en la poblaci&#243;n espa&#241;ola en el 0&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; lo que significa que al menos 200&#46;000 personas sufren esta enfermedad en nuestro pa&#237;s&#46; La incidencia anual de AR en Espa&#241;a es de 8&#44;3 casos&#47;100&#46;000 habitantes&#44; similar a los pa&#237;ses de nuestro entorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La enfermedad afecta preferentemente a la mujer &#40;3&#58;1&#44; relaci&#243;n mujer&#47;hombre&#41; con cierta predilecci&#243;n por la 4&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> y 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> d&#233;cada de la vida&#44; lo que condiciona un largo tiempo de afectaci&#243;n articular y un importante incremento de la morbi-mortalidad&#44; que est&#225; globalmente aumentada respecto a la poblaci&#243;n general&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha sugerido que la AR se est&#225; presentando con un curso evolutivo m&#225;s benigno&#46; Sin embargo&#44; esta apreciaci&#243;n probablemente se deba a que los recientes avances en el conocimiento de la historia natural y de la patogenia de la AR han permitido tanto un diagn&#243;stico m&#225;s temprano como un tratamiento m&#225;s agresivo y no a cambios reales en la agresividad intr&#237;nseca de la enfermedad&#46; Respecto a la terapia&#44; durante la &#250;ltima d&#233;cada el arsenal terap&#233;utico de la AR se ha visto intensamente reforzado por nuevos f&#225;rmacos de naturaleza biol&#243;gica&#46; Entre ellos se encuentra el abatacept &#40;ABA&#41; una prote&#237;na de fusi&#243;n recombinante humana formada por la fracci&#243;n extracelular del receptor CTLA-4 y un dominio Fc de IgG1 humana&#46; Esta mol&#233;cula permite in vivo el bloqueo de la se&#241;al de co-estimulaci&#243;n del LT evitando su activaci&#243;n&#46; La eficacia y seguridad del ABA en pacientes con AR ha sido avalada por los resultados de ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados en pacientes con AR y por los datos de seguimiento a largo plazo de los mismos&#46; Esta revisi&#243;n se centrar&#225; en los datos de eficacia y seguridad obtenidos de los ensayos cl&#237;nicos AGREE&#44; AIM&#44; ATTEST&#44; y Estudio fase IIb IM 101-100&#44; en los que se estudi&#243; el ABA en pacientes con AR naive a metotrexato o con respuesta inadecuada a metotrexato &#40;MTX&#41; que no hab&#237;an sido tratados con f&#225;rmacos anti-factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#945;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados de eficacia cl&#237;nica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AIM &#40;abatacept en respuesta inadecuada a metotrexato&#41;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio doble ciego&#44; aleatorizado&#44; controlado con placebo&#44; multic&#233;ntrico&#44; en fase III de un a&#241;o de duraci&#243;n en dosis paralelas que incluy&#243; a pacientes con AR activa &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>656&#41; y con una respuesta inadecuada a f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de enfermedad &#40;FAME&#41; incluido metotrexato &#40;MTX&#41; y que nunca hab&#237;an sido tratados con anti-TNF&#46; Los objetivos primarios se evaluaron a los 6 meses y posteriormente los pacientes pasaron a una fase de extensi&#243;n abierta con seguimiento a los 2 y 5 a&#241;os</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de respuesta obtenidas mediante &#237;ndices compuestos ACR y DAS28 en el grupo ABA&#43;MTX &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>433&#41; fueron altas incluso desde el sexto mes frente al grupo de MTX&#43;placebo &#40;PLB&#41; &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>219&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span> 39&#44;9 vs&#46; 16&#44;8&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 19&#44;8 vs&#46; 6&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y se incrementaron de forma progresiva al a&#241;o y con diferencias respecto al control &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span> 48&#44;3 vs&#46; 18&#44;2&#37; y <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 28&#44;8 vs&#46; 6&#44;1&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Respecto a los datos obtenidos en la valoraci&#243;n mediante DAS28&#44; al inicio ambos grupos de tratamiento presentaban actividad cl&#237;nica elevada &#40;media de DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&#41;&#46; A los 6 meses estas cifras se redujeron en el grupo de ABA&#43;MTX respecto al control tanto al analizar por baja actividad &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#59; 30&#44;1 vs&#46; 10&#44;0&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; como por remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#59; 14&#44;8 vs&#46; 2&#44;8&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Al completar el a&#241;o del estudio&#44; un 44&#44;1&#37; se encontraban en baja actividad y m&#225;s de una cuarta parte de pacientes &#40;25&#44;4&#37;&#41; del brazo de tratamiento estaban en remisi&#243;n frente a tan solo 1&#44;9&#37; en el grupo de PLB&#43;MTX&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n a la funci&#243;n f&#237;sica ambos grupos de tratamiento presentaban cifras elevadas de HAQ-DI &#40;1&#44;7&#41; al inicio&#46; Al a&#241;o se consideraron respondedores a aquellos pacientes que consegu&#237;an al menos una diferencia en el HAQ-DI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3 unidades respecto de la basal&#46; Siguiendo este criterio&#44; el grupo de ABA&#43;MTX present&#243; mejor&#237;as estad&#237;sticamente significativas frente al grupo placebo &#40;63&#44;7 vs&#46; 39&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; mejor&#237;a en el componente f&#237;sico y mental en los test de calidad de vida&#44; en los test de calidad de sue&#241;o medida por sleep problem index &#40;SPI&#41; y en la fatiga determinada por escala visual anal&#243;gica &#40;EVA&#41; durante el primer a&#241;o de seguimiento en los pacientes del grupo ABA &#43; MTX respecto del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de este ensayo cl&#237;nico radica no solo en los buenos resultados obtenidos en tasas de respuestas&#44; sino&#44; y sobre todo&#44; por los datos de progresi&#243;n del da&#241;o radiogr&#225;fico&#46; Se evalu&#243; el cambio respecto del valor inicial del da&#241;o estructural articular tanto en la puntuaci&#243;n total de Sharp &#40;TSS&#41; modificado por Genant como en sus dos componentes&#44; la erosi&#243;n y el pinzamiento&#46; Al a&#241;o&#44; el grupo de ABA&#43;MTX demostr&#243; un retardo en la progresi&#243;n radiol&#243;gica de aproximadamente la mitad en la puntuaci&#243;n total en comparaci&#243;n con PLB&#43;MTX &#40;0&#44;25 vs&#46; 0&#44;53&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;029&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el primer a&#241;o&#44; el ensayo continu&#243; en su fase de extensi&#243;n abierta a 2 y 5 a&#241;os&#46; A los 5 a&#241;os hasta el 70&#44;4&#37; de los pacientes del grupo de ABA&#43;MTX permanec&#237;an en el estudio&#46; En este periodo de extensi&#243;n las cifras de respuesta ACR&#44; lejos de disminuir o estabilizarse&#44; se incrementaron de manera progresiva&#44; presentando cifras elevadas de respuesta <span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span>&#58; 61&#44;7 y 61&#44;1&#37; y <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 38 y 39&#44;6&#37; a 2 y 5 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; Estos porcentajes se mantuvieron estables hasta los 7 a&#241;os de seguimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Al igual ocurri&#243; con los resultados de respuestas DAS28 durante este periodo de seguimiento&#58; DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#58; 56&#44;1 y 54&#44;7&#37; y DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#58; 30&#44;9 y 33&#44;7&#37; tambi&#233;n a los 2 y 5 a&#241;os&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma paralela a la respuestas cl&#237;nicas&#44; se observ&#243; una importante mejor&#237;a en el HAQ-DI y SF-36 que segu&#237;a manteni&#233;ndose a los 2 y a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al da&#241;o estructural&#44; al 2&#46;&#176; a&#241;o existi&#243; una reducci&#243;n del 57&#37; del da&#241;o articular &#40;reducci&#243;n en erosi&#243;n 66&#37; y en pinzamiento 47&#37;&#41;&#46; En los a&#241;os siguientes se mantuvo el enlentecimiento del da&#241;o estructural total &#40;0&#44;37&#44; 0&#44;34 y 0&#44;26&#41;&#44; de las erosiones &#40;0&#44;23&#44; 0&#44;23 y 0&#44;11&#41; y del pinzamiento &#40;0&#44;14&#44; 0&#44;11 y 0&#44;14&#41;&#46; A los 5 a&#241;os&#44; un 45&#44;1&#37; de los pacientes continuaban sin progresi&#243;n del da&#241;o estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos datos confirman la eficacia cl&#237;nica de abatacept asociado a FAME incluido MTX y na&#239;ve a terapia anti-TNF&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El estudio ATTEST &#40;AbaTacept o infliximab frente a placebo&#44; ensayo de tolerancia&#44; eficacia y seguridad en el tratamiento de la AR&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#218;nico ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego&#44; multic&#233;ntrico en fase III que compar&#243; directamente la eficacia de dos terapias biol&#243;gicas en un mismo estudio&#44; ABA &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#59; N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>156&#41; e infliximab &#40;IFB&#41; &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#59; N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165&#41; frente a PLB &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>110&#41; en combinaci&#243;n con MTX en pacientes con AR con respuesta inadecuada a MTX solo&#46; El objetivo primario fue la tasa de respuesta DAS28 y ACR20 a los 6 meses&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 6 meses&#44; en ambos brazos de tratamiento &#40;ABA e IFB&#41; cerca del doble de los pacientes alcanzaban un DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2 &#40;ABA 20&#44;7 vs&#46; IFB 25&#44;6&#37;&#41; respecto a MTX&#43;PLB &#40;10&#44;8&#37;&#41; y m&#225;s del triple alcanzaban una remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41; &#40;ABA 11&#44;3 vs&#46; IFB 12&#44;8&#37;&#41; respecto a MTX &#40;2&#44;9&#37;&#41;&#46; Curiosamente&#44; al a&#241;o los datos del grupo de ABA tend&#237;an a aumentar &#40;baja actividad 35&#44;3&#37; y remisi&#243;n 18&#44;7&#37;&#41; frente al estancamiento de los resultados obtenidos con IFB &#40;22&#44;4 y 12&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41; con una reducci&#243;n media en los valores de DAS28 a los 6 y 12 meses en &#8722;2&#44;55 y &#8722;2&#44;88 unidades en el grupo ABA frente a &#8722;2&#44;25 y &#8722;2&#44;25 unidades en el grupo de IFB &#40;vs&#46; &#8722;1&#44;48 en el grupo placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Los datos de respuestas ACR en todos los tiempos eran similares en ambos grupos de tratamiento y superiores a MTX&#44; incluso desde el 6&#46;&#176; mes &#40;ACR50 y 70&#58; ABA&#58; 40&#44;4 y 20&#44;5&#37;&#59; IFB&#58; 37 y 24&#44;2&#37;&#59; MTX&#58; 20 y 9&#44;1&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; pero se ve&#237;an incrementadas al a&#241;o de manera significativa en el grupo tratado con ABA &#40;ABA&#58; 45&#44;5 y 26&#44;3&#37;&#41; mientras que se estancaban los datos de IFB &#40;36&#44;4 y 20&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las limitaciones existentes en este estudio relativas a la utilizaci&#243;n sistem&#225;tica de IFB solo a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; la eficacia de ABA qued&#243; clara&#44; comport&#225;ndose de manera similar al IFB en los primeros meses&#44; con una tendencia a superarlo en eficacia a lo largo del tiempo de seguimiento&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos a 2 a&#241;os de seguimiento presentados en el EULAR 2009 en Copenhague&#44; que incluyeron a m&#225;s del 90&#37; de los pacientes inicialmente tratados&#44; pusieron de manifiesto el incremento de los datos de baja actividad &#40;42&#37; en el 2&#46;&#176; a&#241;o respecto del 35&#44;3&#37; en el primero&#41; y de remisi&#243;n &#40;26 vs&#46; 18&#44;7&#37;&#41; en el grupo ABA&#43;MTX&#46; Estos resultados fueron similares en el grupo tratado con IFB&#43;MTX que tras completar el a&#241;o cambiaron a ABA&#43;MTX&#44; increment&#225;ndose la tasa de los respondedores tanto en baja actividad &#40;45 vs&#46; 22&#44;4&#37;&#41; como en remisi&#243;n &#40;29 vs&#46; 12&#44;2&#37;&#41;&#44; al igual que en las respuestas ACR del 2&#46;&#176; respecto del 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> a&#241;o &#40;ACR50 71 vs&#46; 36&#44;4&#37;&#59; ACR70 45 vs&#46; 20&#44;6&#37;&#44;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo fase IIb</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia cl&#237;nica a 12 meses de dos dosis diferentes de ABA&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>105&#41; y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>115&#41; o placebo &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>119&#41;&#44; en combinaci&#243;n a MTX y administradas por v&#237;a intravenosa en pacientes con AR activa con respuesta insuficiente a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Al a&#241;o de seguimiento&#44; los pacientes fueron cambiados a una dosis fija de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#44; dado que la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem no presentaba diferencias significativas respecto a PLB realiz&#225;ndose un seguimiento en fase de extensi&#243;n abierta a 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y 7 a&#241;os <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de respuesta cl&#237;nica fueron increment&#225;ndose progresivamente a lo largo del tiempo de seguimiento &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#58; 48&#44;2&#44; 58&#44;5 y 69&#44;7&#37; y DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#58; 25&#44;3&#44; 45&#44;3 y 51&#44;5&#37; para 1&#44; 5 y 7 a&#241;os&#44; respectivamente&#41;&#46; Igualmente ocurri&#243; con las tasas de respuestas ACR70 que fueron significativas desde el 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> al 7&#46;&#176; a&#241;o &#40;28&#44;9 vs&#46; 51&#44;4&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar la elevada tasas de remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41; y de respuestas ACR70 alcanzadas a los siete a&#241;os que lleg&#243; a darse en m&#225;s de la mitad de los pacientes tratados &#40;51&#44;5 y 51&#44;4&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AGREE</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio realizado en pacientes con AR&#44; na&#239;ve a MTX&#44; con &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os de evoluci&#243;n y con factores de mal pron&#243;stico &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 articulaciones dolorosas&#44; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 articulaciones inflamadas&#44; prote&#237;na C reactiva &#8805; 0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; factor reumatoide y&#47;o anti-CCP positivo y evidencia de erosi&#243;n radiogr&#225;fica en manos&#44; mu&#241;ecas o pies&#41;&#46; En este estudio&#44; los pacientes fueron aleatorizados 1&#58;1 a recibir 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem de ABA&#43;MTX o PLB&#43;MTX&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al a&#241;o&#44; el grupo de tratamiento &#40;ABA&#43;MTX&#41; alcanz&#243; un ACR50 57&#44;4 vs&#46; 42&#44;3&#37; en el grupo MTX&#43;PLB&#59; y un porcentaje de remisi&#243;n DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6 de 41&#44;4 vs&#46; 23&#44;3&#37;&#44; consiguiendo reducciones globales en el DAS28 de &#8722;3&#44;22 &#40;vs&#46; &#8722;2&#44;49&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se obtuvieron datos de progresi&#243;n del da&#241;o estructural mediante seguimiento radiogr&#225;fico&#46; Los datos fueron similares a los obtenidos en el estudio AIM&#44; as&#237;&#44; al a&#241;o&#44; el grupo de ABA&#43;MTX presentaba un cambio medio de la puntuaci&#243;n total de 0&#44;63 vs&#46; 1&#44;06 en el grupo MTX&#43;PLB mediante el TSS modificado por Genant&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; que los pacientes en el grupo ABA&#43;MTX presentaban un cambio igual o superior a 0&#44;3 unidades respecto a los datos basales en el HAQ-DI y una mejor&#237;a significativa en los componentes f&#237;sico y mental del SF-36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados de seguridad cl&#237;nica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de seguridad han ocupado siempre un papel muy importante en el desarrollo de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en reumatolog&#237;a&#46; En los estudios AIM&#44; ATTEST&#44; AGREE y fase IIb&#44; los datos de seguridad del ABA fueron tambi&#233;n extensamente reportados&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los datos sobre infecciones&#44; s&#237;ntomas y enfermedades autoinmunes&#44; neoplasias y muertes observadas en estos estudios y en los periodos de extensi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AIM</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio el ABA fue bien tolerado&#44; siendo los efectos adversos &#40;EA&#41; m&#225;s frecuentes los de intensidad leve &#40;cefalea&#44; nasofaringitis y n&#225;useas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La incidencia global de EA se mantuvo estable a los 5 a&#241;os &#40;tasa de incidencia acumulada de 300&#44;2 y 242&#44;3 por 100 pacientes-a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos severos &#40;EAS&#41; &#40;17&#44;7&#47;100 pacientes a&#241;o a los 12 meses y 13&#44;9&#47;100 pacientes a&#241;o a los 5 a&#241;os&#41; fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de ABA&#43;MTX &#40;15&#37;&#41; que en el de PLB&#43;MTX &#40;11&#44;9&#37;&#41;&#46; Los m&#225;s comunes&#44; excluyendo los brotes de artritis&#44; fueron neumon&#237;a&#44; carcinoma basocelular y dolor tor&#225;cico que ocurrieron en m&#225;s del 0&#44;5&#37; de los pacientes durante los 5 a&#241;os del periodo de extensi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ATTEST</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya hemos comentado&#44; el estudio ATTEST es interesante porque eval&#250;a los perfiles de seguridad de 2 agentes biol&#243;gicos con mecanismos de acci&#243;n diferentes &#40;ABA e IFB&#41;&#44; bajo las mismas condiciones de estudio&#46; Durante los 12 meses del periodo doble-ciego&#44; los EA relacionados con la administraci&#243;n del tratamiento &#40;la infusiones&#41; y las interrupciones del tratamiento debidas a EA fueron menores en el grupo tratado con ABA que en el tratado con IFB &#40;EA totales 89&#44;1 vs&#46; 93&#44;3&#37;&#59; EA relacionados con el tratamiento 46&#44;2 vs&#46; 58&#44;2&#37; e interrupciones debidas a EA 3&#44;2 vs&#46; 7&#44;3&#37;&#41;&#46; Lo mismo ocurre con los EAS&#44; que fueron hasta 2 veces m&#225;s frecuentes en el grupo de IFB &#40;EAS totales&#58; 9&#44;6 vs&#46; 18&#44;2&#37;&#59; EAS relacionados con el tratamiento 3&#44;2 vs&#46; 8&#44;5&#37;&#59; interrupciones del tratamiento por EAS 2&#44;6 vs&#46; 3&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta frecuencia se mantuvo durante el segundo a&#241;o de seguimiento de estos pacientes&#44; ya en el periodo de extensi&#243;n &#40;EA&#58; 15&#44;76 en periodo doble ciergo vs&#46; 9&#44;96&#47;100 pacientes a&#241;o en el periodo de extensi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se presentaron 3 veces menos reacciones infusionales agudas en el grupo de ABA que en el de IFB &#40;7&#44;1 vs&#46; 24&#44;8&#37;&#41;&#46; Los tipos m&#225;s frecuentes de reacciones infusionales fueron la hipotensi&#243;n y la urticaria que se presentaron solo en el grupo tratado con IFB &#40;0 vs&#46; 4&#44;8&#37;&#41;&#44; seguidos de la cefalea y las n&#225;useas &#40;1&#44;3 vs&#46; 4&#44;2&#37; y 1&#44;9 vs&#46; 4&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo fase IIb</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los datos de este estudio&#44; el ABA fue bien tolerado y los perfiles de seguridad de ambas dosis utilizadas &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; fueron similares a los del grupo placebo&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de incidencia de EA y EAS permaneci&#243; durante los 7 a&#241;os de seguimiento de manera similar que en el periodo doble ciego &#40;EA 366&#44;1 y EAS 17&#44;4&#47;100 pacientes a&#241;o vs&#46; EA 489&#44;7 y EAS 20&#47;100 pacientes a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Los tipos de incidencias m&#225;s frecuentes fueron&#58; nasofaringitis &#40;30&#44;3&#37;&#41;&#44; infecciones respiratorias &#40;23&#37;&#41;&#44; tos &#40;22&#44;3&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;23&#44;7&#37;&#41;&#44; n&#225;usea &#40;15&#44;3&#37;&#41; y diarrea &#40;19&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AGREE</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el a&#241;o de seguimiento la frecuencia de EA&#44; EAS y abandonos del tratamiento por EAS fue similar en ambos grupos &#40;EA&#58; 84&#44;8 vs&#46; 83&#44;4&#37;&#59; EAS&#58; 7&#44;8 vs&#46; 7&#44;9&#37;&#59; interrupciones del tratamiento por EAS&#58; 1&#44;2 vs&#46; 1&#44;2&#37;&#41;&#46; Los EA m&#225;s frecuentes fueron los leves&#58; n&#225;useas&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior y cefalea&#46; Hasta 16 pacientes &#40;6&#44;3&#37;&#41; experimentaron una reacci&#243;n infusional aguda en el grupo de tratamiento&#44; mientras que en el grupo de MTX fueron 5 pacientes &#40;2&#37;&#41;&#44; todas de intensidad leve o moderada&#44; exceptuando un caso de urticaria severa que se present&#243; en el grupo tratado con ABA&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos pacientes del grupo tratado con ABA quedaron embarazadas durante el estudio&#46; Una de las pacientes que hab&#237;a recibido una dosis de ABA present&#243; un test de embarazo en orina positivo en el d&#237;a 1 y sufri&#243; un aborto espont&#225;neo entre los d&#237;as 1 y 30&#46; La otra paciente hab&#237;a recibido 9 infusiones del f&#225;rmaco cuando present&#243; el test de embarazo en orina positivo &#40;d&#237;a 253&#41;&#44; confirm&#225;ndose por ecograf&#237;a&#44; se procedi&#243; a inducir el aborto en el d&#237;a 281&#46; Ambas pacientes fueron retiradas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los datos de eficacia y seguridad de los estudios analizados se concluye que el ABA asociado a metotrexato representa una opci&#243;n de tratamiento efectiva con un buen perfil de seguridad para los pacientes con artritis reumatoide&#44; incluyendo a los de inicio agresivo&#44; que no han sido previamente tratados con otras terapias biol&#243;gicas&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; A&#46;E&#46;C&#46; ha participado como asesor de BMS en foros nacionales impartiendo conferencias sobre eficacia y seguridad de abatacept&#46; El Dr&#46; F&#46;D&#46;G&#46; ha participado como asesor de BMS en foros nacionales e internacionales y ha impartido conferencias sobre eficacia y seguridad de Abatacept&#59; ha recibido fondos para investigaci&#243;n cl&#237;nica y b&#225;sica de&#58; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche y UCB&#46; El resto de autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Respuestas de ACR a los 6 y 12 meses en el grupo de abatacept en comparaci&#243;n con placebo&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para abatacept frente a placebo&#59; <span class="elsevierStyleSup">b</span>p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para abatacept solo&#44; 12 frente a 6 meses&#59; <span class="elsevierStyleSup">c</span>poblaci&#243;n ITT&#44; en la que todos los abandonos se consideraron como no respondedores en cuanto a ACR despu&#233;s de su abandono&#46; Abreviaturas&#58; ACR&#58; criterio de respuesta American College of Rheumatology&#59; ITT&#58; intenci&#243;n de tratar&#59; MTX&#58; metrotexato&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LDAS y remisi&#243;n DAS28 a los 7 a&#241;os en pacientes tratados con abatacept&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los datos est&#225;n basados en todos los pacientes originalmente aleatorizados a abatacept 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg que entraron en la ELP&#44; con datos disponibles en la visita de inter&#233;s &#40;an&#225;lisis &#171;casos observados&#187;&#41;&#59; remisi&#243;n definida seg&#250;n DAS28 &#40;PCR&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#59; LDAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS28 &#40;PCR&#41; <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#46; Abreviaturas&#58; DAS28&#58; escala de actividad de la enfermedad&#59; DC&#58; doble ciego&#59; ELP&#58; extensi&#243;n a largo plazo&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#59; LDAS&#58; estado de la actividad de la enfermedad bajo&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecciones graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntomas y Enf&#46; Autoinmunes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Neoplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Muertes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AIM</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLB&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>219<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 pac &#40;4&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>433<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17 pac &#40;3&#44;9&#37;&#41;&#59; 90&#46;5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11 pac &#40;2&#44;5&#37;&#41;&#59; 4&#44;2&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20 pac &#40;4&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>593<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>67&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;8&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49 pac &#40;8&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>33 pac &#40;5&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 pac &#40;0&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ATTEST</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IFB &#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14 pac &#40;8&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>156<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>3 pac &#40;1&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;1&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IIb</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61; 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;2&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>77&#44;3&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 pac &#40;9&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>114<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;18&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>13 pac &#40;4&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">20 pac &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AGREE</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLB&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>256<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">139 pac &#40;54&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoide sin tratamiento biológico previo
Efficacy and safety of abatacept in patients with rheumatoid arthritis and no prior treatment with biologics
Alejandro Escudero Contrerasa, M. Carmen Castro-Villegasa, M. Vanesa Hernández- Hernándezb, Federico Díaz-Gonzálezb,
Autor para correspondencia
federico.diaz.gonzalez@gmail.com

Autor para correspondencia.
a Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, España
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lo que condiciona un largo tiempo de afectaci&#243;n articular y un importante incremento de la morbi-mortalidad&#44; que est&#225; globalmente aumentada respecto a la poblaci&#243;n general&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas se ha sugerido que la AR se est&#225; presentando con un curso evolutivo m&#225;s benigno&#46; Sin embargo&#44; esta apreciaci&#243;n probablemente se deba a que los recientes avances en el conocimiento de la historia natural y de la patogenia de la AR han permitido tanto un diagn&#243;stico m&#225;s temprano como un tratamiento m&#225;s agresivo y no a cambios reales en la agresividad intr&#237;nseca de la enfermedad&#46; Respecto a la terapia&#44; durante la &#250;ltima d&#233;cada el arsenal terap&#233;utico de la AR se ha visto intensamente reforzado por nuevos f&#225;rmacos de naturaleza biol&#243;gica&#46; Entre ellos se encuentra el abatacept &#40;ABA&#41; una prote&#237;na de fusi&#243;n recombinante humana formada por la fracci&#243;n extracelular del receptor CTLA-4 y un dominio Fc de IgG1 humana&#46; Esta mol&#233;cula permite in vivo el bloqueo de la se&#241;al de co-estimulaci&#243;n del LT evitando su activaci&#243;n&#46; La eficacia y seguridad del ABA en pacientes con AR ha sido avalada por los resultados de ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados en pacientes con AR y por los datos de seguimiento a largo plazo de los mismos&#46; Esta revisi&#243;n se centrar&#225; en los datos de eficacia y seguridad obtenidos de los ensayos cl&#237;nicos AGREE&#44; AIM&#44; ATTEST&#44; y Estudio fase IIb IM 101-100&#44; en los que se estudi&#243; el ABA en pacientes con AR naive a metotrexato o con respuesta inadecuada a metotrexato &#40;MTX&#41; que no hab&#237;an sido tratados con f&#225;rmacos anti-factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#945;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados de eficacia cl&#237;nica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AIM &#40;abatacept en respuesta inadecuada a metotrexato&#41;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio doble ciego&#44; aleatorizado&#44; controlado con placebo&#44; multic&#233;ntrico&#44; en fase III de un a&#241;o de duraci&#243;n en dosis paralelas que incluy&#243; a pacientes con AR activa &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>656&#41; y con una respuesta inadecuada a f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de enfermedad &#40;FAME&#41; incluido metotrexato &#40;MTX&#41; y que nunca hab&#237;an sido tratados con anti-TNF&#46; Los objetivos primarios se evaluaron a los 6 meses y posteriormente los pacientes pasaron a una fase de extensi&#243;n abierta con seguimiento a los 2 y 5 a&#241;os</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de respuesta obtenidas mediante &#237;ndices compuestos ACR y DAS28 en el grupo ABA&#43;MTX &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>433&#41; fueron altas incluso desde el sexto mes frente al grupo de MTX&#43;placebo &#40;PLB&#41; &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>219&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span> 39&#44;9 vs&#46; 16&#44;8&#37;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 19&#44;8 vs&#46; 6&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y se incrementaron de forma progresiva al a&#241;o y con diferencias respecto al control &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span> 48&#44;3 vs&#46; 18&#44;2&#37; y <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 28&#44;8 vs&#46; 6&#44;1&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Respecto a los datos obtenidos en la valoraci&#243;n mediante DAS28&#44; al inicio ambos grupos de tratamiento presentaban actividad cl&#237;nica elevada &#40;media de DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&#41;&#46; A los 6 meses estas cifras se redujeron en el grupo de ABA&#43;MTX respecto al control tanto al analizar por baja actividad &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#59; 30&#44;1 vs&#46; 10&#44;0&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; como por remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#59; 14&#44;8 vs&#46; 2&#44;8&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Al completar el a&#241;o del estudio&#44; un 44&#44;1&#37; se encontraban en baja actividad y m&#225;s de una cuarta parte de pacientes &#40;25&#44;4&#37;&#41; del brazo de tratamiento estaban en remisi&#243;n frente a tan solo 1&#44;9&#37; en el grupo de PLB&#43;MTX&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n a la funci&#243;n f&#237;sica ambos grupos de tratamiento presentaban cifras elevadas de HAQ-DI &#40;1&#44;7&#41; al inicio&#46; Al a&#241;o se consideraron respondedores a aquellos pacientes que consegu&#237;an al menos una diferencia en el HAQ-DI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3 unidades respecto de la basal&#46; Siguiendo este criterio&#44; el grupo de ABA&#43;MTX present&#243; mejor&#237;as estad&#237;sticamente significativas frente al grupo placebo &#40;63&#44;7 vs&#46; 39&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; mejor&#237;a en el componente f&#237;sico y mental en los test de calidad de vida&#44; en los test de calidad de sue&#241;o medida por sleep problem index &#40;SPI&#41; y en la fatiga determinada por escala visual anal&#243;gica &#40;EVA&#41; durante el primer a&#241;o de seguimiento en los pacientes del grupo ABA &#43; MTX respecto del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de este ensayo cl&#237;nico radica no solo en los buenos resultados obtenidos en tasas de respuestas&#44; sino&#44; y sobre todo&#44; por los datos de progresi&#243;n del da&#241;o radiogr&#225;fico&#46; Se evalu&#243; el cambio respecto del valor inicial del da&#241;o estructural articular tanto en la puntuaci&#243;n total de Sharp &#40;TSS&#41; modificado por Genant como en sus dos componentes&#44; la erosi&#243;n y el pinzamiento&#46; Al a&#241;o&#44; el grupo de ABA&#43;MTX demostr&#243; un retardo en la progresi&#243;n radiol&#243;gica de aproximadamente la mitad en la puntuaci&#243;n total en comparaci&#243;n con PLB&#43;MTX &#40;0&#44;25 vs&#46; 0&#44;53&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;029&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el primer a&#241;o&#44; el ensayo continu&#243; en su fase de extensi&#243;n abierta a 2 y 5 a&#241;os&#46; A los 5 a&#241;os hasta el 70&#44;4&#37; de los pacientes del grupo de ABA&#43;MTX permanec&#237;an en el estudio&#46; En este periodo de extensi&#243;n las cifras de respuesta ACR&#44; lejos de disminuir o estabilizarse&#44; se incrementaron de manera progresiva&#44; presentando cifras elevadas de respuesta <span class="elsevierStyleItalic">ACR50</span>&#58; 61&#44;7 y 61&#44;1&#37; y <span class="elsevierStyleItalic">ACR70</span> 38 y 39&#44;6&#37; a 2 y 5 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; Estos porcentajes se mantuvieron estables hasta los 7 a&#241;os de seguimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Al igual ocurri&#243; con los resultados de respuestas DAS28 durante este periodo de seguimiento&#58; DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#58; 56&#44;1 y 54&#44;7&#37; y DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#58; 30&#44;9 y 33&#44;7&#37; tambi&#233;n a los 2 y 5 a&#241;os&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma paralela a la respuestas cl&#237;nicas&#44; se observ&#243; una importante mejor&#237;a en el HAQ-DI y SF-36 que segu&#237;a manteni&#233;ndose a los 2 y a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al da&#241;o estructural&#44; al 2&#46;&#176; a&#241;o existi&#243; una reducci&#243;n del 57&#37; del da&#241;o articular &#40;reducci&#243;n en erosi&#243;n 66&#37; y en pinzamiento 47&#37;&#41;&#46; En los a&#241;os siguientes se mantuvo el enlentecimiento del da&#241;o estructural total &#40;0&#44;37&#44; 0&#44;34 y 0&#44;26&#41;&#44; de las erosiones &#40;0&#44;23&#44; 0&#44;23 y 0&#44;11&#41; y del pinzamiento &#40;0&#44;14&#44; 0&#44;11 y 0&#44;14&#41;&#46; A los 5 a&#241;os&#44; un 45&#44;1&#37; de los pacientes continuaban sin progresi&#243;n del da&#241;o estructural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos datos confirman la eficacia cl&#237;nica de abatacept asociado a FAME incluido MTX y na&#239;ve a terapia anti-TNF&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">El estudio ATTEST &#40;AbaTacept o infliximab frente a placebo&#44; ensayo de tolerancia&#44; eficacia y seguridad en el tratamiento de la AR&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#218;nico ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego&#44; multic&#233;ntrico en fase III que compar&#243; directamente la eficacia de dos terapias biol&#243;gicas en un mismo estudio&#44; ABA &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#59; N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>156&#41; e infliximab &#40;IFB&#41; &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#59; N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165&#41; frente a PLB &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>110&#41; en combinaci&#243;n con MTX en pacientes con AR con respuesta inadecuada a MTX solo&#46; El objetivo primario fue la tasa de respuesta DAS28 y ACR20 a los 6 meses&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 6 meses&#44; en ambos brazos de tratamiento &#40;ABA e IFB&#41; cerca del doble de los pacientes alcanzaban un DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2 &#40;ABA 20&#44;7 vs&#46; IFB 25&#44;6&#37;&#41; respecto a MTX&#43;PLB &#40;10&#44;8&#37;&#41; y m&#225;s del triple alcanzaban una remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41; &#40;ABA 11&#44;3 vs&#46; IFB 12&#44;8&#37;&#41; respecto a MTX &#40;2&#44;9&#37;&#41;&#46; Curiosamente&#44; al a&#241;o los datos del grupo de ABA tend&#237;an a aumentar &#40;baja actividad 35&#44;3&#37; y remisi&#243;n 18&#44;7&#37;&#41; frente al estancamiento de los resultados obtenidos con IFB &#40;22&#44;4 y 12&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41; con una reducci&#243;n media en los valores de DAS28 a los 6 y 12 meses en &#8722;2&#44;55 y &#8722;2&#44;88 unidades en el grupo ABA frente a &#8722;2&#44;25 y &#8722;2&#44;25 unidades en el grupo de IFB &#40;vs&#46; &#8722;1&#44;48 en el grupo placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Los datos de respuestas ACR en todos los tiempos eran similares en ambos grupos de tratamiento y superiores a MTX&#44; incluso desde el 6&#46;&#176; mes &#40;ACR50 y 70&#58; ABA&#58; 40&#44;4 y 20&#44;5&#37;&#59; IFB&#58; 37 y 24&#44;2&#37;&#59; MTX&#58; 20 y 9&#44;1&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; pero se ve&#237;an incrementadas al a&#241;o de manera significativa en el grupo tratado con ABA &#40;ABA&#58; 45&#44;5 y 26&#44;3&#37;&#41; mientras que se estancaban los datos de IFB &#40;36&#44;4 y 20&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las limitaciones existentes en este estudio relativas a la utilizaci&#243;n sistem&#225;tica de IFB solo a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; la eficacia de ABA qued&#243; clara&#44; comport&#225;ndose de manera similar al IFB en los primeros meses&#44; con una tendencia a superarlo en eficacia a lo largo del tiempo de seguimiento&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos a 2 a&#241;os de seguimiento presentados en el EULAR 2009 en Copenhague&#44; que incluyeron a m&#225;s del 90&#37; de los pacientes inicialmente tratados&#44; pusieron de manifiesto el incremento de los datos de baja actividad &#40;42&#37; en el 2&#46;&#176; a&#241;o respecto del 35&#44;3&#37; en el primero&#41; y de remisi&#243;n &#40;26 vs&#46; 18&#44;7&#37;&#41; en el grupo ABA&#43;MTX&#46; Estos resultados fueron similares en el grupo tratado con IFB&#43;MTX que tras completar el a&#241;o cambiaron a ABA&#43;MTX&#44; increment&#225;ndose la tasa de los respondedores tanto en baja actividad &#40;45 vs&#46; 22&#44;4&#37;&#41; como en remisi&#243;n &#40;29 vs&#46; 12&#44;2&#37;&#41;&#44; al igual que en las respuestas ACR del 2&#46;&#176; respecto del 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> a&#241;o &#40;ACR50 71 vs&#46; 36&#44;4&#37;&#59; ACR70 45 vs&#46; 20&#44;6&#37;&#44;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo fase IIb</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia cl&#237;nica a 12 meses de dos dosis diferentes de ABA&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>105&#41; y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>115&#41; o placebo &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>119&#41;&#44; en combinaci&#243;n a MTX y administradas por v&#237;a intravenosa en pacientes con AR activa con respuesta insuficiente a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Al a&#241;o de seguimiento&#44; los pacientes fueron cambiados a una dosis fija de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem&#44; dado que la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem no presentaba diferencias significativas respecto a PLB realiz&#225;ndose un seguimiento en fase de extensi&#243;n abierta a 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y 7 a&#241;os <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de respuesta cl&#237;nica fueron increment&#225;ndose progresivamente a lo largo del tiempo de seguimiento &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#58; 48&#44;2&#44; 58&#44;5 y 69&#44;7&#37; y DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#58; 25&#44;3&#44; 45&#44;3 y 51&#44;5&#37; para 1&#44; 5 y 7 a&#241;os&#44; respectivamente&#41;&#46; Igualmente ocurri&#243; con las tasas de respuestas ACR70 que fueron significativas desde el 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> al 7&#46;&#176; a&#241;o &#40;28&#44;9 vs&#46; 51&#44;4&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar la elevada tasas de remisi&#243;n &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41; y de respuestas ACR70 alcanzadas a los siete a&#241;os que lleg&#243; a darse en m&#225;s de la mitad de los pacientes tratados &#40;51&#44;5 y 51&#44;4&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AGREE</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio realizado en pacientes con AR&#44; na&#239;ve a MTX&#44; con &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os de evoluci&#243;n y con factores de mal pron&#243;stico &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 articulaciones dolorosas&#44; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 articulaciones inflamadas&#44; prote&#237;na C reactiva &#8805; 0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; factor reumatoide y&#47;o anti-CCP positivo y evidencia de erosi&#243;n radiogr&#225;fica en manos&#44; mu&#241;ecas o pies&#41;&#46; En este estudio&#44; los pacientes fueron aleatorizados 1&#58;1 a recibir 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sem de ABA&#43;MTX o PLB&#43;MTX&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al a&#241;o&#44; el grupo de tratamiento &#40;ABA&#43;MTX&#41; alcanz&#243; un ACR50 57&#44;4 vs&#46; 42&#44;3&#37; en el grupo MTX&#43;PLB&#59; y un porcentaje de remisi&#243;n DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6 de 41&#44;4 vs&#46; 23&#44;3&#37;&#44; consiguiendo reducciones globales en el DAS28 de &#8722;3&#44;22 &#40;vs&#46; &#8722;2&#44;49&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se obtuvieron datos de progresi&#243;n del da&#241;o estructural mediante seguimiento radiogr&#225;fico&#46; Los datos fueron similares a los obtenidos en el estudio AIM&#44; as&#237;&#44; al a&#241;o&#44; el grupo de ABA&#43;MTX presentaba un cambio medio de la puntuaci&#243;n total de 0&#44;63 vs&#46; 1&#44;06 en el grupo MTX&#43;PLB mediante el TSS modificado por Genant&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; que los pacientes en el grupo ABA&#43;MTX presentaban un cambio igual o superior a 0&#44;3 unidades respecto a los datos basales en el HAQ-DI y una mejor&#237;a significativa en los componentes f&#237;sico y mental del SF-36<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados de seguridad cl&#237;nica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de seguridad han ocupado siempre un papel muy importante en el desarrollo de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos en reumatolog&#237;a&#46; En los estudios AIM&#44; ATTEST&#44; AGREE y fase IIb&#44; los datos de seguridad del ABA fueron tambi&#233;n extensamente reportados&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los datos sobre infecciones&#44; s&#237;ntomas y enfermedades autoinmunes&#44; neoplasias y muertes observadas en estos estudios y en los periodos de extensi&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AIM</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio el ABA fue bien tolerado&#44; siendo los efectos adversos &#40;EA&#41; m&#225;s frecuentes los de intensidad leve &#40;cefalea&#44; nasofaringitis y n&#225;useas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La incidencia global de EA se mantuvo estable a los 5 a&#241;os &#40;tasa de incidencia acumulada de 300&#44;2 y 242&#44;3 por 100 pacientes-a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos severos &#40;EAS&#41; &#40;17&#44;7&#47;100 pacientes a&#241;o a los 12 meses y 13&#44;9&#47;100 pacientes a&#241;o a los 5 a&#241;os&#41; fueron m&#225;s frecuentes en el grupo de ABA&#43;MTX &#40;15&#37;&#41; que en el de PLB&#43;MTX &#40;11&#44;9&#37;&#41;&#46; Los m&#225;s comunes&#44; excluyendo los brotes de artritis&#44; fueron neumon&#237;a&#44; carcinoma basocelular y dolor tor&#225;cico que ocurrieron en m&#225;s del 0&#44;5&#37; de los pacientes durante los 5 a&#241;os del periodo de extensi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ATTEST</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya hemos comentado&#44; el estudio ATTEST es interesante porque eval&#250;a los perfiles de seguridad de 2 agentes biol&#243;gicos con mecanismos de acci&#243;n diferentes &#40;ABA e IFB&#41;&#44; bajo las mismas condiciones de estudio&#46; Durante los 12 meses del periodo doble-ciego&#44; los EA relacionados con la administraci&#243;n del tratamiento &#40;la infusiones&#41; y las interrupciones del tratamiento debidas a EA fueron menores en el grupo tratado con ABA que en el tratado con IFB &#40;EA totales 89&#44;1 vs&#46; 93&#44;3&#37;&#59; EA relacionados con el tratamiento 46&#44;2 vs&#46; 58&#44;2&#37; e interrupciones debidas a EA 3&#44;2 vs&#46; 7&#44;3&#37;&#41;&#46; Lo mismo ocurre con los EAS&#44; que fueron hasta 2 veces m&#225;s frecuentes en el grupo de IFB &#40;EAS totales&#58; 9&#44;6 vs&#46; 18&#44;2&#37;&#59; EAS relacionados con el tratamiento 3&#44;2 vs&#46; 8&#44;5&#37;&#59; interrupciones del tratamiento por EAS 2&#44;6 vs&#46; 3&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta frecuencia se mantuvo durante el segundo a&#241;o de seguimiento de estos pacientes&#44; ya en el periodo de extensi&#243;n &#40;EA&#58; 15&#44;76 en periodo doble ciergo vs&#46; 9&#44;96&#47;100 pacientes a&#241;o en el periodo de extensi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se presentaron 3 veces menos reacciones infusionales agudas en el grupo de ABA que en el de IFB &#40;7&#44;1 vs&#46; 24&#44;8&#37;&#41;&#46; Los tipos m&#225;s frecuentes de reacciones infusionales fueron la hipotensi&#243;n y la urticaria que se presentaron solo en el grupo tratado con IFB &#40;0 vs&#46; 4&#44;8&#37;&#41;&#44; seguidos de la cefalea y las n&#225;useas &#40;1&#44;3 vs&#46; 4&#44;2&#37; y 1&#44;9 vs&#46; 4&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo fase IIb</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los datos de este estudio&#44; el ABA fue bien tolerado y los perfiles de seguridad de ambas dosis utilizadas &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; fueron similares a los del grupo placebo&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de incidencia de EA y EAS permaneci&#243; durante los 7 a&#241;os de seguimiento de manera similar que en el periodo doble ciego &#40;EA 366&#44;1 y EAS 17&#44;4&#47;100 pacientes a&#241;o vs&#46; EA 489&#44;7 y EAS 20&#47;100 pacientes a&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Los tipos de incidencias m&#225;s frecuentes fueron&#58; nasofaringitis &#40;30&#44;3&#37;&#41;&#44; infecciones respiratorias &#40;23&#37;&#41;&#44; tos &#40;22&#44;3&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;23&#44;7&#37;&#41;&#44; n&#225;usea &#40;15&#44;3&#37;&#41; y diarrea &#40;19&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AGREE</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el a&#241;o de seguimiento la frecuencia de EA&#44; EAS y abandonos del tratamiento por EAS fue similar en ambos grupos &#40;EA&#58; 84&#44;8 vs&#46; 83&#44;4&#37;&#59; EAS&#58; 7&#44;8 vs&#46; 7&#44;9&#37;&#59; interrupciones del tratamiento por EAS&#58; 1&#44;2 vs&#46; 1&#44;2&#37;&#41;&#46; Los EA m&#225;s frecuentes fueron los leves&#58; n&#225;useas&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior y cefalea&#46; Hasta 16 pacientes &#40;6&#44;3&#37;&#41; experimentaron una reacci&#243;n infusional aguda en el grupo de tratamiento&#44; mientras que en el grupo de MTX fueron 5 pacientes &#40;2&#37;&#41;&#44; todas de intensidad leve o moderada&#44; exceptuando un caso de urticaria severa que se present&#243; en el grupo tratado con ABA&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos pacientes del grupo tratado con ABA quedaron embarazadas durante el estudio&#46; Una de las pacientes que hab&#237;a recibido una dosis de ABA present&#243; un test de embarazo en orina positivo en el d&#237;a 1 y sufri&#243; un aborto espont&#225;neo entre los d&#237;as 1 y 30&#46; La otra paciente hab&#237;a recibido 9 infusiones del f&#225;rmaco cuando present&#243; el test de embarazo en orina positivo &#40;d&#237;a 253&#41;&#44; confirm&#225;ndose por ecograf&#237;a&#44; se procedi&#243; a inducir el aborto en el d&#237;a 281&#46; Ambas pacientes fueron retiradas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los datos de eficacia y seguridad de los estudios analizados se concluye que el ABA asociado a metotrexato representa una opci&#243;n de tratamiento efectiva con un buen perfil de seguridad para los pacientes con artritis reumatoide&#44; incluyendo a los de inicio agresivo&#44; que no han sido previamente tratados con otras terapias biol&#243;gicas&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; A&#46;E&#46;C&#46; ha participado como asesor de BMS en foros nacionales impartiendo conferencias sobre eficacia y seguridad de abatacept&#46; El Dr&#46; F&#46;D&#46;G&#46; ha participado como asesor de BMS en foros nacionales e internacionales y ha impartido conferencias sobre eficacia y seguridad de Abatacept&#59; ha recibido fondos para investigaci&#243;n cl&#237;nica y b&#225;sica de&#58; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche y UCB&#46; El resto de autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LDAS y remisi&#243;n DAS28 a los 7 a&#241;os en pacientes tratados con abatacept&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los datos est&#225;n basados en todos los pacientes originalmente aleatorizados a abatacept 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg que entraron en la ELP&#44; con datos disponibles en la visita de inter&#233;s &#40;an&#225;lisis &#171;casos observados&#187;&#41;&#59; remisi&#243;n definida seg&#250;n DAS28 &#40;PCR&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#59; LDAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS28 &#40;PCR&#41; <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#46; Abreviaturas&#58; DAS28&#58; escala de actividad de la enfermedad&#59; DC&#58; doble ciego&#59; ELP&#58; extensi&#243;n a largo plazo&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#59; LDAS&#58; estado de la actividad de la enfermedad bajo&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecciones graves&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntomas y Enf&#46; Autoinmunes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Neoplasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Muertes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AIM</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLB&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>219<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 pac &#40;4&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>433<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 pac &#40;3&#44;9&#37;&#41;&#59; 90&#46;5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 pac &#40;2&#44;5&#37;&#41;&#59; 4&#44;2&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 pac &#40;4&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 pac &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>593<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>67&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;8&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49 pac &#40;8&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>33 pac &#40;5&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 pac &#40;0&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ATTEST</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IFB &#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 pac &#40;8&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 pac &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 pac &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>156<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>3 pac &#40;1&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2 pac &#40;1&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IIb</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61; 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;2&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;1&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 pac &#40;0&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>77&#44;3&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 pac &#40;9&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>114<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;18&#47;100 pac-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>13 pac &#40;4&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">20 pac &#40;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AGREE</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PLB&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>256<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">139 pac &#40;54&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 pac &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0 pac &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 pac &#40;1&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ABA&#43;MTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>253<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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2016 Julio 73 27 100
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