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La introducción de las terapias biológicas ha mejorado de forma significativa los resultados clínicos, radiológicos y funcionales de los pacientes. El objetivo terapéutico en la práctica clínica es intentar conseguir la remisión o una baja actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una vez conseguido, se aconseja (si es posible) la reducción e incluso la retirada del tratamiento biológico, así como la disminución y retirada de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El objetivo de esta revisión es analizar la posibilidad de suspender la medicación en los pacientes con AR en remisión prolongada y el riesgo de recidiva existente con la suspensión de la misma.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Definición de remisión</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que seguimos lejos de la curación de la enfermedad, en los últimos años se han modificado las estrategias terapéuticas en la AR con la utilización precoz de los FAME y la introducción de las terapias biológicas, lo que ha permitido mejorar los resultados en el tratamiento de la AR, con el fin de conseguir la remisión o el bajo nivel de actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya en los años noventa distintas organizaciones, tales como el American Collegue of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), propusieron una serie de variables que debían evaluarse en cada visita clínica y que incluían la cuantificación de las articulaciones dolorosas (NAD) e inflamadas (NAT), la valoración del dolor y de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico a través de una escala visual análoga (EVA), la capacidad funcional del paciente y reactantes de fase aguda (VSG y PCR). A partir de estas variables, se propusieron unas definiciones de criterios de remisión: el ACR a través del cumplimiento de unos criterios (criterios ACR) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), la EULAR a través de un índice (DAS) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Otro índice que se ha propuesto es el SDAI <span class="elsevierStyleItalic">(simplified disease activity index),</span> que tiene la ventaja de calcularse a través de una suma aritmética del NAT en 28 articulaciones (NAT28), NAD en 28 articulaciones (NAD28), EVA paciente y del médico y la PCR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Aunque actualmente no existen unos criterios de remisión universalmente aceptados, estos son los índices más utilizados. Por ello, tanto la ACR como la EULAR están trabajando para validar de forma conjunta unos criterios que definan qué es remisión, y de dicha colaboración han salido publicados recientemente unos criterios provisionales cuya aplicación está destinada a ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La remisión se podría definir como aquel estado en el que no existe actividad inflamatoria ni progresión del daño estructural. Este concepto de remisión es difícil de alcanzar en la práctica clínica diaria, porque no se suele descartar la actividad subclínica sólo detectable por técnicas de imagen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por ello, muchos autores proponen como alternativa terapéutica alcanzar un estado de baja actividad de la enfermedad.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Retirada del tratamiento en la remisión de la artritis reumatoide de corta evolución</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez es más evidente que el tratamiento precoz con FAME en la AR resulta en un menor daño radiológico a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. En la AR parece existir un periodo denominado «ventana de oportunidad» en el que el tratamiento adecuado pudiera suprimir, incluso revertir, la enfermedad y conducir al paciente a un estado asintomático, frenando el daño articular. Esta ventana de oportunidad se presenta en una fase precoz de la enfermedad, durando aproximadamente unas 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. La necesidad de un diagnóstico precoz ha condicionado la publicación recientemente por el ACR y la EULAR de unos 9 criterios diagnósticos de AR, cuyo objetivo es precisamente un diagnóstico más temprano de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los trabajos que han estudiado la posible retirada del tratamiento en pacientes con AR de corta evolución cabe destacar los siguientes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una cohorte finlandesa de AR precoz (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70 pacientes) con una mediana de duración en el momento de la inclusión de 8 meses, fue tratada con FAME en monoterapia, o con combinación de FAME en casos de respuesta ineficaz. Se estudió la remisión sin medicación y el retratamiento a lo largo de un seguimiento de unos 15 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los pacientes se dividieron en 3 grupos en función de la pauta de FAME recibida. Sólo se suspendieron los FAME en los pacientes que permanecieron en remisión siguiendo los criterios de 1981 del ACR durante al menos 12 meses o que presentaron durante un tiempo prolongado baja actividad de la enfermedad sin sintomatología. Veinte pacientes pudieron suspender la medicación, de los cuales 9 tuvieron que reiniciarla después de una mediana de 50 meses, no alcanzando la mayoría de ellos nuevamente niveles bajos de actividad. Una posible explicación pudiera ser que los pacientes no estaban en remisión al suspender la medicación y, por lo tanto, solo se debería suspender el tratamiento con FAME en los pacientes con una verdadera remisión clínica mantenida.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BeSt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> se reclutó a 508 pacientes con AR precoz, de menos de 2 años de evolución (mediana de duración de la enfermedad de 23 semanas) y se asignaron a una de 4 estrategias de tratamiento: monoterapia secuencial con FAME (grupo 1), terapia combinada en <span class="elsevierStyleItalic">step-up</span> (grupo 2), terapia combinada con dosis elevadas de prednisona (grupo 3) o con infliximab (grupo 4). Los ajustes de tratamiento se realizaron cada 3 meses con el objetivo de alcanzar un estado de baja actividad según DAS (DAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,4). Si la respuesta clínica, en monoterapia, era adecuada durante 6 meses, se suspendía la medicación. En el análisis de remisión sin tratamiento a los 5 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> se encontró que el 23% de los pacientes alcanzaron remisión sin tratamiento, sin diferencias entre los grupos; sin embargo, en el 46% de estos pacientes se tuvo que reiniciar los FAME por reactivación de la enfermedad, siendo el retratamiento eficaz en el 96% de ellos.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Retirada del tratamiento en la remisión de la artritis reumatoide establecida</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con AR establecida (más de 2 años de evolución) suelen presentar secuelas articulares en forma de erosiones. En estos pacientes, según la teoría de «la ventana de la oportunidad», ya no es posible revertir la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, por lo que el conseguir una remisión sin tratamiento es más complicado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos trabajos que han estudiado la suspensión del tratamiento con FAME en los pacientes en remisión con AR establecida. Entre ellos podemos destacar los siguientes.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una cohorte suiza de 304 pacientes con AR establecida se estudiaron factores predictores de remisión prolongada tras suspender la terapia anti-TNF-α en aquellos pacientes que estaban en remisión (DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,6) al menos durante 6 meses, con una dosis estable de anti-TNF-α y prednisona (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) y sin AINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Veintiún (6,9%) pacientes cumplían criterios para suspender la terapia biológica, con un tiempo medio de evolución de 11,3 años y una media de 19,4 meses en remisión con anti-TNF-α. Al año, 16 (71%) pacientes necesitaron reiniciar el tratamiento anti-TNF-α por recidiva, después de un tiempo medio de 14,7 semanas. Las diferencias basales de los pacientes que presentaron recidivas respecto a los que continuaron en remisión fueron el menor tiempo en tratamiento con anti-TNF-α (35 meses vs 56 meses) y un menor tiempo en remisión antes de suspender el anti-TNF (14,5 meses vs 35 meses). Sin embargo, el tamaño muestral es pequeño.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio multicéntrico japonés de inducción de remisión en AR tratadas con infliximab (estudio RRR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, a aquellos sujetos que alcanzaban un nivel bajo de actividad (DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,2) durante más de 24 meses se les invitaba a suspender el infliximab. Ciento dos pacientes, de los cuales 83 estaban en remisión clínica, con una duración media de la enfermedad de 5,9 años, aceptaron suspender el infliximab y participar en el estudio. Al año, 56 (55%) pacientes permanecieron con un bajo nivel de actividad, 44 de ellos en remisión, mientras que la enfermedad recidivó en 46 pacientes. En estos, el retratamiento con infliximab fue eficaz en 32 de ellos consiguiendo un bajo grado de actividad en 6 meses. Los pacientes que alcanzaron la remisión presentaron una menor duración de la enfermedad (4,8 vs 7,8 años) y menor progresión radiológica.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio prospectivo en el que participaron 47 pacientes con AR en tratamiento con metotrexato y terapia biológica (anti-TNF-α) en remisión según los criterios de la EULAR (DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,6)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>; 27 pacientes (duración media de enfermedad 19 meses) recibieron tratamiento combinado como primera línea de tratamiento durante 12 meses y 20 pacientes (duración media de enfermedad de 120 meses) recibieron tratamiento con terapia biológica (anti-TNF-α) después de respuesta inadecuada a FAME. Se observó que una menor duración de la enfermedad era predictor de remisión.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, se ha realizado un metaanálisis de estudios de alta calidad que incluyeran a pacientes con AR de más de 2 años de evolución y en remisión con tratamiento con FAME a los que se les suspendía la medicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Se observó que la suspensión de la medicación hay que hacerla de manera cuidadosa, monitorizando el grado de actividad de la enfermedad para reiniciar el tratamiento lo más precozmente posible.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terapéutico en la AR consiste en obtener la remisión de la enfermedad o al menos una baja actividad de la misma, introducir el tratamiento con FAME lo más precozmente posible para inducir la remisión o una baja actividad de la enfermedad y, si es factible, alcanzar la remisión sin tratamiento.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No disponemos de suficiente información acerca de a qué pacientes y cuándo suspender el tratamiento conseguida la remisión de la enfermedad.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AR precoz se puede aprovechar la «ventana de la oportunidad» para el tratamiento con FAME en monoterapia o combinados para inducir remisión y evitar el deterioro radiológico. En los pacientes que presentan una remisión clínica mantenida después de un año de tratamiento se podría intentar suspender la medicación y realizar una monitorización estrecha para que en caso de aparición de signos de actividad reintroducirla tan pronto como sea posible.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AR establecida la suspensión del tratamiento es más controvertida. Se podría intentar suspenderlo en aquellos pacientes con AR en remisión al menos durante un año, con una monitorización estrecha para reintroducirlo desde que se detecte actividad.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco existen datos que establezcan una pauta a seguir con respecto la posibilidad de reducir la dosis de tratamiento o prolongar el intervalo de tiempo de la administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres126632" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113936" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres126633" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec113935" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Definición de remisión" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Retirada del tratamiento en la remisión de la artritis reumatoide de corta evolución" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Retirada del tratamiento en la remisión de la artritis reumatoide establecida" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-10-26" "fechaAceptado" => "2011-08-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec113936" "palabras" => array:4 [ 0 => "Artritis reumatoide" 1 => "Fármacos modificadores de la enfermedad" 2 => "Remisión" 3 => "Tratamiento anti-factor de necrosis tumoral alfa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec113935" "palabras" => array:4 [ 0 => "Anti-tumor necrosis factor-alpha" 1 => "Disease modifying drugs" 2 => "Remission" 3 => "Rheumatoid arthritis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica que ocasiona una significativa morbilidad y mortalidad. El uso combinado de metotrexato y agentes biológicos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (TNF) ha logrado mejorías significativas en parámetros clínicos, radiográficos y funcionales que no se habían visto previamente y que han revolucionado el objetivo terapéutico de conseguir la remisión en parámetros clínicos, estructurales y funcionales. El próximo objetivo debería ser alcanzar la remisión sin el uso de fármacos biológicos y posteriormente sin medicación. Aunque hay evidencia acerca de la eficacia y la seguridad de los inhibidores del TNF, no la hay acerca de remisión sin el empleo de agentes biológicos ni fármacos modificadores de la enfermedad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rheumatoid arthritis is a chronic systemic inflammatory disease that causes significant morbidity and mortality. The combined use of methotrexate and biological agents directed against tumor necrosis factor (TNF) has achieved significant improvement in clinical, radiographic and functional parameters not seen previously and has revolutionized the therapeutic goal of achieving remission in clinical, structural and functional parameters. The next goal should be to achieve remission without the use of biological drugs and later without medication. Although there is evidence about the efficacy and safety of TNF inhibitors, there is none on remission without the use of biological agents or disease modifying drugs.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ACR: American Collegue of Rheumatology; VSG: velocidad de sedimentación globular.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>Se deben cumplir al menos 4 criterios durante 3 meses.</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modificado de Balsa<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span> RM menor de 15 min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">2.</span> Escala visual análoga dolor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">3.</span> No dolor articular en la exploración física \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">4.</span> No inflamación articular ni tendinosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">5.</span> VSG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/h (mujeres) o <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/h (varones) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab213226.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios ACR de remisión modificados (1995)</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true 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align="left" valign="middle">Grado enfermedad bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle">1,6-2,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle">2,6-3,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="middle">Remisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab213225.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="middle">Grado enfermedad bajo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle">5-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="middle">Remisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="middle"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab213224.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">SDAI (Simple Disease Activity Index)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" 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año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 193 | 22 | 215 |
2024 Octubre | 1305 | 42 | 1347 |
2024 Septiembre | 1530 | 37 | 1567 |
2024 Agosto | 1620 | 65 | 1685 |
2024 Julio | 1770 | 61 | 1831 |
2024 Junio | 1758 | 68 | 1826 |
2024 Mayo | 1976 | 61 | 2037 |
2024 Abril | 2030 | 46 | 2076 |
2024 Marzo | 1841 | 57 | 1898 |
2024 Febrero | 1607 | 45 | 1652 |
2024 Enero | 1467 | 40 | 1507 |
2023 Diciembre | 1300 | 35 | 1335 |
2023 Noviembre | 1269 | 77 | 1346 |
2023 Octubre | 1358 | 37 | 1395 |
2023 Septiembre | 1376 | 52 | 1428 |
2023 Agosto | 1190 | 30 | 1220 |
2023 Julio | 1202 | 39 | 1241 |
2023 Junio | 1228 | 58 | 1286 |
2023 Mayo | 1302 | 40 | 1342 |
2023 Abril | 982 | 24 | 1006 |
2023 Marzo | 1379 | 49 | 1428 |
2023 Febrero | 1195 | 37 | 1232 |
2023 Enero | 1012 | 25 | 1037 |
2022 Diciembre | 835 | 56 | 891 |
2022 Noviembre | 1178 | 59 | 1237 |
2022 Octubre | 1245 | 61 | 1306 |
2022 Septiembre | 961 | 43 | 1004 |
2022 Agosto | 952 | 64 | 1016 |
2022 Julio | 839 | 46 | 885 |
2022 Junio | 782 | 64 | 846 |
2022 Mayo | 938 | 47 | 985 |
2022 Abril | 858 | 68 | 926 |
2022 Marzo | 1037 | 72 | 1109 |
2022 Febrero | 680 | 57 | 737 |
2022 Enero | 846 | 74 | 920 |
2021 Diciembre | 681 | 64 | 745 |
2021 Noviembre | 584 | 65 | 649 |
2021 Octubre | 562 | 72 | 634 |
2021 Septiembre | 581 | 62 | 643 |
2021 Agosto | 581 | 73 | 654 |
2021 Julio | 524 | 37 | 561 |
2021 Junio | 560 | 49 | 609 |
2021 Mayo | 502 | 66 | 568 |
2021 Abril | 1106 | 128 | 1234 |
2021 Marzo | 608 | 63 | 671 |
2021 Febrero | 429 | 33 | 462 |
2021 Enero | 413 | 31 | 444 |
2020 Diciembre | 304 | 31 | 335 |
2020 Noviembre | 414 | 25 | 439 |
2020 Octubre | 263 | 20 | 283 |
2020 Septiembre | 404 | 38 | 442 |
2020 Agosto | 371 | 25 | 396 |
2020 Julio | 348 | 23 | 371 |
2020 Junio | 376 | 27 | 403 |
2020 Mayo | 499 | 27 | 526 |
2020 Abril | 882 | 32 | 914 |
2020 Marzo | 976 | 34 | 1010 |
2020 Febrero | 500 | 39 | 539 |
2020 Enero | 453 | 37 | 490 |
2019 Diciembre | 428 | 36 | 464 |
2019 Noviembre | 424 | 22 | 446 |
2019 Octubre | 567 | 41 | 608 |
2019 Septiembre | 451 | 59 | 510 |
2019 Agosto | 416 | 48 | 464 |
2019 Julio | 362 | 25 | 387 |
2019 Junio | 362 | 37 | 399 |
2019 Mayo | 478 | 72 | 550 |
2019 Abril | 414 | 58 | 472 |
2019 Marzo | 369 | 40 | 409 |
2019 Febrero | 285 | 29 | 314 |
2019 Enero | 298 | 39 | 337 |
2018 Diciembre | 312 | 65 | 377 |
2018 Noviembre | 289 | 16 | 305 |
2018 Octubre | 312 | 14 | 326 |
2018 Septiembre | 202 | 9 | 211 |
2018 Agosto | 199 | 15 | 214 |
2018 Julio | 111 | 5 | 116 |
2018 Mayo | 15 | 0 | 15 |
2018 Abril | 181 | 17 | 198 |
2018 Marzo | 265 | 20 | 285 |
2018 Febrero | 138 | 9 | 147 |
2018 Enero | 115 | 7 | 122 |
2017 Diciembre | 117 | 8 | 125 |
2017 Noviembre | 145 | 9 | 154 |
2017 Octubre | 143 | 9 | 152 |
2017 Septiembre | 121 | 19 | 140 |
2017 Agosto | 165 | 8 | 173 |
2017 Julio | 141 | 13 | 154 |
2017 Junio | 160 | 7 | 167 |
2017 Mayo | 160 | 15 | 175 |
2017 Abril | 148 | 10 | 158 |
2017 Marzo | 138 | 18 | 156 |
2017 Febrero | 127 | 8 | 135 |
2017 Enero | 145 | 13 | 158 |
2016 Diciembre | 186 | 21 | 207 |
2016 Noviembre | 205 | 16 | 221 |
2016 Octubre | 252 | 15 | 267 |
2016 Septiembre | 308 | 13 | 321 |
2016 Agosto | 267 | 12 | 279 |
2016 Julio | 80 | 11 | 91 |
2016 Junio | 0 | 9 | 9 |
2016 Mayo | 0 | 13 | 13 |
2016 Abril | 0 | 10 | 10 |
2016 Marzo | 1 | 14 | 15 |
2016 Febrero | 4 | 21 | 25 |
2016 Enero | 1 | 25 | 26 |
2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
2015 Noviembre | 3 | 20 | 23 |
2015 Octubre | 5 | 25 | 30 |
2015 Septiembre | 4 | 19 | 23 |
2015 Agosto | 3 | 0 | 3 |
2015 Julio | 68 | 10 | 78 |
2015 Junio | 105 | 7 | 112 |
2015 Mayo | 144 | 20 | 164 |
2015 Abril | 133 | 13 | 146 |
2015 Marzo | 118 | 6 | 124 |
2015 Febrero | 155 | 10 | 165 |
2015 Enero | 123 | 16 | 139 |
2014 Diciembre | 93 | 8 | 101 |
2014 Noviembre | 105 | 14 | 119 |
2014 Octubre | 97 | 15 | 112 |
2014 Septiembre | 99 | 13 | 112 |
2014 Agosto | 95 | 13 | 108 |
2014 Julio | 120 | 21 | 141 |
2014 Junio | 141 | 19 | 160 |
2014 Mayo | 114 | 17 | 131 |
2014 Abril | 104 | 18 | 122 |
2014 Marzo | 102 | 34 | 136 |
2014 Febrero | 83 | 21 | 104 |
2014 Enero | 76 | 14 | 90 |
2013 Diciembre | 70 | 14 | 84 |
2013 Noviembre | 57 | 12 | 69 |
2013 Octubre | 71 | 16 | 87 |
2013 Septiembre | 71 | 21 | 92 |
2013 Agosto | 64 | 25 | 89 |
2013 Julio | 57 | 15 | 72 |
2013 Junio | 46 | 22 | 68 |
2013 Mayo | 61 | 22 | 83 |
2013 Abril | 59 | 27 | 86 |
2013 Marzo | 67 | 25 | 92 |
2013 Febrero | 47 | 19 | 66 |
2013 Enero | 59 | 18 | 77 |
2012 Diciembre | 53 | 17 | 70 |
2012 Noviembre | 44 | 26 | 70 |
2012 Octubre | 24 | 27 | 51 |
2012 Septiembre | 25 | 27 | 52 |