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tras el diagn&#243;stico&#44; el uso de las terapias de forma m&#225;s eficaz y con objetivos pretratamiento establecidos obtiene mejores resultados a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; En este sentido&#44; con la nueva propuesta de criterios de clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y remisi&#243;n en AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; esta actitud terap&#233;utica puede iniciarse precozmente&#46; Diferentes estudios demuestran que en los dos primeros a&#241;os de tratamiento cualquier estrategia bien planteada puede inducir remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Lo que es m&#225;s controvertido es si&#44; a largo plazo&#44; estrategias basadas en f&#225;rmacos no biol&#243;gicos frente a la introducci&#243;n precoz de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; mantiene esta remisi&#243;n de forma m&#225;s prolongada evitando adem&#225;s la progresi&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y el aumento de discapacidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En este sentido&#44; resultados procedentes del uso de f&#225;rmacos biol&#243;gicos anti-TNF-alpha en cohortes de pacientes con AR de inicio frente a pacientes con AR establecidas demuestran que el tratamiento m&#225;s activo y la introducci&#243;n precoz de terapias biol&#243;gicas son fundamentales para la consecuci&#243;n de objetivos terap&#233;uticos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realidad en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica es que a pesar del tratamiento biol&#243;gico&#44; un porcentaje de pacientes persisten con actividad inflamatoria&#44; o presentan evoluci&#243;n radiol&#243;gica progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Queda la duda si en estos pacientes podr&#237;amos optimizar la terapia&#46; Recientes publicaciones de Aletaha et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> alertan sobre la importancia de la persistencia de articulaciones inflamadas&#44; m&#225;s que de los valores elevados de prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; como factor determinante de la progresi&#243;n radiol&#243;gica a largo plazo&#46; Se ha demostrado una relaci&#243;n directa entre los incrementos de DAS28&#44; donde el n&#250;mero de articulaciones inflamadas es uno de los par&#225;metros a tener en cuenta &#40;28 <span class="elsevierStyleItalic">Joints Disease Activity Score&#41;</span> y la p&#233;rdida de funci&#243;n medida por HAQ <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Health Assessment Questionnaire&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los criterios de remisi&#243;n siguen siendo relativamente arbitrarios&#44; con la introducci&#243;n de los &#237;ndices CDAI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Clinical Disease Activity Index&#41;</span> y SDAI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Simplified Disease Activity Index&#41;&#44;</span> avanzamos en el intento de encontrar una forma estandarizada de evaluar la remisi&#243;n cl&#237;nica en nuestros pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#44; lamentablemente siguen sin integrar aspectos tan importantes como la evoluci&#243;n radiol&#243;gica&#44; las manifestaciones extraarticulares y el desarrollo de comorbilidades de los pacientes&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora el tratamiento de la AR ha sido &#171;arbitrariamente homog&#233;neo&#187;&#44; con estrategias que podr&#237;an llamarse de <span class="elsevierStyleItalic">step-up</span>&#44; desde f&#225;rmacos econ&#243;micamente &#171;m&#225;s rentables&#187; y con mayor tiempo de uso&#44; hasta estrategias terap&#233;uticas m&#225;s sofisticadas incluyendo combinaci&#243;n de f&#225;rmacos no biol&#243;gicos y biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; a&#250;n sabiendo que existen importantes diferencias tanto cl&#237;nicas como en el pron&#243;stico en los pacientes&#46; No deber&#237;a sorprendernos&#44; por tanto&#44; que la remisi&#243;n absoluta y mantenida se alcance solo en un 30&#37; de los mismos&#44; con independencia a la terapia usada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Esto nos da una idea de la heterogeneidad de los pacientes con AR y la importancia de clasificar cl&#237;nicamente&#44; al menos&#44; aquellos con un mayor riesgo de da&#241;o progresivo&#44; mientras avanzamos en el entendimiento de la etiopatogenia de la AR como s&#237;ndrome&#44; que nos permita una medicina m&#225;s personalizada&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se ha utilizado el factor reumatoide &#40;FR&#41; en el diagn&#243;stico de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; pero desde el descubrimiento de los anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas y el desarrollo de ELISA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Enzyme Linked Immunosorbent Assay&#41;</span> comerciales para la detecci&#243;n de anticuerpos antip&#233;ptidos citrulinados &#40;anti-PCC&#41;&#44; se ha incrementado el diagn&#243;stico de AR as&#237; como el pron&#243;stico de los pacientes&#46; Cada vez se habla m&#225;s de &#171;pacientes anti-PCC positivos vs&#46; anti-PCC negativos&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La sensibilidad de los anti-PCC y su relaci&#243;n con progresi&#243;n radiol&#243;gica y da&#241;o extraarticular ha sido demostrada en varios registros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;35</span></a>&#46; En pacientes con AR la concentraci&#243;n de anticuerpos anti-PCC es m&#225;s elevada en l&#237;quido sinovial que en sangre&#44; sugiriendo que pueden ser producidos en la propia membrana sinovial inflamada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Cabr&#237;a discutir si la producci&#243;n de anticuerpos contra prote&#237;nas citrulinadas es consecuencia de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica y mantenida en sinovial&#44; o uno de los factores que la desencadenan&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe tambi&#233;n destacar que si bien la presencia del ep&#237;topo compartido PTNP22 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;protein tyrosine phosphatase&#44; non-receptor type 22-lymphoid&#41;</span> y otros determinantes gen&#233;ticos no se relacionan tanto con la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; si lo hacen con la capacidad que estos pacientes tienen de generar anticuerpos frente a prote&#237;nas que son fisiol&#243;gicamente citrulinadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas&#58; implicaciones etiopatog&#233;nicas en la artritis reumatoide</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citrulinizaci&#243;n es un fen&#243;meno postranslacional que consiste en la transformaci&#243;n del amino&#225;cido esencial arginina en el amino&#225;cido no esencial citrulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; en un proceso catalizado por la enzima calcio-dependiente peptidil-arginina-deaminasa &#40;PAD&#41;&#46; Ocurre de forma fisiol&#243;gica en el proceso de queratinizaci&#243;n&#44; quimiotaxis&#44; inflamaci&#243;n&#44; trauma&#44; envejecimiento&#44; crecimiento neuronal&#44; desarrollo embrionario y apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;49</span></a>&#46; Hasta ahora se han descrito 5 isoformas de PAD &#40;PAD-1&#44; 2&#44; 3&#44; 4 y 6&#41; y son las isoformas PAD-2 y PAD-4 las que se han demostrado en la estructura articular y han sido relacionadas con la fisiopatolog&#237;a de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; A&#250;n desconocemos el mecanismo por el cual un proceso fisiol&#243;gico pasa a ser patol&#243;gico&#44; desencadenando una respuesta inmunitaria contra autoant&#237;genos formados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el contexto de la AR&#46; &#191;Se trata de la magnitud o del tipo de respuesta inmunol&#243;gica ante estos ant&#237;genos&#63; &#191;Es necesario un microambiente espec&#237;fico celular y humoral junto con una predisposici&#243;n gen&#233;tica asociada a HLA que favorezca este patr&#243;n an&#243;malo de respuesta&#63;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un hecho conocido que en enfermedades autoinmunitarias la tolerancia central y perif&#233;rica en los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> &#40;m&#233;dula &#243;sea y &#243;rganos linfoides secundarios&#41; frente a autoant&#237;genos est&#225; alterada&#44; lo que conduce irremediablemente a que c&#233;lulas B autorreactivas&#44; que no deber&#237;an circular en sangre perif&#233;rica&#44; sean capaces de completar su proceso normal de desarrollo y maduraci&#243;n con la consecuente producci&#243;n de posibles autoanticuerpos&#46; Samuels et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> postulan que esta alteraci&#243;n podr&#237;a desarrollarse en las fases tempranas del ciclo evolutivo de la c&#233;lula B&#44; en el momento del ensamblaje de los fragmentos V&#40;D&#41;J del BCR &#40;B-<span class="elsevierStyleItalic">cell receptor</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;54</span></a>&#44; y valdr&#237;a para explicar la existencia de un periodo de latencia prolongado&#44; incluso de varios a&#241;os &#40;entre 1&#44;5 y 9 a&#241;os&#41;&#44; entre la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PCC en pacientes con artritis indiferenciada hasta llegar a cumplir los criterios de AR del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#40;ACR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo que hoy conocemos como anticuerpos anti-PCC se detecta y describe por primera vez en 1964 como un anticuerpo &#171;antifactor perinuclear&#187; por Nienhuis y Mandema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; luego por Young et al&#46; como anticuerpos antiqueratina utilizando como sustrato es&#243;fago de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Aunque en estudios sucesivos se demuestra una alta especificidad de estos anticuerpos en pacientes con AR&#44; la estandarizaci&#243;n para su detecci&#243;n es extremadamente compleja y no es hasta 1995 cuando se logra filiar estos dos anticuerpos como elementos de un mismo grupo&#44; ambos dirigidos contra la filagrina&#44; una prote&#237;na constitutiva de las c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos anticuerpos se han detectado en otro tipo de entidades cl&#237;nicas como psoriasis&#44; artritis idiop&#225;tica juvenil &#40;AIJ&#41;&#44; esclerosis m&#250;ltiple&#44; AR&#44; enfermedad de Alzheimer&#44; y varios tipos de c&#225;ncer&#44; todas ellas vinculados a la presencia de las enzimas PAD y sus sustratos citrulinados con sensibilidad y especificidad distinta de las alcanzadas en AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;63</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos comerciales utilizados en los laboratorios de rutina detectan la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G &#40;IgG&#41; mediante la t&#233;cnica de ELISA&#46; Espec&#237;ficamente en pacientes con AR&#44; se ha demostrado que los anticuerpos anti-PCC se producen en respuesta a la estimulaci&#243;n antig&#233;nica desencadenada por prote&#237;nas como la filagrina&#44; el fibrin&#243;geno o el residuo de la vimentina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#44; todos ellos presentes tanto en el l&#237;quido como en el tejido sinovial y que son susceptibles de ser citrulinados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; A posteriori&#44; otros estimulantes antig&#233;nicos en el modelo murino y humano han pasado a engrosar esta lista&#44; como son la &#945;-enolasa y el col&#225;geno tipo II &#40;C1&#41; citrulinado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; y pese a los numerosos estudios que se han llevado a cabo&#44; no disponemos a&#250;n de un espectro bien definido de determinantes antig&#233;nicos que induzcan este tipo de respuesta inmunitaria en el contexto de la fisiopatolog&#237;a de la AR&#46; La evidencia cient&#237;fica parece indicar que las prote&#237;nas-sustrato susceptibles de ser citrulinadas en la AR constituyen ep&#237;topos autoantig&#233;nicos capaces de inducir eficazmente anticuerpos de los tipos antiperinuclear antiqueratina&#44; antivimentina&#47;Sa y antifibrin&#243;geno citrulinado&#44; y se producen de forma temprana en la progresi&#243;n de la AR&#44; adem&#225;s de ser m&#225;s espec&#237;ficos que el factor reumatoide &#40;FR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de anticuerpos anti-PCC ha demostrado tener una especificidad y una sensibilidad elevadas&#44; gran valor predictivo&#44; ser coste-efectiva y constituir una herramienta clave para el diagn&#243;stico e implementaci&#243;n del tratamiento de la AR de inicio temprano&#46; Aunque las determinaciones de rutina se centran en la detecci&#243;n de anticuerpos anti-PCC tipo IgG&#44; el estudio de isotipos IgG&#44; IgM e IgA en AR y AIJ arroja resultados interesantes en t&#233;rminos de progresi&#243;n y gravedad de la enfermedad y&#44; pese al peque&#241;o tama&#241;o muestral&#44; se ha comunicado que la presencia de estos tres isotipos estar&#237;a asociada a un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;71</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes establecen asociaciones entre la respuesta inmunitaria ante ant&#237;genos citrulinados y la predisposici&#243;n gen&#233;tica tomando el cuenta el patr&#243;n HLA de los pacientes con AR&#44; el ep&#237;topo compartido HLA tipo II &#40;HLA-DRB1 &#42;0401&#47;&#42;0404&#41; y mutaciones en el gen PTPN22&#46; Esta asociaci&#243;n supone un mayor riesgo relativo de presentar AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otros estudios no se ha logrado establecer una asociaci&#243;n entre los ep&#237;topos compartidos y la presencia de anticuerpos anti-PCC&#46; Pacientes con h&#225;bito tab&#225;quico y una predisposici&#243;n gen&#233;tica del tipo HLA-DRB1 presentan&#44; en el lavado bronquial&#44; prote&#237;nas citrulinadas en c&#233;lulas bronquio-alveolares&#44; lo que ha llevado a postular al tabaquismo como uno de los factores medioambientales desencadenantes que se deben tener en cuenta en la fisiopatolog&#237;a multifactorial de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Otro factor que eventualmente se debe considerar como desencadenante de la formaci&#243;n an&#243;mala de anticuerpos anti-PCC es el pat&#243;geno bacteriano <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis&#44;</span> agente etiol&#243;gico causante de la gingivitis bacteriana y vinculado epidemiol&#243;gicamente a la AR&#44; que es capaz de generar ant&#237;genos citrulinados en correlaci&#243;n con el desarrollo de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias teor&#237;as sobre la posibilidad de presentaci&#243;n antig&#233;nica a trav&#233;s de elementos del sistema inmunitaria&#44; junto a un fallo en la inmunorregulaci&#243;n en pacientes susceptibles gen&#233;ticamente&#44; se debaten como causa multifactorial del desarrollo de un s&#237;ndrome tipo AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Contemplando la multifactorialidad de la patogenia de la AR&#44; tal vez deber&#237;amos intentar identificar de forma m&#225;s precisa la formaci&#243;n de anticuerpos anti-PCC como un evento importante dentro de un s&#237;ndrome que pueda ayudarnos en el futuro a definir perfiles de pacientes que se beneficien de l&#237;neas terap&#233;uticas espec&#237;ficas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos anti-PCC como factor de mal pron&#243;stico en la artritis reumatoide</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de biomarcadores asociados a la respuesta a terapias no biol&#243;gicas y biol&#243;gicas ha sido&#44; hasta ahora&#44; frustrante&#46; Si bien se han descrito factores cl&#237;nicos asociados a la remisi&#243;n en AR &#40;sexo masculino&#44; los extremos en la edad de inicio de la enfermedad&#44; j&#243;venes o ancianos&#44; no ser fumador&#44; bajo grado de disfunci&#243;n inicial medido por HAQ&#44; reactantes de fase aguda negativos o ausencia de FR y anticuerpos anti-PCC&#41;&#44; ninguno de ellos nos asegura el &#233;xito de nuestras actuaciones terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que la presencia de IgA FR se detecta al inicio de la AR y se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; as&#237; como peor respuesta a terapia biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;76</span></a>&#46; La presencia tanto de FR como de anticuerpos anti-PCC a&#241;os antes del desarrollo de la cl&#237;nica inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; hace plantearnos que la sinovitis que objetivamos en nuestros pacientes es solo la consecuencia de la activaci&#243;n de una respuesta inmunitaria innata-adaptativa err&#243;nea&#46; Por tanto&#44; la actividad en la m&#233;dula &#243;sea y los &#243;rganos linfoides secundarios en relaci&#243;n con presentaci&#243;n antig&#233;nica y el desarrollo de una respuesta humoral&#44; cuando menos&#44; ha de tener cierta importancia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores relacionados con la remisi&#243;n dependen m&#225;s de la actuaci&#243;n m&#233;dica&#44; tal como el tratamiento precoz con f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad no biol&#243;gicos&#44; obteniendo buena o moderada respuesta en los tres a seis primeros meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; as&#237; como la introducci&#243;n precoz de un f&#225;rmaco biol&#243;gico en caso de no cumplir este objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun as&#237;&#44; obtener remisi&#243;n en nuestros pacientes&#44; mas all&#225; de los conceptos anteriormente expuestos&#44; sigue siendo puro azar&#44; no superando las respuestas ACR 70 en m&#225;s de un 20&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Tampoco sabemos si esta remisi&#243;n cl&#237;nica articular siempre se acompa&#241;a de una remisi&#243;n extraarticular&#44; radiol&#243;gica&#44; o mucho menos inmunol&#243;gica&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todo&#44; si bien la AR es una enfermedad multifactorial y a&#250;n estamos lejos de entender el ciclo etiopatog&#233;nico de cada uno de nuestros pacientes&#44; poder optimizar el pron&#243;stico de los pacientes&#44; sobre todo de los que est&#225;n en riesgo de evolucionar peor&#44; est&#225; en nuestras manos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos anti-PCC elevados&#44; as&#237; como PCR&#44; HAQ o enfermedad erosiva al inicio de la enfermedad&#44; se ha identificado como criterio de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></a>&#44; existiendo recomendaciones al respecto para no retrasar el tratamiento en estos pacientes&#44; as&#237; como no insistir en combinaci&#243;n de f&#225;rmacos no biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha validado una matriz de da&#241;o radiol&#243;gico en la AR en la que la combinaci&#243;n de diferentes factores&#44; entre ellos los denominados &#171;de mal pron&#243;stico&#187; se asocian al desarrollo de un da&#241;o radiol&#243;gico r&#225;pidamente progresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto del <span class="elsevierStyleItalic">step-down</span> en estos pacientes con factores de mal pron&#243;stico podr&#237;a utilizarse en la pr&#225;ctica cl&#237;nica teniendo en cuenta las recomendaciones de las gu&#237;as cl&#237;nicas de la SER&#44; comenzando directamente con un f&#225;rmaco biol&#243;gico para inducir remisi&#243;n precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; plante&#225;ndose posteriormente reducci&#243;n de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> o incluso la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Resultados del estudio BeSt y del estudio Premier demuestran que un <span class="elsevierStyleItalic">tight control</span> combinando terapias con biol&#243;gicos&#44; as&#237; como una inducci&#243;n precoz de remisi&#243;n con biol&#243;gicos en la AR de inicio&#44; podr&#237;a llevar a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco y el mantenimiento de la remisi&#243;n desde un 12&#37; hasta un 30&#37; de los paciente con AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; recientes estudios en cohortes de pacientes con factores de mal pron&#243;stico sin uso previo de metotrexato &#40;MTX&#41; demuestran que los resultados en base a DAS 28&#44; ACR 50&#44; ACR 70 y HAQ al iniciar con terapia biol&#243;gica son superiores a los obtenidos con MTX en monoterapia&#46; En este mismo estudio&#44; en aquellos pacientes que en una fase abierta pasan a terapia biol&#243;gica estos resultados mejoran&#44; aunque nunca llegan a ser comparables con los de la rama en los que el tratamiento biol&#243;gico fue la opci&#243;n inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabr&#237;a plantearse que si bien los niveles de anticuerpos anti-PCC de tipo IgG se modifican tras el uso de terapias anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#44; sus concentraciones no guardan una relaci&#243;n directa con la mejor&#237;a o reca&#237;da cl&#237;nica de todos los pacientes&#46; Aunque es controvertido&#44; se ha se&#241;alado que aquellos pacientes tratados con anticuerpos monoclonales frente a la mol&#233;cula de TNF-&#945; &#40;adalimumab&#41; que reducen significativamente los t&#237;tulos de anticuerpos anti-PCC IgG son los que responden cl&#237;nicamente&#44; alcanzando respuestas al menos ACR 20 a las 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volviendo a resaltar la actividad humoral a priori&#44; &#171;patognom&#243;nica&#187; en los pacientes con AR&#44; es interesante valorar que diferentes registros indican la negatividad para FR y anti-PCC como un factor relacionado con mejor evoluci&#243;n cl&#237;nica y mejor respuesta a terapias anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46; Por todos es tambi&#233;n conocida la mayor supervivencia de los f&#225;rmacos anti-TNF y la mejor&#237;a cl&#237;nica en pacientes con artropat&#237;as denominadas &#171;seronegativas&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el papel de linfocito T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> como coestimulador de linfocito B &#40;CTL4Ig&#41; ha resultado ser una diana terap&#233;utica eficaz en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; terapias dirigidas a controlar el linfocito B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> o a la c&#233;lula plasm&#225;tica formadora de anticuerpos&#44; como la inhibici&#243;n del receptor de la IL-6 &#40;IL-6R&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; tambi&#233;n han demostrado gran eficacia en AR&#46; El impacto que otras dianas terap&#233;uticas&#44; m&#225;s all&#225; de la inhibici&#243;n de TNF-&#945;&#44; tienen en esta respuesta humoral que media la producci&#243;n de anticuerpos antiprote&#237;nas citrulinadas en la AR est&#225; a&#250;n por determinar&#46; Es interesante resaltar que&#44; al contrario que las terapias anti-TNF&#44; las dianas terap&#233;uticas relacionadas con linfocito B &#40;anti-CD20&#44; anti-IL-6R o CTL4Ig&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a> no han demostrado ninguna utilidad en estas otras enfermedades &#171;seronegativas&#187;&#44; por lo que al menos&#44; en parte&#44; su eficacia en pacientes con AR podr&#237;a ser atribuida a una regulaci&#243;n de la respuesta humoral alterada&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que futuros estudios demuestren que la inducci&#243;n precoz de remisi&#243;n en AR nos pueda ayudar al posterior espaciamiento e incluso la suspensi&#243;n de las terapias biol&#243;gicas manteniendo la remisi&#243;n y haci&#233;ndolas m&#225;s coste efectivas de lo que ahora son&#46; Mientras que&#44; aun no siendo preciso el uso de biol&#243;gicos en todos los pacientes deber&#237;amos administrarlos precozmente al menos en aquellos pacientes con riesgo de evolucionar peor&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realidad es que a&#250;n estamos lejos de ofrecer estrategias terap&#233;uticas ajustadas a perfiles de pacientes&#44; si bien las terapias se van adaptando cada vez m&#225;s a las condiciones cl&#237;nicas y comorbilidades de estos&#46; Aun sin entender el mecanismo fisiopatol&#243;gico existente entre la capacidad de generar anticuerpos frente a prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> propias y el desarrollo de enfermedad m&#225;s agresiva&#44; la literatura apoya este factor como determinante en la mala evoluci&#243;n de nuestros pacientes&#46; Como reto est&#225; poder entender c&#243;mo las diferentes terapias modulan esta respuesta humoral err&#243;nea&#44; lo que podr&#237;a desembocar en un mejor conocimiento de factores asociados a una peor evoluci&#243;n en nuestros pacientes&#44; 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Editorial
¿Debemos usar los factores de mal pronóstico para iniciar precozmente un tratamiento biológico en los pacientes con artritis reumatoide?
Should We Use Poor Prognosis Factors to Start Early Treatment in Patients With Rheumatoid Arthritis?
Lara Valor
Autor para correspondencia
lvalor.hgugm@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, Inmaculada de la Torre Ortega
Servicio de Reumatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
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tras el diagn&#243;stico&#44; el uso de las terapias de forma m&#225;s eficaz y con objetivos pretratamiento establecidos obtiene mejores resultados a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; En este sentido&#44; con la nueva propuesta de criterios de clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y remisi&#243;n en AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; esta actitud terap&#233;utica puede iniciarse precozmente&#46; Diferentes estudios demuestran que en los dos primeros a&#241;os de tratamiento cualquier estrategia bien planteada puede inducir remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Lo que es m&#225;s controvertido es si&#44; a largo plazo&#44; estrategias basadas en f&#225;rmacos no biol&#243;gicos frente a la introducci&#243;n precoz de f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; mantiene esta remisi&#243;n de forma m&#225;s prolongada evitando adem&#225;s la progresi&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y el aumento de discapacidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En este sentido&#44; resultados procedentes del uso de f&#225;rmacos biol&#243;gicos anti-TNF-alpha en cohortes de pacientes con AR de inicio frente a pacientes con AR establecidas demuestran que el tratamiento m&#225;s activo y la introducci&#243;n precoz de terapias biol&#243;gicas son fundamentales para la consecuci&#243;n de objetivos terap&#233;uticos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realidad en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica es que a pesar del tratamiento biol&#243;gico&#44; un porcentaje de pacientes persisten con actividad inflamatoria&#44; o presentan evoluci&#243;n radiol&#243;gica progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Queda la duda si en estos pacientes podr&#237;amos optimizar la terapia&#46; Recientes publicaciones de Aletaha et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> alertan sobre la importancia de la persistencia de articulaciones inflamadas&#44; m&#225;s que de los valores elevados de prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; como factor determinante de la progresi&#243;n radiol&#243;gica a largo plazo&#46; Se ha demostrado una relaci&#243;n directa entre los incrementos de DAS28&#44; donde el n&#250;mero de articulaciones inflamadas es uno de los par&#225;metros a tener en cuenta &#40;28 <span class="elsevierStyleItalic">Joints Disease Activity Score&#41;</span> y la p&#233;rdida de funci&#243;n medida por HAQ <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Health Assessment Questionnaire&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los criterios de remisi&#243;n siguen siendo relativamente arbitrarios&#44; con la introducci&#243;n de los &#237;ndices CDAI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Clinical Disease Activity Index&#41;</span> y SDAI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Simplified Disease Activity Index&#41;&#44;</span> avanzamos en el intento de encontrar una forma estandarizada de evaluar la remisi&#243;n cl&#237;nica en nuestros pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#44; lamentablemente siguen sin integrar aspectos tan importantes como la evoluci&#243;n radiol&#243;gica&#44; las manifestaciones extraarticulares y el desarrollo de comorbilidades de los pacientes&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora el tratamiento de la AR ha sido &#171;arbitrariamente homog&#233;neo&#187;&#44; con estrategias que podr&#237;an llamarse de <span class="elsevierStyleItalic">step-up</span>&#44; desde f&#225;rmacos econ&#243;micamente &#171;m&#225;s rentables&#187; y con mayor tiempo de uso&#44; hasta estrategias terap&#233;uticas m&#225;s sofisticadas incluyendo combinaci&#243;n de f&#225;rmacos no biol&#243;gicos y biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; a&#250;n sabiendo que existen importantes diferencias tanto cl&#237;nicas como en el pron&#243;stico en los pacientes&#46; No deber&#237;a sorprendernos&#44; por tanto&#44; que la remisi&#243;n absoluta y mantenida se alcance solo en un 30&#37; de los mismos&#44; con independencia a la terapia usada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Esto nos da una idea de la heterogeneidad de los pacientes con AR y la importancia de clasificar cl&#237;nicamente&#44; al menos&#44; aquellos con un mayor riesgo de da&#241;o progresivo&#44; mientras avanzamos en el entendimiento de la etiopatogenia de la AR como s&#237;ndrome&#44; que nos permita una medicina m&#225;s personalizada&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se ha utilizado el factor reumatoide &#40;FR&#41; en el diagn&#243;stico de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; pero desde el descubrimiento de los anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas y el desarrollo de ELISA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Enzyme Linked Immunosorbent Assay&#41;</span> comerciales para la detecci&#243;n de anticuerpos antip&#233;ptidos citrulinados &#40;anti-PCC&#41;&#44; se ha incrementado el diagn&#243;stico de AR as&#237; como el pron&#243;stico de los pacientes&#46; Cada vez se habla m&#225;s de &#171;pacientes anti-PCC positivos vs&#46; anti-PCC negativos&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La sensibilidad de los anti-PCC y su relaci&#243;n con progresi&#243;n radiol&#243;gica y da&#241;o extraarticular ha sido demostrada en varios registros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;35</span></a>&#46; En pacientes con AR la concentraci&#243;n de anticuerpos anti-PCC es m&#225;s elevada en l&#237;quido sinovial que en sangre&#44; sugiriendo que pueden ser producidos en la propia membrana sinovial inflamada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Cabr&#237;a discutir si la producci&#243;n de anticuerpos contra prote&#237;nas citrulinadas es consecuencia de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica y mantenida en sinovial&#44; o uno de los factores que la desencadenan&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe tambi&#233;n destacar que si bien la presencia del ep&#237;topo compartido PTNP22 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;protein tyrosine phosphatase&#44; non-receptor type 22-lymphoid&#41;</span> y otros determinantes gen&#233;ticos no se relacionan tanto con la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; si lo hacen con la capacidad que estos pacientes tienen de generar anticuerpos frente a prote&#237;nas que son fisiol&#243;gicamente citrulinadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos frente a prote&#237;nas citrulinadas&#58; implicaciones etiopatog&#233;nicas en la artritis reumatoide</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citrulinizaci&#243;n es un fen&#243;meno postranslacional que consiste en la transformaci&#243;n del amino&#225;cido esencial arginina en el amino&#225;cido no esencial citrulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; en un proceso catalizado por la enzima calcio-dependiente peptidil-arginina-deaminasa &#40;PAD&#41;&#46; Ocurre de forma fisiol&#243;gica en el proceso de queratinizaci&#243;n&#44; quimiotaxis&#44; inflamaci&#243;n&#44; trauma&#44; envejecimiento&#44; crecimiento neuronal&#44; desarrollo embrionario y apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;49</span></a>&#46; Hasta ahora se han descrito 5 isoformas de PAD &#40;PAD-1&#44; 2&#44; 3&#44; 4 y 6&#41; y son las isoformas PAD-2 y PAD-4 las que se han demostrado en la estructura articular y han sido relacionadas con la fisiopatolog&#237;a de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; A&#250;n desconocemos el mecanismo por el cual un proceso fisiol&#243;gico pasa a ser patol&#243;gico&#44; desencadenando una respuesta inmunitaria contra autoant&#237;genos formados <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el contexto de la AR&#46; &#191;Se trata de la magnitud o del tipo de respuesta inmunol&#243;gica ante estos ant&#237;genos&#63; &#191;Es necesario un microambiente espec&#237;fico celular y humoral junto con una predisposici&#243;n gen&#233;tica asociada a HLA que favorezca este patr&#243;n an&#243;malo de respuesta&#63;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un hecho conocido que en enfermedades autoinmunitarias la tolerancia central y perif&#233;rica en los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> &#40;m&#233;dula &#243;sea y &#243;rganos linfoides secundarios&#41; frente a autoant&#237;genos est&#225; alterada&#44; lo que conduce irremediablemente a que c&#233;lulas B autorreactivas&#44; que no deber&#237;an circular en sangre perif&#233;rica&#44; sean capaces de completar su proceso normal de desarrollo y maduraci&#243;n con la consecuente producci&#243;n de posibles autoanticuerpos&#46; Samuels et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> postulan que esta alteraci&#243;n podr&#237;a desarrollarse en las fases tempranas del ciclo evolutivo de la c&#233;lula B&#44; en el momento del ensamblaje de los fragmentos V&#40;D&#41;J del BCR &#40;B-<span class="elsevierStyleItalic">cell receptor</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;54</span></a>&#44; y valdr&#237;a para explicar la existencia de un periodo de latencia prolongado&#44; incluso de varios a&#241;os &#40;entre 1&#44;5 y 9 a&#241;os&#41;&#44; entre la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PCC en pacientes con artritis indiferenciada hasta llegar a cumplir los criterios de AR del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#40;ACR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo que hoy conocemos como anticuerpos anti-PCC se detecta y describe por primera vez en 1964 como un anticuerpo &#171;antifactor perinuclear&#187; por Nienhuis y Mandema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; luego por Young et al&#46; como anticuerpos antiqueratina utilizando como sustrato es&#243;fago de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Aunque en estudios sucesivos se demuestra una alta especificidad de estos anticuerpos en pacientes con AR&#44; la estandarizaci&#243;n para su detecci&#243;n es extremadamente compleja y no es hasta 1995 cuando se logra filiar estos dos anticuerpos como elementos de un mismo grupo&#44; ambos dirigidos contra la filagrina&#44; una prote&#237;na constitutiva de las c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos anticuerpos se han detectado en otro tipo de entidades cl&#237;nicas como psoriasis&#44; artritis idiop&#225;tica juvenil &#40;AIJ&#41;&#44; esclerosis m&#250;ltiple&#44; AR&#44; enfermedad de Alzheimer&#44; y varios tipos de c&#225;ncer&#44; todas ellas vinculados a la presencia de las enzimas PAD y sus sustratos citrulinados con sensibilidad y especificidad distinta de las alcanzadas en AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;63</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos comerciales utilizados en los laboratorios de rutina detectan la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G &#40;IgG&#41; mediante la t&#233;cnica de ELISA&#46; Espec&#237;ficamente en pacientes con AR&#44; se ha demostrado que los anticuerpos anti-PCC se producen en respuesta a la estimulaci&#243;n antig&#233;nica desencadenada por prote&#237;nas como la filagrina&#44; el fibrin&#243;geno o el residuo de la vimentina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#44; todos ellos presentes tanto en el l&#237;quido como en el tejido sinovial y que son susceptibles de ser citrulinados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; A posteriori&#44; otros estimulantes antig&#233;nicos en el modelo murino y humano han pasado a engrosar esta lista&#44; como son la &#945;-enolasa y el col&#225;geno tipo II &#40;C1&#41; citrulinado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; y pese a los numerosos estudios que se han llevado a cabo&#44; no disponemos a&#250;n de un espectro bien definido de determinantes antig&#233;nicos que induzcan este tipo de respuesta inmunitaria en el contexto de la fisiopatolog&#237;a de la AR&#46; La evidencia cient&#237;fica parece indicar que las prote&#237;nas-sustrato susceptibles de ser citrulinadas en la AR constituyen ep&#237;topos autoantig&#233;nicos capaces de inducir eficazmente anticuerpos de los tipos antiperinuclear antiqueratina&#44; antivimentina&#47;Sa y antifibrin&#243;geno citrulinado&#44; y se producen de forma temprana en la progresi&#243;n de la AR&#44; adem&#225;s de ser m&#225;s espec&#237;ficos que el factor reumatoide &#40;FR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de anticuerpos anti-PCC ha demostrado tener una especificidad y una sensibilidad elevadas&#44; gran valor predictivo&#44; ser coste-efectiva y constituir una herramienta clave para el diagn&#243;stico e implementaci&#243;n del tratamiento de la AR de inicio temprano&#46; Aunque las determinaciones de rutina se centran en la detecci&#243;n de anticuerpos anti-PCC tipo IgG&#44; el estudio de isotipos IgG&#44; IgM e IgA en AR y AIJ arroja resultados interesantes en t&#233;rminos de progresi&#243;n y gravedad de la enfermedad y&#44; pese al peque&#241;o tama&#241;o muestral&#44; se ha comunicado que la presencia de estos tres isotipos estar&#237;a asociada a un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;71</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes establecen asociaciones entre la respuesta inmunitaria ante ant&#237;genos citrulinados y la predisposici&#243;n gen&#233;tica tomando el cuenta el patr&#243;n HLA de los pacientes con AR&#44; el ep&#237;topo compartido HLA tipo II &#40;HLA-DRB1 &#42;0401&#47;&#42;0404&#41; y mutaciones en el gen PTPN22&#46; Esta asociaci&#243;n supone un mayor riesgo relativo de presentar AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otros estudios no se ha logrado establecer una asociaci&#243;n entre los ep&#237;topos compartidos y la presencia de anticuerpos anti-PCC&#46; Pacientes con h&#225;bito tab&#225;quico y una predisposici&#243;n gen&#233;tica del tipo HLA-DRB1 presentan&#44; en el lavado bronquial&#44; prote&#237;nas citrulinadas en c&#233;lulas bronquio-alveolares&#44; lo que ha llevado a postular al tabaquismo como uno de los factores medioambientales desencadenantes que se deben tener en cuenta en la fisiopatolog&#237;a multifactorial de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Otro factor que eventualmente se debe considerar como desencadenante de la formaci&#243;n an&#243;mala de anticuerpos anti-PCC es el pat&#243;geno bacteriano <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis&#44;</span> agente etiol&#243;gico causante de la gingivitis bacteriana y vinculado epidemiol&#243;gicamente a la AR&#44; que es capaz de generar ant&#237;genos citrulinados en correlaci&#243;n con el desarrollo de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias teor&#237;as sobre la posibilidad de presentaci&#243;n antig&#233;nica a trav&#233;s de elementos del sistema inmunitaria&#44; junto a un fallo en la inmunorregulaci&#243;n en pacientes susceptibles gen&#233;ticamente&#44; se debaten como causa multifactorial del desarrollo de un s&#237;ndrome tipo AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Contemplando la multifactorialidad de la patogenia de la AR&#44; tal vez deber&#237;amos intentar identificar de forma m&#225;s precisa la formaci&#243;n de anticuerpos anti-PCC como un evento importante dentro de un s&#237;ndrome que pueda ayudarnos en el futuro a definir perfiles de pacientes que se beneficien de l&#237;neas terap&#233;uticas espec&#237;ficas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anticuerpos anti-PCC como factor de mal pron&#243;stico en la artritis reumatoide</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de biomarcadores asociados a la respuesta a terapias no biol&#243;gicas y biol&#243;gicas ha sido&#44; hasta ahora&#44; frustrante&#46; Si bien se han descrito factores cl&#237;nicos asociados a la remisi&#243;n en AR &#40;sexo masculino&#44; los extremos en la edad de inicio de la enfermedad&#44; j&#243;venes o ancianos&#44; no ser fumador&#44; bajo grado de disfunci&#243;n inicial medido por HAQ&#44; reactantes de fase aguda negativos o ausencia de FR y anticuerpos anti-PCC&#41;&#44; ninguno de ellos nos asegura el &#233;xito de nuestras actuaciones terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que la presencia de IgA FR se detecta al inicio de la AR y se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; as&#237; como peor respuesta a terapia biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;76</span></a>&#46; La presencia tanto de FR como de anticuerpos anti-PCC a&#241;os antes del desarrollo de la cl&#237;nica inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; hace plantearnos que la sinovitis que objetivamos en nuestros pacientes es solo la consecuencia de la activaci&#243;n de una respuesta inmunitaria innata-adaptativa err&#243;nea&#46; Por tanto&#44; la actividad en la m&#233;dula &#243;sea y los &#243;rganos linfoides secundarios en relaci&#243;n con presentaci&#243;n antig&#233;nica y el desarrollo de una respuesta humoral&#44; cuando menos&#44; ha de tener cierta importancia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores relacionados con la remisi&#243;n dependen m&#225;s de la actuaci&#243;n m&#233;dica&#44; tal como el tratamiento precoz con f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad no biol&#243;gicos&#44; obteniendo buena o moderada respuesta en los tres a seis primeros meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; as&#237; como la introducci&#243;n precoz de un f&#225;rmaco biol&#243;gico en caso de no cumplir este objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun as&#237;&#44; obtener remisi&#243;n en nuestros pacientes&#44; mas all&#225; de los conceptos anteriormente expuestos&#44; sigue siendo puro azar&#44; no superando las respuestas ACR 70 en m&#225;s de un 20&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Tampoco sabemos si esta remisi&#243;n cl&#237;nica articular siempre se acompa&#241;a de una remisi&#243;n extraarticular&#44; radiol&#243;gica&#44; o mucho menos inmunol&#243;gica&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todo&#44; si bien la AR es una enfermedad multifactorial y a&#250;n estamos lejos de entender el ciclo etiopatog&#233;nico de cada uno de nuestros pacientes&#44; poder optimizar el pron&#243;stico de los pacientes&#44; sobre todo de los que est&#225;n en riesgo de evolucionar peor&#44; est&#225; en nuestras manos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos anti-PCC elevados&#44; as&#237; como PCR&#44; HAQ o enfermedad erosiva al inicio de la enfermedad&#44; se ha identificado como criterio de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></a>&#44; existiendo recomendaciones al respecto para no retrasar el tratamiento en estos pacientes&#44; as&#237; como no insistir en combinaci&#243;n de f&#225;rmacos no biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha validado una matriz de da&#241;o radiol&#243;gico en la AR en la que la combinaci&#243;n de diferentes factores&#44; entre ellos los denominados &#171;de mal pron&#243;stico&#187; se asocian al desarrollo de un da&#241;o radiol&#243;gico r&#225;pidamente progresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto del <span class="elsevierStyleItalic">step-down</span> en estos pacientes con factores de mal pron&#243;stico podr&#237;a utilizarse en la pr&#225;ctica cl&#237;nica teniendo en cuenta las recomendaciones de las gu&#237;as cl&#237;nicas de la SER&#44; comenzando directamente con un f&#225;rmaco biol&#243;gico para inducir remisi&#243;n precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; plante&#225;ndose posteriormente reducci&#243;n de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> o incluso la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Resultados del estudio BeSt y del estudio Premier demuestran que un <span class="elsevierStyleItalic">tight control</span> combinando terapias con biol&#243;gicos&#44; as&#237; como una inducci&#243;n precoz de remisi&#243;n con biol&#243;gicos en la AR de inicio&#44; podr&#237;a llevar a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco y el mantenimiento de la remisi&#243;n desde un 12&#37; hasta un 30&#37; de los paciente con AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; recientes estudios en cohortes de pacientes con factores de mal pron&#243;stico sin uso previo de metotrexato &#40;MTX&#41; demuestran que los resultados en base a DAS 28&#44; ACR 50&#44; ACR 70 y HAQ al iniciar con terapia biol&#243;gica son superiores a los obtenidos con MTX en monoterapia&#46; En este mismo estudio&#44; en aquellos pacientes que en una fase abierta pasan a terapia biol&#243;gica estos resultados mejoran&#44; aunque nunca llegan a ser comparables con los de la rama en los que el tratamiento biol&#243;gico fue la opci&#243;n inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabr&#237;a plantearse que si bien los niveles de anticuerpos anti-PCC de tipo IgG se modifican tras el uso de terapias anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#44; sus concentraciones no guardan una relaci&#243;n directa con la mejor&#237;a o reca&#237;da cl&#237;nica de todos los pacientes&#46; Aunque es controvertido&#44; se ha se&#241;alado que aquellos pacientes tratados con anticuerpos monoclonales frente a la mol&#233;cula de TNF-&#945; &#40;adalimumab&#41; que reducen significativamente los t&#237;tulos de anticuerpos anti-PCC IgG son los que responden cl&#237;nicamente&#44; alcanzando respuestas al menos ACR 20 a las 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volviendo a resaltar la actividad humoral a priori&#44; &#171;patognom&#243;nica&#187; en los pacientes con AR&#44; es interesante valorar que diferentes registros indican la negatividad para FR y anti-PCC como un factor relacionado con mejor evoluci&#243;n cl&#237;nica y mejor respuesta a terapias anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46; Por todos es tambi&#233;n conocida la mayor supervivencia de los f&#225;rmacos anti-TNF y la mejor&#237;a cl&#237;nica en pacientes con artropat&#237;as denominadas &#171;seronegativas&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el papel de linfocito T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> como coestimulador de linfocito B &#40;CTL4Ig&#41; ha resultado ser una diana terap&#233;utica eficaz en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; terapias dirigidas a controlar el linfocito B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> o a la c&#233;lula plasm&#225;tica formadora de anticuerpos&#44; como la inhibici&#243;n del receptor de la IL-6 &#40;IL-6R&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; tambi&#233;n han demostrado gran eficacia en AR&#46; El impacto que otras dianas terap&#233;uticas&#44; m&#225;s all&#225; de la inhibici&#243;n de TNF-&#945;&#44; tienen en esta respuesta humoral que media la producci&#243;n de anticuerpos antiprote&#237;nas citrulinadas en la AR est&#225; a&#250;n por determinar&#46; Es interesante resaltar que&#44; al contrario que las terapias anti-TNF&#44; las dianas terap&#233;uticas relacionadas con linfocito B &#40;anti-CD20&#44; anti-IL-6R o CTL4Ig&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a> no han demostrado ninguna utilidad en estas otras enfermedades &#171;seronegativas&#187;&#44; por lo que al menos&#44; en parte&#44; su eficacia en pacientes con AR podr&#237;a ser atribuida a una regulaci&#243;n de la respuesta humoral alterada&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que futuros estudios demuestren que la inducci&#243;n precoz de remisi&#243;n en AR nos pueda ayudar al posterior espaciamiento e incluso la suspensi&#243;n de las terapias biol&#243;gicas manteniendo la remisi&#243;n y haci&#233;ndolas m&#225;s coste efectivas de lo que ahora son&#46; Mientras que&#44; aun no siendo preciso el uso de biol&#243;gicos en todos los pacientes deber&#237;amos administrarlos precozmente al menos en aquellos pacientes con riesgo de evolucionar peor&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realidad es que a&#250;n estamos lejos de ofrecer estrategias terap&#233;uticas ajustadas a perfiles de pacientes&#44; si bien las terapias se van adaptando cada vez m&#225;s a las condiciones cl&#237;nicas y comorbilidades de estos&#46; Aun sin entender el mecanismo fisiopatol&#243;gico existente entre la capacidad de generar anticuerpos frente a prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> propias y el desarrollo de enfermedad m&#225;s agresiva&#44; la literatura apoya este factor como determinante en la mala evoluci&#243;n de nuestros pacientes&#46; Como reto est&#225; poder entender c&#243;mo las diferentes terapias modulan esta respuesta humoral err&#243;nea&#44; lo que podr&#237;a desembocar en un mejor conocimiento de factores asociados a una peor evoluci&#243;n en nuestros pacientes&#44; 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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
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