El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) ha sufrido un cambio radical en los últimos años, no solo por la optimización de los tratamientos no biológicos clásicos con fármacos modificadores de la enfermedad y la introducción de nuevas terapias biológicas1–8, sino por los objetivos (treat to target) a corto y largo plazo y la estandarización del seguimiento de los pacientes9.

Cada vez es más evidente que existe un periodo ventana en el que, tras el diagnóstico, el uso de las terapias de forma más eficaz y con objetivos pretratamiento establecidos obtiene mejores resultados a largo plazo9,10. En este sentido, con la nueva propuesta de criterios de clasificación11 y remisión en AR12, esta actitud terapéutica puede iniciarse precozmente. Diferentes estudios demuestran que en los dos primeros años de tratamiento cualquier estrategia bien planteada puede inducir remisión13,14. Lo que es más controvertido es si, a largo plazo, estrategias basadas en fármacos no biológicos frente a la introducción precoz de fármacos biológicos, mantiene esta remisión de forma más prolongada evitando además la progresión del daño radiológico15,16 y el aumento de discapacidades17. En este sentido, resultados procedentes del uso de fármacos biológicos anti-TNF-alpha en cohortes de pacientes con AR de inicio frente a pacientes con AR establecidas demuestran que el tratamiento más activo y la introducción precoz de terapias biológicas son fundamentales para la consecución de objetivos terapéuticos a largo plazo18–21.

La realidad en nuestra práctica clínica es que a pesar del tratamiento biológico, un porcentaje de pacientes persisten con actividad inflamatoria, o presentan evolución radiológica progresiva22. Queda la duda si en estos pacientes podríamos optimizar la terapia. Recientes publicaciones de Aletaha et al.23 alertan sobre la importancia de la persistencia de articulaciones inflamadas, más que de los valores elevados de proteína C reactiva (PCR) como factor determinante de la progresión radiológica a largo plazo. Se ha demostrado una relación directa entre los incrementos de DAS28, donde el número de articulaciones inflamadas es uno de los parámetros a tener en cuenta (28 Joints Disease Activity Score) y la pérdida de función medida por HAQ (Health Assessment Questionnaire)24.

Si bien los criterios de remisión siguen siendo relativamente arbitrarios, con la introducción de los índices CDAI (Clinical Disease Activity Index) y SDAI (Simplified Disease Activity Index), avanzamos en el intento de encontrar una forma estandarizada de evaluar la remisión clínica en nuestros pacientes25–27, lamentablemente siguen sin integrar aspectos tan importantes como la evolución radiológica, las manifestaciones extraarticulares y el desarrollo de comorbilidades de los pacientes.

Hasta ahora el tratamiento de la AR ha sido «arbitrariamente homogéneo», con estrategias que podrían llamarse de step-up, desde fármacos económicamente «más rentables» y con mayor tiempo de uso, hasta estrategias terapéuticas más sofisticadas incluyendo combinación de fármacos no biológicos y biológicos28, aún sabiendo que existen importantes diferencias tanto clínicas como en el pronóstico en los pacientes. No debería sorprendernos, por tanto, que la remisión absoluta y mantenida se alcance solo en un 30% de los mismos, con independencia a la terapia usada29. Esto nos da una idea de la heterogeneidad de los pacientes con AR y la importancia de clasificar clínicamente, al menos, aquellos con un mayor riesgo de daño progresivo, mientras avanzamos en el entendimiento de la etiopatogenia de la AR como síndrome, que nos permita una medicina más personalizada.

Históricamente se ha utilizado el factor reumatoide (FR) en el diagnóstico de AR30, pero desde el descubrimiento de los anticuerpos frente a proteínas citrulinadas y el desarrollo de ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) comerciales para la detección de anticuerpos antipéptidos citrulinados (anti-PCC), se ha incrementado el diagnóstico de AR así como el pronóstico de los pacientes. Cada vez se habla más de «pacientes anti-PCC positivos vs. anti-PCC negativos»30,31. La sensibilidad de los anti-PCC y su relación con progresión radiológica y daño extraarticular ha sido demostrada en varios registros32–35. En pacientes con AR la concentración de anticuerpos anti-PCC es más elevada en líquido sinovial que en sangre, sugiriendo que pueden ser producidos en la propia membrana sinovial inflamada36,37. Cabría discutir si la producción de anticuerpos contra proteínas citrulinadas es consecuencia de la inflamación crónica y mantenida en sinovial, o uno de los factores que la desencadenan.

Cabe también destacar que si bien la presencia del epítopo compartido PTNP22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22-lymphoid) y otros determinantes genéticos no se relacionan tanto con la evolución de la enfermedad38, si lo hacen con la capacidad que estos pacientes tienen de generar anticuerpos frente a proteínas que son fisiológicamente citrulinadas39.

La citrulinización es un fenómeno postranslacional que consiste en la transformación del aminoácido esencial arginina en el aminoácido no esencial citrulina40, en un proceso catalizado por la enzima calcio-dependiente peptidil-arginina-deaminasa (PAD). Ocurre de forma fisiológica en el proceso de queratinización, quimiotaxis, inflamación, trauma, envejecimiento, crecimiento neuronal, desarrollo embrionario y apoptosis41–49. Hasta ahora se han descrito 5 isoformas de PAD (PAD-1, 2, 3, 4 y 6) y son las isoformas PAD-2 y PAD-4 las que se han demostrado en la estructura articular y han sido relacionadas con la fisiopatología de la AR50. Aún desconocemos el mecanismo por el cual un proceso fisiológico pasa a ser patológico, desencadenando una respuesta inmunitaria contra autoantígenos formados de novo en el contexto de la AR. ¿Se trata de la magnitud o del tipo de respuesta inmunológica ante estos antígenos? ¿Es necesario un microambiente específico celular y humoral junto con una predisposición genética asociada a HLA que favorezca este patrón anómalo de respuesta?

Es un hecho conocido que en enfermedades autoinmunitarias la tolerancia central y periférica en los checkpoints (médula ósea y órganos linfoides secundarios) frente a autoantígenos está alterada, lo que conduce irremediablemente a que células B autorreactivas, que no deberían circular en sangre periférica, sean capaces de completar su proceso normal de desarrollo y maduración con la consecuente producción de posibles autoanticuerpos. Samuels et al.51 postulan que esta alteración podría desarrollarse en las fases tempranas del ciclo evolutivo de la célula B, en el momento del ensamblaje de los fragmentos V(D)J del BCR (B-cell receptor)52–54, y valdría para explicar la existencia de un periodo de latencia prolongado, incluso de varios años (entre 1,5 y 9 años), entre la determinación de anticuerpos anti-PCC en pacientes con artritis indiferenciada hasta llegar a cumplir los criterios de AR del American College of Rheumatology (ACR)55.

Lo que hoy conocemos como anticuerpos anti-PCC se detecta y describe por primera vez en 1964 como un anticuerpo «antifactor perinuclear» por Nienhuis y Mandema56, luego por Young et al. como anticuerpos antiqueratina utilizando como sustrato esófago de rata57. Aunque en estudios sucesivos se demuestra una alta especificidad de estos anticuerpos en pacientes con AR, la estandarización para su detección es extremadamente compleja y no es hasta 1995 cuando se logra filiar estos dos anticuerpos como elementos de un mismo grupo, ambos dirigidos contra la filagrina, una proteína constitutiva de las células epiteliales58.

Estos anticuerpos se han detectado en otro tipo de entidades clínicas como psoriasis, artritis idiopática juvenil (AIJ), esclerosis múltiple, AR, enfermedad de Alzheimer, y varios tipos de cáncer, todas ellas vinculados a la presencia de las enzimas PAD y sus sustratos citrulinados con sensibilidad y especificidad distinta de las alcanzadas en AR59–63.

Los ensayos comerciales utilizados en los laboratorios de rutina detectan la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) mediante la técnica de ELISA. Específicamente en pacientes con AR, se ha demostrado que los anticuerpos anti-PCC se producen en respuesta a la estimulación antigénica desencadenada por proteínas como la filagrina, el fibrinógeno o el residuo de la vimentina64,65, todos ellos presentes tanto en el líquido como en el tejido sinovial y que son susceptibles de ser citrulinados66,67. A posteriori, otros estimulantes antigénicos en el modelo murino y humano han pasado a engrosar esta lista, como son la α-enolasa y el colágeno tipo II (C1) citrulinado68,69. Sin embargo, y pese a los numerosos estudios que se han llevado a cabo, no disponemos aún de un espectro bien definido de determinantes antigénicos que induzcan este tipo de respuesta inmunitaria en el contexto de la fisiopatología de la AR. La evidencia científica parece indicar que las proteínas-sustrato susceptibles de ser citrulinadas en la AR constituyen epítopos autoantigénicos capaces de inducir eficazmente anticuerpos de los tipos antiperinuclear antiqueratina, antivimentina/Sa y antifibrinógeno citrulinado, y se producen de forma temprana en la progresión de la AR, además de ser más específicos que el factor reumatoide (FR)70.

La detección de anticuerpos anti-PCC ha demostrado tener una especificidad y una sensibilidad elevadas, gran valor predictivo, ser coste-efectiva y constituir una herramienta clave para el diagnóstico e implementación del tratamiento de la AR de inicio temprano. Aunque las determinaciones de rutina se centran en la detección de anticuerpos anti-PCC tipo IgG, el estudio de isotipos IgG, IgM e IgA en AR y AIJ arroja resultados interesantes en términos de progresión y gravedad de la enfermedad y, pese al pequeño tamaño muestral, se ha comunicado que la presencia de estos tres isotipos estaría asociada a un peor pronóstico39,71.

Estudios recientes establecen asociaciones entre la respuesta inmunitaria ante antígenos citrulinados y la predisposición genética tomando el cuenta el patrón HLA de los pacientes con AR, el epítopo compartido HLA tipo II (HLA-DRB1 *0401/*0404) y mutaciones en el gen PTPN22. Esta asociación supone un mayor riesgo relativo de presentar AR72. Sin embargo, en otros estudios no se ha logrado establecer una asociación entre los epítopos compartidos y la presencia de anticuerpos anti-PCC. Pacientes con hábito tabáquico y una predisposición genética del tipo HLA-DRB1 presentan, en el lavado bronquial, proteínas citrulinadas en células bronquio-alveolares, lo que ha llevado a postular al tabaquismo como uno de los factores medioambientales desencadenantes que se deben tener en cuenta en la fisiopatología multifactorial de la AR73. Otro factor que eventualmente se debe considerar como desencadenante de la formación anómala de anticuerpos anti-PCC es el patógeno bacteriano Porphyromonas gingivalis, agente etiológico causante de la gingivitis bacteriana y vinculado epidemiológicamente a la AR, que es capaz de generar antígenos citrulinados en correlación con el desarrollo de la AR74.

Varias teorías sobre la posibilidad de presentación antigénica a través de elementos del sistema inmunitaria, junto a un fallo en la inmunorregulación en pacientes susceptibles genéticamente, se debaten como causa multifactorial del desarrollo de un síndrome tipo AR74. Contemplando la multifactorialidad de la patogenia de la AR, tal vez deberíamos intentar identificar de forma más precisa la formación de anticuerpos anti-PCC como un evento importante dentro de un síndrome que pueda ayudarnos en el futuro a definir perfiles de pacientes que se beneficien de líneas terapéuticas específicas.

La búsqueda de biomarcadores asociados a la respuesta a terapias no biológicas y biológicas ha sido, hasta ahora, frustrante. Si bien se han descrito factores clínicos asociados a la remisión en AR (sexo masculino, los extremos en la edad de inicio de la enfermedad, jóvenes o ancianos, no ser fumador, bajo grado de disfunción inicial medido por HAQ, reactantes de fase aguda negativos o ausencia de FR y anticuerpos anti-PCC), ninguno de ellos nos asegura el éxito de nuestras actuaciones terapéuticas75.

Sabemos que la presencia de IgA FR se detecta al inicio de la AR y se asocia a un peor pronóstico, así como peor respuesta a terapia biológica55,76. La presencia tanto de FR como de anticuerpos anti-PCC años antes del desarrollo de la clínica inflamatoria55, hace plantearnos que la sinovitis que objetivamos en nuestros pacientes es solo la consecuencia de la activación de una respuesta inmunitaria innata-adaptativa errónea. Por tanto, la actividad en la médula ósea y los órganos linfoides secundarios en relación con presentación antigénica y el desarrollo de una respuesta humoral, cuando menos, ha de tener cierta importancia.

Otros factores relacionados con la remisión dependen más de la actuación médica, tal como el tratamiento precoz con fármacos modificadores de la enfermedad no biológicos, obteniendo buena o moderada respuesta en los tres a seis primeros meses10, así como la introducción precoz de un fármaco biológico en caso de no cumplir este objetivo16.

Aun así, obtener remisión en nuestros pacientes, mas allá de los conceptos anteriormente expuestos, sigue siendo puro azar, no superando las respuestas ACR 70 en más de un 20% de los pacientes29. Tampoco sabemos si esta remisión clínica articular siempre se acompaña de una remisión extraarticular, radiológica, o mucho menos inmunológica.

A pesar de todo, si bien la AR es una enfermedad multifactorial y aún estamos lejos de entender el ciclo etiopatogénico de cada uno de nuestros pacientes, poder optimizar el pronóstico de los pacientes, sobre todo de los que están en riesgo de evolucionar peor, está en nuestras manos.

La presencia de anticuerpos anti-PCC elevados, así como PCR, HAQ o enfermedad erosiva al inicio de la enfermedad, se ha identificado como criterio de mal pronóstico77-79, existiendo recomendaciones al respecto para no retrasar el tratamiento en estos pacientes, así como no insistir en combinación de fármacos no biológicos80. Recientemente, se ha validado una matriz de daño radiológico en la AR en la que la combinación de diferentes factores, entre ellos los denominados «de mal pronóstico» se asocian al desarrollo de un daño radiológico rápidamente progresivo81,82.

El concepto del step-down en estos pacientes con factores de mal pronóstico podría utilizarse en la práctica clínica teniendo en cuenta las recomendaciones de las guías clínicas de la SER, comenzando directamente con un fármaco biológico para inducir remisión precozmente27, planteándose posteriormente reducción de la dosis83 o incluso la suspensión del tratamiento. Resultados del estudio BeSt y del estudio Premier demuestran que un tight control combinando terapias con biológicos, así como una inducción precoz de remisión con biológicos en la AR de inicio, podría llevar a la suspensión del fármaco y el mantenimiento de la remisión desde un 12% hasta un 30% de los paciente con AR18,20,21.

En este sentido, recientes estudios en cohortes de pacientes con factores de mal pronóstico sin uso previo de metotrexato (MTX) demuestran que los resultados en base a DAS 28, ACR 50, ACR 70 y HAQ al iniciar con terapia biológica son superiores a los obtenidos con MTX en monoterapia. En este mismo estudio, en aquellos pacientes que en una fase abierta pasan a terapia biológica estos resultados mejoran, aunque nunca llegan a ser comparables con los de la rama en los que el tratamiento biológico fue la opción inicial84.

Cabría plantearse que si bien los niveles de anticuerpos anti-PCC de tipo IgG se modifican tras el uso de terapias anti-TNF85,86, sus concentraciones no guardan una relación directa con la mejoría o recaída clínica de todos los pacientes. Aunque es controvertido, se ha señalado que aquellos pacientes tratados con anticuerpos monoclonales frente a la molécula de TNF-α (adalimumab) que reducen significativamente los títulos de anticuerpos anti-PCC IgG son los que responden clínicamente, alcanzando respuestas al menos ACR 20 a las 24 semanas87.

Volviendo a resaltar la actividad humoral a priori, «patognomónica» en los pacientes con AR, es interesante valorar que diferentes registros indican la negatividad para FR y anti-PCC como un factor relacionado con mejor evolución clínica y mejor respuesta a terapias anti-TNF88,89. Por todos es también conocida la mayor supervivencia de los fármacos anti-TNF y la mejoría clínica en pacientes con artropatías denominadas «seronegativas»90. Por otro lado, el papel de linfocito T91 como coestimulador de linfocito B (CTL4Ig) ha resultado ser una diana terapéutica eficaz en la AR6. Así mismo, terapias dirigidas a controlar el linfocito B4 o a la célula plasmática formadora de anticuerpos, como la inhibición del receptor de la IL-6 (IL-6R)5, también han demostrado gran eficacia en AR. El impacto que otras dianas terapéuticas, más allá de la inhibición de TNF-α, tienen en esta respuesta humoral que media la producción de anticuerpos antiproteínas citrulinadas en la AR está aún por determinar. Es interesante resaltar que, al contrario que las terapias anti-TNF, las dianas terapéuticas relacionadas con linfocito B (anti-CD20, anti-IL-6R o CTL4Ig)92,93 no han demostrado ninguna utilidad en estas otras enfermedades «seronegativas», por lo que al menos, en parte, su eficacia en pacientes con AR podría ser atribuida a una regulación de la respuesta humoral alterada.

Es posible que futuros estudios demuestren que la inducción precoz de remisión en AR nos pueda ayudar al posterior espaciamiento e incluso la suspensión de las terapias biológicas manteniendo la remisión y haciéndolas más coste efectivas de lo que ahora son. Mientras que, aun no siendo preciso el uso de biológicos en todos los pacientes deberíamos administrarlos precozmente al menos en aquellos pacientes con riesgo de evolucionar peor.

La realidad es que aún estamos lejos de ofrecer estrategias terapéuticas ajustadas a perfiles de pacientes, si bien las terapias se van adaptando cada vez más a las condiciones clínicas y comorbilidades de estos. Aun sin entender el mecanismo fisiopatológico existente entre la capacidad de generar anticuerpos frente a proteínas a priori propias y el desarrollo de enfermedad más agresiva, la literatura apoya este factor como determinante en la mala evolución de nuestros pacientes. Como reto está poder entender cómo las diferentes terapias modulan esta respuesta humoral errónea, lo que podría desembocar en un mejor conocimiento de factores asociados a una peor evolución en nuestros pacientes, mejorando la utilización del arsenal terapéutico del que hoy disponemos.