Editorial
Enfermedades relacionadas con IgG4 (IgG4-RD), con horizonte no limitado a la enfermedad de Mikulicz
IgG4 (IgG4-RD) related diseases, with a horizon not limited to Mikulicz's disease
Carlos Abud-Mendoza
Unidad Regional de Reumatología y Osteoporosis, Hospital Central «Dr. Ignacio Morones Prieto», Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí, San Luis Potosí, México
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Por décadas, se consideraron la enfermedad de Mikulicz y el síndrome de Sjögren como afecciones idénticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IgG1 es la inmunoglobulina más prevalente (> 50%) y la IgG4 conforma solo menos del 5%. La IgG4 tiene puentes disulfuro que unen inestablemente las cadenas pesadas, lo que permite su separación conformando 2 sitios de unión antigénicos, por lo que el anticuerpo es biespecífico asimétrico, con papel <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> no claramente definido. La IgG4 interacciona con la porción Fc de IgG1-3 y no a través de Fab-Fc, como ocurre para otras inmunoglobulinas, con actividad de factor reumatoide. Por lo anterior, la IgG4 tiene poca o nula reacción cruzada entre antígenos y rara vez conforma complejos inmunitarios sin capacidad de activación del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IgG4 característicamente resulta protagónica en:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antiinflamación: a través de unión a antígenos solubles bloquea interacción con IgE y células cebadas, con subsecuente inhibición de la respuesta alérgica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fisiopatogenicidad: como en pénfigo foliáceo, donde la IgG4 se dirige contra la desmogleína (proteína de unión dermoepidérmica) y en la tercera parte de pacientes con glomerulonefritis membranosa, en quienes la IgG4 interactúa con el receptor de fosfolipasa A2 tipo M de los podocitos. Hay autoanticuerpos IgG4 antimetaloproteinasa ADMATS13 con protagonismo en la púrpura trombocitopénica trombótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reacción de autoanticuerpo: interacciones de la IgG4 con otros anticuerpos.</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresión clínica de las IgG4-RD es casi universal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-5</span></a>; las 2 presentaciones clásicamente descritas son la afección de glándulas salivales y lagrimales (enfermedad de Mikulicz) y la afección pancreática, que pueden ocurrir aisladamente o presentarse acompañando otros problemas orgánicos; así, puede haber afección de vías biliares y de glándulas salivales asociadas al proceso inflamatorio y fibrosante del páncreas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor presentación de las IgG4-RD ocurre entre los 55-60 años, con predominio en mujeres. Característicamente, origina crecimiento o engrosamiento del órgano afectado y formación de seudotumores, que pueden dar lugar a disfunción orgánica (p. ej., xerostomía y xeroftalmía por afección glandular salival y lagrimal, diarrea crónica por pancreatitis, disnea por neumonitis intersticial, etc.).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De gran interés resulta el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Mikulicz y síndrome de Sjögren<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>, con sobreposición de algunas manifestaciones clínicas y serológicas. La primera ocurre característicamente en la sexta década, en el género femenino, y el crecimiento glandular es persistente, con niveles elevados de IgG4 e índice IgG4/IgG, menor prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANA) (≤ 30%), seronegatividad para anti-Ro y anti-La (SSA, SSB), preservación glandular, fibrosis estoriforme (del centro a la periferia) en etapas avanzadas, obliteración venular (flebitis obliterativa) y excelente respuesta a esteroides, mientras que el Sjögren es más común en la quinta década, en mujeres, con mayor presentación de xerostomía y xeroftalmía, ANA (90%) y anti-SSA (50%), puede evolucionar a destrucción glandular y sin respuesta a esteroides.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunohistoquímica precisa diagnóstico y excluye otras entidades como linfomas. En caso de afección hepática, hay inflamación portal; en la afección renal, infiltrado tubulointersticial y, menos frecuente, glomerular (nefropatía membranosa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, y en ganglios reconocemos 5 subtipos histológicos que pudieran representar problema diagnóstico con hiperplasias y enfermedad de Castleman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IgG4-RD tiene predilecciones étnicas; los japoneses se asocian a DRB1 *04015 y 0405, y los coreanos a DQB1 con recaídas; otros genes diferentes se han descrito para chinos y para expresiones clínicas selectas. Como mecanismos iniciadores, reconocemos autoantígenos en pancreatitis autoinmunitaria, como lactoferrina y anhidrasa carbónica <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con autoanticuerpos de otra subclase de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Yamamoto et al. identificaron un antígeno de 13,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kd unido a la molécula de IgG4 en pacientes con pancreatitis autoinmunitaria y enfermedad de Mikulicz, no presente en pacientes con Sjögren ni en controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente, se han documentado alteraciones en la activación y la regulación de los receptores tipo Toll y tipo NOD. La activación del receptor tipo Toll 4 en los pacientes con IgG4-RD condiciona incremento de IL-10, mayor respuesta de linfocitos Th2 y mayor producción de IgG4, pero en sanos ocurre mayor producción de interferón y factor de necrosis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17-29</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal modulador de la respuesta en IgG4-RD es el linfocito Th2 (conduce la hiperproducción de IgG4 y de eosinófilos); eleva la producción de diversas citocinas 18 a 45 veces más en pacientes con pancreatitis autoinmunitaria y menos en colangitis autoinmunitaria y cirrosis biliar primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>. Las células T reguladoras (Treg, CD25+ FoxP3+) se encuentran elevadas en número o funcionalmente, a diferencia de lo característicamente observado en otras entidades reumáticas, donde se encuentran disminuidas y aumentan después del tratamiento. En las IgG4-RD, el aumento de Treg convencionales y de memoria es responsable de la producción de IL-10, la que a su vez es responsable del cambio a la subclase IgG4. Todo lo anterior conlleva a la activación e infiltración de células plasmáticas, eosinófilos y fibroblastos, el subsecuente daño tisular en conjunto con la liberación de citocinas y, en ocasiones, con complejos inmunitarios y activación del complemento, la que característicamente depende de la coparticipación de IgG1; en la conformación de fibrosis participa el factor de crecimiento transformante β<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,20-22</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico suele ser de exclusión ante enfermedades más comunes, tales como infecciosas (virales, bacterianas, micobacterianas y fúngicas) y neoplásicas (linfoma). Su reconocimiento ha aumentado debido a las características distintivas y criterios de clasificación: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> disfunción de uno o más órganos; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> evidencia imagenológica de afección por IgG4-RD (p. ej., seudotumores, inflamación peripancreática «en salchicha», neumonitis intersticial); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> serológico: niveles séricos de IgG4 <span class="elsevierStyleUnderline">></span>135<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> patológico: infiltración linfoplasmocítica, fibrosis estoriforme, flebitis obliterativa, eosinofilia, inmunohistoquímica IgG4+ (≥ 10 células IgG4 en campo de alto poder y/o relación de células IgG4+/IgG+ de 40%); con sensibilidad del 92% y especificidad del 88-95%. La eosinofilia ocurre en el 15 al 20%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante su baja prevalencia, lo que las sitúa en la condición de afecciones de diagnóstico de exclusión, y de que en ocasiones constituyen parte de procesos comórbidos asociados, el clínico debe considerar las IgG4-RD en el diagnóstico diferencial ante la presencia de cualquier enfermedad con manifestaciones glandulares, pulmonares, retroperitoneales, tiroideas, de la encrucijada biliopancreática, oculares, aórticas, mediastinales, renales, urogenitales y neurológicas. Así, en la tercera parte de las vasculitis asociadas a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos, como poliangeítis granulomatosa (PG) y la PG con eosinofilia (Churg Strauss), cursan con aumento de IgG4, además de que casi el 10% de las IgG4-RD reúnen criterios o se asocian a Sjögren, vasculitis, cáncer, etc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-9,11,13,21-31</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no son condición <span class="elsevierStyleItalic">sine qua non</span> para diagnóstico, debemos tener en cuenta los niveles elevados de IgG4 (normales hasta en el 30%). De 3.300 determinaciones de IgG4 realizadas por sugerencia clínica, 158 (4,8%) los tuvieron elevados (> 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y solo 29 (18,4%) tuvieron IgG4-RD posible o definitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, hecho que evidencia que la mayoría de los pacientes con manifestaciones clínicas indicativas de IgG4-RD, aun con niveles elevados de IgG4, tienen otras enfermedades responsables de sus manifestaciones, como vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22-31</span></a>. De acuerdo con los criterios y lo anteriormente anotado, analizamos 23.712 biopsias de enero del 2011 a junio del 2012 y seleccionamos 34 potencialmente compatibles con IgG4-RD de acuerdo con estudios histopatológicos convencionales (mastitis granulomatosa 17, sialoadenitis 8, tiroiditis [2 y uno de cada uno: dacrioadenitis, tumor pleomórfico parotídeo, pericarditis, tumor inflamatorio de pulmón, tumor miofibroblástico o esclerosante, aortitis linfoplasmocítica, tumor inflamatorio de íleon y LEG con pancreatitis autoinmunitaria y sialoadenitis crónica]); solo en el 10% se ratificó IgG4-RD.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta a esteroides a dosis bajas es distintiva de las IgG4-RD, aunque resulta de interés que hasta el 30% de los pacientes con IgG4-RD tienen resolución espontánea y un porcentaje similar es refractario o tiene recaídas, para los que la terapia depletora de células B con rituximab generalmente es adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>; podemos utilizar también metotrexato, ácido micofenólico y azatioprina. Hay evidencia de que con tratamiento se modifica el curso natural de la enfermedad, tanto para normalizar la función orgánica como para evitar la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "IgG4-related disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.H. Stone" 1 => "Y. Zen" 2 => "V. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 17 | 10 | 27 |
| 2024 Octubre | 200 | 32 | 232 |
| 2024 Septiembre | 280 | 32 | 312 |
| 2024 Agosto | 311 | 39 | 350 |
| 2024 Julio | 327 | 37 | 364 |
| 2024 Junio | 313 | 39 | 352 |
| 2024 Mayo | 348 | 46 | 394 |
| 2024 Abril | 262 | 52 | 314 |
| 2024 Marzo | 213 | 29 | 242 |
| 2024 Febrero | 269 | 29 | 298 |
| 2024 Enero | 306 | 30 | 336 |
| 2023 Diciembre | 262 | 23 | 285 |
| 2023 Noviembre | 285 | 34 | 319 |
| 2023 Octubre | 296 | 46 | 342 |
| 2023 Septiembre | 241 | 39 | 280 |
| 2023 Agosto | 234 | 32 | 266 |
| 2023 Julio | 285 | 33 | 318 |
| 2023 Junio | 309 | 45 | 354 |
| 2023 Mayo | 350 | 36 | 386 |
| 2023 Abril | 259 | 22 | 281 |
| 2023 Marzo | 358 | 34 | 392 |
| 2023 Febrero | 321 | 36 | 357 |
| 2023 Enero | 266 | 40 | 306 |
| 2022 Diciembre | 268 | 43 | 311 |
| 2022 Noviembre | 307 | 38 | 345 |
| 2022 Octubre | 256 | 55 | 311 |
| 2022 Septiembre | 280 | 56 | 336 |
| 2022 Agosto | 204 | 52 | 256 |
| 2022 Julio | 183 | 59 | 242 |
| 2022 Junio | 270 | 53 | 323 |
| 2022 Mayo | 268 | 77 | 345 |
| 2022 Abril | 278 | 45 | 323 |
| 2022 Marzo | 274 | 81 | 355 |
| 2022 Febrero | 300 | 51 | 351 |
| 2022 Enero | 296 | 39 | 335 |
| 2021 Diciembre | 336 | 66 | 402 |
| 2021 Noviembre | 315 | 70 | 385 |
| 2021 Octubre | 283 | 48 | 331 |
| 2021 Septiembre | 292 | 69 | 361 |
| 2021 Agosto | 196 | 80 | 276 |
| 2021 Julio | 328 | 76 | 404 |
| 2021 Junio | 375 | 60 | 435 |
| 2021 Mayo | 390 | 61 | 451 |
| 2021 Abril | 876 | 116 | 992 |
| 2021 Marzo | 537 | 59 | 596 |
| 2021 Febrero | 457 | 41 | 498 |
| 2021 Enero | 460 | 52 | 512 |
| 2020 Diciembre | 492 | 40 | 532 |
| 2020 Noviembre | 605 | 38 | 643 |
| 2020 Octubre | 473 | 33 | 506 |
| 2020 Septiembre | 610 | 58 | 668 |
| 2020 Agosto | 518 | 28 | 546 |
| 2020 Julio | 783 | 29 | 812 |
| 2020 Junio | 537 | 44 | 581 |
| 2020 Mayo | 582 | 47 | 629 |
| 2020 Abril | 537 | 54 | 591 |
| 2020 Marzo | 515 | 55 | 570 |
| 2020 Febrero | 644 | 72 | 716 |
| 2020 Enero | 523 | 49 | 572 |
| 2019 Diciembre | 471 | 35 | 506 |
| 2019 Noviembre | 550 | 42 | 592 |
| 2019 Octubre | 478 | 48 | 526 |
| 2019 Septiembre | 388 | 62 | 450 |
| 2019 Agosto | 501 | 58 | 559 |
| 2019 Julio | 496 | 53 | 549 |
| 2019 Junio | 602 | 62 | 664 |
| 2019 Mayo | 772 | 102 | 874 |
| 2019 Abril | 572 | 81 | 653 |
| 2019 Marzo | 512 | 60 | 572 |
| 2019 Febrero | 485 | 49 | 534 |
| 2019 Enero | 423 | 46 | 469 |
| 2018 Diciembre | 555 | 71 | 626 |
| 2018 Noviembre | 616 | 17 | 633 |
| 2018 Octubre | 641 | 16 | 657 |
| 2018 Septiembre | 666 | 9 | 675 |
| 2018 Agosto | 566 | 12 | 578 |
| 2018 Julio | 294 | 4 | 298 |
| 2018 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Mayo | 36 | 1 | 37 |
| 2018 Abril | 444 | 8 | 452 |
| 2018 Marzo | 488 | 10 | 498 |
| 2018 Febrero | 497 | 8 | 505 |
| 2018 Enero | 452 | 7 | 459 |
| 2017 Diciembre | 437 | 11 | 448 |
| 2017 Noviembre | 563 | 19 | 582 |
| 2017 Octubre | 577 | 9 | 586 |
| 2017 Septiembre | 483 | 20 | 503 |
| 2017 Agosto | 558 | 15 | 573 |
| 2017 Julio | 604 | 13 | 617 |
| 2017 Junio | 652 | 35 | 687 |
| 2017 Mayo | 888 | 16 | 904 |
| 2017 Abril | 834 | 8 | 842 |
| 2017 Marzo | 1035 | 40 | 1075 |
| 2017 Febrero | 883 | 14 | 897 |
| 2017 Enero | 712 | 25 | 737 |
| 2016 Diciembre | 827 | 21 | 848 |
| 2016 Noviembre | 1321 | 17 | 1338 |
| 2016 Octubre | 1415 | 38 | 1453 |
| 2016 Septiembre | 1315 | 56 | 1371 |
| 2016 Agosto | 1115 | 40 | 1155 |
| 2016 Julio | 615 | 70 | 685 |
| 2016 Junio | 0 | 46 | 46 |
| 2016 Mayo | 1 | 51 | 52 |
| 2016 Abril | 0 | 57 | 57 |
| 2016 Marzo | 0 | 54 | 54 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Enero | 0 | 55 | 55 |
| 2015 Diciembre | 2 | 48 | 50 |
| 2015 Noviembre | 1 | 74 | 75 |
| 2015 Octubre | 1 | 49 | 50 |
| 2015 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Agosto | 2 | 56 | 58 |
| 2015 Julio | 411 | 24 | 435 |
| 2015 Junio | 847 | 50 | 897 |
| 2015 Mayo | 860 | 64 | 924 |
| 2015 Abril | 925 | 47 | 972 |
| 2015 Marzo | 896 | 18 | 914 |
| 2015 Febrero | 765 | 16 | 781 |
| 2015 Enero | 664 | 23 | 687 |
| 2014 Diciembre | 608 | 25 | 633 |
| 2014 Noviembre | 744 | 24 | 768 |
| 2014 Octubre | 736 | 25 | 761 |
| 2014 Septiembre | 680 | 21 | 701 |
| 2014 Agosto | 553 | 25 | 578 |
| 2014 Julio | 661 | 28 | 689 |
| 2014 Junio | 550 | 25 | 575 |
| 2014 Mayo | 526 | 28 | 554 |
| 2014 Abril | 427 | 25 | 452 |
| 2014 Marzo | 424 | 29 | 453 |
| 2014 Febrero | 398 | 23 | 421 |
| 2014 Enero | 385 | 18 | 403 |
| 2013 Diciembre | 378 | 12 | 390 |
| 2013 Noviembre | 482 | 15 | 497 |
| 2013 Octubre | 464 | 12 | 476 |
| 2013 Septiembre | 300 | 19 | 319 |
| 2013 Agosto | 307 | 57 | 364 |
| 2013 Julio | 277 | 64 | 341 |
| 2013 Junio | 251 | 103 | 354 |
| 2013 Mayo | 144 | 86 | 230 |
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