Las IgG4-RD se caracterizan por lesiones inflamatorias seudotumorales, por infiltrado linfoplasmocitario de células IgG4+ y elevación sérica de IgG4. Por décadas, se consideraron la enfermedad de Mikulicz y el síndrome de Sjögren como afecciones idénticas1–5.

La IgG1 es la inmunoglobulina más prevalente (> 50%) y la IgG4 conforma solo menos del 5%. La IgG4 tiene puentes disulfuro que unen inestablemente las cadenas pesadas, lo que permite su separación conformando 2 sitios de unión antigénicos, por lo que el anticuerpo es biespecífico asimétrico, con papel in vivo no claramente definido. La IgG4 interacciona con la porción Fc de IgG1-3 y no a través de Fab-Fc, como ocurre para otras inmunoglobulinas, con actividad de factor reumatoide. Por lo anterior, la IgG4 tiene poca o nula reacción cruzada entre antígenos y rara vez conforma complejos inmunitarios sin capacidad de activación del complemento1.

La IgG4 característicamente resulta protagónica en:

• 1.

  Antiinflamación: a través de unión a antígenos solubles bloquea interacción con IgE y células cebadas, con subsecuente inhibición de la respuesta alérgica.

• 2.

  Fisiopatogenicidad: como en pénfigo foliáceo, donde la IgG4 se dirige contra la desmogleína (proteína de unión dermoepidérmica) y en la tercera parte de pacientes con glomerulonefritis membranosa, en quienes la IgG4 interactúa con el receptor de fosfolipasa A2 tipo M de los podocitos. Hay autoanticuerpos IgG4 antimetaloproteinasa ADMATS13 con protagonismo en la púrpura trombocitopénica trombótica1,6.

• 3.

  Reacción de autoanticuerpo: interacciones de la IgG4 con otros anticuerpos.

La expresión clínica de las IgG4-RD es casi universal1-5; las 2 presentaciones clásicamente descritas son la afección de glándulas salivales y lagrimales (enfermedad de Mikulicz) y la afección pancreática, que pueden ocurrir aisladamente o presentarse acompañando otros problemas orgánicos; así, puede haber afección de vías biliares y de glándulas salivales asociadas al proceso inflamatorio y fibrosante del páncreas7–9.

La mayor presentación de las IgG4-RD ocurre entre los 55-60 años, con predominio en mujeres. Característicamente, origina crecimiento o engrosamiento del órgano afectado y formación de seudotumores, que pueden dar lugar a disfunción orgánica (p. ej., xerostomía y xeroftalmía por afección glandular salival y lagrimal, diarrea crónica por pancreatitis, disnea por neumonitis intersticial, etc.).

De gran interés resulta el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Mikulicz y síndrome de Sjögren10-12, con sobreposición de algunas manifestaciones clínicas y serológicas. La primera ocurre característicamente en la sexta década, en el género femenino, y el crecimiento glandular es persistente, con niveles elevados de IgG4 e índice IgG4/IgG, menor prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANA) (≤ 30%), seronegatividad para anti-Ro y anti-La (SSA, SSB), preservación glandular, fibrosis estoriforme (del centro a la periferia) en etapas avanzadas, obliteración venular (flebitis obliterativa) y excelente respuesta a esteroides, mientras que el Sjögren es más común en la quinta década, en mujeres, con mayor presentación de xerostomía y xeroftalmía, ANA (90%) y anti-SSA (50%), puede evolucionar a destrucción glandular y sin respuesta a esteroides.

La inmunohistoquímica precisa diagnóstico y excluye otras entidades como linfomas. En caso de afección hepática, hay inflamación portal; en la afección renal, infiltrado tubulointersticial y, menos frecuente, glomerular (nefropatía membranosa)13, y en ganglios reconocemos 5 subtipos histológicos que pudieran representar problema diagnóstico con hiperplasias y enfermedad de Castleman14.

La IgG4-RD tiene predilecciones étnicas; los japoneses se asocian a DRB1 *04015 y 0405, y los coreanos a DQB1 con recaídas; otros genes diferentes se han descrito para chinos y para expresiones clínicas selectas. Como mecanismos iniciadores, reconocemos autoantígenos en pancreatitis autoinmunitaria, como lactoferrina y anhidrasa carbónica ii con autoanticuerpos de otra subclase de IgG15. Yamamoto et al. identificaron un antígeno de 13,1Kd unido a la molécula de IgG4 en pacientes con pancreatitis autoinmunitaria y enfermedad de Mikulicz, no presente en pacientes con Sjögren ni en controles sanos16.

Adicionalmente, se han documentado alteraciones en la activación y la regulación de los receptores tipo Toll y tipo NOD. La activación del receptor tipo Toll 4 en los pacientes con IgG4-RD condiciona incremento de IL-10, mayor respuesta de linfocitos Th2 y mayor producción de IgG4, pero en sanos ocurre mayor producción de interferón y factor de necrosis tumoral17-29.

El principal modulador de la respuesta en IgG4-RD es el linfocito Th2 (conduce la hiperproducción de IgG4 y de eosinófilos); eleva la producción de diversas citocinas 18 a 45 veces más en pacientes con pancreatitis autoinmunitaria y menos en colangitis autoinmunitaria y cirrosis biliar primaria18-20. Las células T reguladoras (Treg, CD25+ FoxP3+) se encuentran elevadas en número o funcionalmente, a diferencia de lo característicamente observado en otras entidades reumáticas, donde se encuentran disminuidas y aumentan después del tratamiento. En las IgG4-RD, el aumento de Treg convencionales y de memoria es responsable de la producción de IL-10, la que a su vez es responsable del cambio a la subclase IgG4. Todo lo anterior conlleva a la activación e infiltración de células plasmáticas, eosinófilos y fibroblastos, el subsecuente daño tisular en conjunto con la liberación de citocinas y, en ocasiones, con complejos inmunitarios y activación del complemento, la que característicamente depende de la coparticipación de IgG1; en la conformación de fibrosis participa el factor de crecimiento transformante β1,20-22.

El diagnóstico suele ser de exclusión ante enfermedades más comunes, tales como infecciosas (virales, bacterianas, micobacterianas y fúngicas) y neoplásicas (linfoma). Su reconocimiento ha aumentado debido a las características distintivas y criterios de clasificación: a) disfunción de uno o más órganos; b) evidencia imagenológica de afección por IgG4-RD (p. ej., seudotumores, inflamación peripancreática «en salchicha», neumonitis intersticial); c) serológico: niveles séricos de IgG4 >135mg/dl, y d) patológico: infiltración linfoplasmocítica, fibrosis estoriforme, flebitis obliterativa, eosinofilia, inmunohistoquímica IgG4+ (≥ 10 células IgG4 en campo de alto poder y/o relación de células IgG4+/IgG+ de 40%); con sensibilidad del 92% y especificidad del 88-95%. La eosinofilia ocurre en el 15 al 20%1,2,4.

No obstante su baja prevalencia, lo que las sitúa en la condición de afecciones de diagnóstico de exclusión, y de que en ocasiones constituyen parte de procesos comórbidos asociados, el clínico debe considerar las IgG4-RD en el diagnóstico diferencial ante la presencia de cualquier enfermedad con manifestaciones glandulares, pulmonares, retroperitoneales, tiroideas, de la encrucijada biliopancreática, oculares, aórticas, mediastinales, renales, urogenitales y neurológicas. Así, en la tercera parte de las vasculitis asociadas a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos, como poliangeítis granulomatosa (PG) y la PG con eosinofilia (Churg Strauss), cursan con aumento de IgG4, además de que casi el 10% de las IgG4-RD reúnen criterios o se asocian a Sjögren, vasculitis, cáncer, etc1-9,11,13,21-31.

Aunque no son condición sine qua non para diagnóstico, debemos tener en cuenta los niveles elevados de IgG4 (normales hasta en el 30%). De 3.300 determinaciones de IgG4 realizadas por sugerencia clínica, 158 (4,8%) los tuvieron elevados (> 140mg/dl) y solo 29 (18,4%) tuvieron IgG4-RD posible o definitiva22, hecho que evidencia que la mayoría de los pacientes con manifestaciones clínicas indicativas de IgG4-RD, aun con niveles elevados de IgG4, tienen otras enfermedades responsables de sus manifestaciones, como vasculitis22-31. De acuerdo con los criterios y lo anteriormente anotado, analizamos 23.712 biopsias de enero del 2011 a junio del 2012 y seleccionamos 34 potencialmente compatibles con IgG4-RD de acuerdo con estudios histopatológicos convencionales (mastitis granulomatosa 17, sialoadenitis 8, tiroiditis [2 y uno de cada uno: dacrioadenitis, tumor pleomórfico parotídeo, pericarditis, tumor inflamatorio de pulmón, tumor miofibroblástico o esclerosante, aortitis linfoplasmocítica, tumor inflamatorio de íleon y LEG con pancreatitis autoinmunitaria y sialoadenitis crónica]); solo en el 10% se ratificó IgG4-RD.

La respuesta a esteroides a dosis bajas es distintiva de las IgG4-RD, aunque resulta de interés que hasta el 30% de los pacientes con IgG4-RD tienen resolución espontánea y un porcentaje similar es refractario o tiene recaídas, para los que la terapia depletora de células B con rituximab generalmente es adecuada32; podemos utilizar también metotrexato, ácido micofenólico y azatioprina. Hay evidencia de que con tratamiento se modifica el curso natural de la enfermedad, tanto para normalizar la función orgánica como para evitar la fibrosis33.