Carta al Editor
Hiperplasia nodular regenerativa hepática como complicación tardía de la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico
Nodular regenerative hyperplasia of the liver as a complication of long-standing systemic-onset juvenile idiopathic arthritis
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A mayor aumento, los sinusoides se encuentran comprimidos por las placas hepatocitarias engrosadas (hematoxilina-eosina 40×) (B). En la tomografía computarizada abdominal, se evidencia la dilatación de la vena porta y sus ramas (flecha) (C).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperplasia nodular regenerativa hepática (HNRH) es una entidad caracterizada por una transformación benigna difusa del parénquima hepático en pequeños nódulos regenerativos, que puede conducir al desarrollo de hipertensión portal (HP) no cirrótica. Ha sido asociada a varios trastornos, principalmente enfermedades autoinmunes y hematológicas, así como a fármacos inmunosupresores, incluyendo azatioprina y ciclofosfamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La HNRH se ha descrito en artritis reumatoide/síndrome de Felty, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome antifosfolipídico (SAF), síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, sarcoidosis, poliarteritis nudosa y crioglobulinemia mixta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>. Sin embargo, solo se ha publicado un caso en la artritis idopática juvenil (AIJ) de inicio sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un varón de 33 años fue diagnosticado de AIJ de inicio sistémico a los 5 años, basándose en fiebre vespertina, exantema evanescente, artralgias, pericarditis recurrente, reactantes de fase aguda elevados (proteína C reactiva 22,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y velocidad de sedimentación globular 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/h) y negatividad para factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y HLA-B27. Se trató inicialmente con glucocorticoides a dosis bajas y metotrexato, 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/semana, pero este último se retiró a los 20 años de edad por neurotoxicidad. Desde entonces, recibía solo glucocorticoides a dosis variables, manteniendo enfermedad activa, leve aumento de alanina-aminotransferasa (ALT) (72 U/l), gamma-glutamiltransferasa (GGT) (171 U/l) y fosfatasa alcalina (FA) (146 U/l), además de trombocitopenia (117<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">3</span>/μl) con estudio de médula ósea normal. La ultrasonografía y la tomografía computarizada abdominal mostraban esplenomegalia leve, sin signos de HP. Se inició tocilizumab (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 14 días) en enero del 2011, con rápida mejoría de los síntomas sistémicos y normalización de los reactantes. Sin embargo, tras la tercera infusión presentó empeoramiento de la función hepática, con duplicación de los niveles previos de ALT y GGT, incremento de la aspartato-aminotransferasa (AST) (79 U/l) y la bilirrubina total (BT) (3,51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), hipofibrinogenemia (122<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), alteración del INR (1.5) y aumento de la trombocitopenia (57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">3</span>/μl). Se ingresó con sospecha de síndrome de activación macrofágica. El paciente no había recibido antiinflamatorios no esteroideos u otros fármacos potencialmente hepatotóxicos de forma concomitante. Las serologías para los virus de hepatitis B y C, de Epstein Barr y de inmunodeficiencia humana fueron negativas, y la biopsia de médula ósea mostró cambios reactivos y ausencia de hemofagocitosis. La endoscopia reveló la presencia de varices esofágicas de grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la biopsia hepática confirmó el diagnóstico de HNRH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>-A y B). Se suspendió el tocilizumab definitivamente, con normalización de AST, BT, fibrinógeno e INR, pero los niveles de ALT, GGT, FA y la trombocitopenia permanecieron sin cambios. En controles sucesivos de pruebas de imagen, se observó un aumento del diámetro de la vena porta (17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>-C), sin evidencia de trombosis. Actualmente, el paciente recibe solo glucocorticoides a dosis variables, con actividad leve-moderada de la AIJ y sin haber desarrollado otras complicaciones de la HP.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia de la HNRH es desconocida, pero se considera como una respuesta adaptativa tisular inespecífica frente a la alteración de la distribución del flujo vascular hepático de causa multifactorial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Dentro de los factores identificados que pueden originar esta alteración se encuentran la trombosis (trombofilias, neoplasias, trastornos mieloproliferativos, SAF) y la lesión de las células endoteliales de las vénulas portales y sinusoides hepáticos (fármacos, enfermedades autoinmunes, virus)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En el presente caso, podrían haber estado implicados la enfermedad de base y el tratamiento farmacológico. El estado inflamatorio crónico secundario al largo tiempo de evolución de la AIJ de inicio sistémico se asocia a altos niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6), la cual ha sido implicada en el desarrollo de la HNRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Esta citocina es importante en la proliferación de los hepatocitos y la regeneración hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Sin embargo, ratones transgénicos que expresan niveles altos de IL-6 y su receptor soluble (sIL-6R) presentan nódulos hepatocelulares hiperplásicos alrededor de los espacios porta, al igual que la HNRH en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Existe además evidencia clínica de que el aumento de IL-6 se asocia a HNRH en la enfermedad de Castleman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Otros trastornos relacionados con la HNRH, como el LES y las neoplasias hematológicas, presentan niveles elevados de complejos IL-6/sIL-6R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. A pesar de que los pacientes con AIJ de inicio sistémico tienen aumento de estos complejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, la HNRH ha sido descrita raramente en esta enfermedad, habiéndose publicado solo el caso de un paciente de 17 años con hepatomegalia e HP que permitieron detectarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, pero esto probablemente sea debido al infradiagnóstico de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los fármacos también se relacionan con el desarrollo de HNRH, principalmente las tiopurinas (azatioprina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina), ciclofosfamida, busulfán, oxaliplatino y fármacos antirretrovirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Nuestro paciente no recibió ninguno de estos agentes pero fue tratado durante 15 años con metotrexato, un fármaco que ha sido asociado con hepatotoxicidad y fibrosis hepática pero no con HNRH, encontrándose en la literatura solo el caso de un paciente con enfermedad de Still del adulto tratado de forma simultánea con azatioprina y glucocorticoides, atribuyéndose su desarrollo a la combinación de estos 2 últimos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, y otro paciente con síndrome de Felty al cual se le diagnosticó la HNRH tras recibir metotrexato por un periodo corto, por lo que los autores concluyeron que no había asociación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El presente caso recibió además glucocorticoides a dosis variables durante 28 años. Se ha sugerido la asociación de estos fármacos con la HNRH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, desconociéndose los mecanismos implicados. Sin embargo, la corticoterapia crónica se relaciona con el desarrollo de lesiones vasculares en enfermedades autoinmunes, por lo que podría contribuir a la aparición de alteraciones del flujo vascular hepático que conducen al desarrollo de HNRH.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe plantear la posibilidad de HNRH en pacientes con clínica de HP (esplenomegalia, ascitis, várices esofágicas), que presentan transaminasas normales y ausencia de manifestaciones de cirrosis. Se estima que la HNRH representa el 27% del total casos de HP no cirrótica en Europa, pero su diagnóstico presenta un importante retraso debido a que solo el 50% presenta HP y en un 11-25% se encuentra únicamente elevación leve de enzimas hepáticas, generalmente de FA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Nuestro caso probablemente desarrolló la HNRH de forma insidiosa durante la evolución prolongada de la AIJ de inicio sistémico y fue finalmente la aparición de hepatotoxicidad durante la administración de tocilizumab lo que llevó al diagnóstico, cuando ya había datos de HP. Las pruebas de imagen presentan pobre sensibilidad y especificidad para la detección de la HNRH, por lo que el diagnóstico definitivo requiere la confirmación histológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El tratamiento de la HNRH se centra en corregir la causa desencadenante (enfermedad autoinmune, trastorno hematológico, fármacos) y, cuando se ha desarrollado la HP, se deben prevenir y tratar sus complicaciones, siendo el sangrado de várices esofágicas la principal causa de mortalidad en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En conclusión, la HNRH es una complicación que puede aparecer durante la evolución de las enfermedades autoinmunes, incluyendo la AIJ de inicio sistémico, por lo que debería considerarse en los casos que presentan alteración persistente del perfil hepático, aún sin otros datos de HP.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 574 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 310787 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Biopsia hepática en la que se observa una zona nodular hiperplásica (cabezas de flecha) rodeada parcialmente por sinusoides dilatados (flecha) y ausencia de fibrosis (hematoxilina-eosina 2×) (A). A mayor aumento, los sinusoides se encuentran comprimidos por las placas hepatocitarias engrosadas (hematoxilina-eosina 40×) (B). En la tomografía computarizada abdominal, se evidencia la dilatación de la vena porta y sus ramas (flecha) (C).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nodular regenerative hyperplasia: Evolving concepts on underdiagnosed cause of portal hypertension" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. Hartleb" 1 => "K. Gutkowski" 2 => "P. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 22 | 3 | 25 |
| 2024 Octubre | 618 | 41 | 659 |
| 2024 Septiembre | 528 | 22 | 550 |
| 2024 Agosto | 438 | 42 | 480 |
| 2024 Julio | 474 | 30 | 504 |
| 2024 Junio | 486 | 38 | 524 |
| 2024 Mayo | 461 | 34 | 495 |
| 2024 Abril | 467 | 30 | 497 |
| 2024 Marzo | 374 | 34 | 408 |
| 2024 Febrero | 325 | 37 | 362 |
| 2024 Enero | 423 | 34 | 457 |
| 2023 Diciembre | 309 | 19 | 328 |
| 2023 Noviembre | 387 | 29 | 416 |
| 2023 Octubre | 490 | 39 | 529 |
| 2023 Septiembre | 287 | 27 | 314 |
| 2023 Agosto | 356 | 13 | 369 |
| 2023 Julio | 291 | 25 | 316 |
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| 2023 Mayo | 426 | 33 | 459 |
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| 2023 Marzo | 524 | 31 | 555 |
| 2023 Febrero | 365 | 28 | 393 |
| 2023 Enero | 303 | 17 | 320 |
| 2022 Diciembre | 265 | 31 | 296 |
| 2022 Noviembre | 442 | 43 | 485 |
| 2022 Octubre | 422 | 35 | 457 |
| 2022 Septiembre | 410 | 27 | 437 |
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| 2022 Julio | 230 | 43 | 273 |
| 2022 Junio | 225 | 49 | 274 |
| 2022 Mayo | 256 | 60 | 316 |
| 2022 Abril | 320 | 33 | 353 |
| 2022 Marzo | 284 | 46 | 330 |
| 2022 Febrero | 259 | 38 | 297 |
| 2022 Enero | 266 | 37 | 303 |
| 2021 Diciembre | 231 | 40 | 271 |
| 2021 Noviembre | 262 | 46 | 308 |
| 2021 Octubre | 283 | 64 | 347 |
| 2021 Septiembre | 219 | 38 | 257 |
| 2021 Agosto | 186 | 46 | 232 |
| 2021 Julio | 164 | 48 | 212 |
| 2021 Junio | 218 | 61 | 279 |
| 2021 Mayo | 258 | 35 | 293 |
| 2021 Abril | 610 | 103 | 713 |
| 2021 Marzo | 352 | 24 | 376 |
| 2021 Febrero | 231 | 22 | 253 |
| 2021 Enero | 239 | 32 | 271 |
| 2020 Diciembre | 211 | 17 | 228 |
| 2020 Noviembre | 305 | 15 | 320 |
| 2020 Octubre | 274 | 29 | 303 |
| 2020 Septiembre | 260 | 24 | 284 |
| 2020 Agosto | 305 | 24 | 329 |
| 2020 Julio | 358 | 22 | 380 |
| 2020 Junio | 262 | 13 | 275 |
| 2020 Mayo | 252 | 22 | 274 |
| 2020 Abril | 238 | 21 | 259 |
| 2020 Marzo | 233 | 16 | 249 |
| 2020 Febrero | 253 | 25 | 278 |
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| 2019 Abril | 227 | 75 | 302 |
| 2019 Marzo | 216 | 46 | 262 |
| 2019 Febrero | 185 | 30 | 215 |
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| 2018 Diciembre | 249 | 62 | 311 |
| 2018 Noviembre | 278 | 16 | 294 |
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| 2018 Agosto | 237 | 11 | 248 |
| 2018 Julio | 118 | 11 | 129 |
| 2018 Mayo | 22 | 0 | 22 |
| 2018 Abril | 218 | 10 | 228 |
| 2018 Marzo | 207 | 6 | 213 |
| 2018 Febrero | 160 | 17 | 177 |
| 2018 Enero | 130 | 8 | 138 |
| 2017 Diciembre | 140 | 11 | 151 |
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| 2017 Marzo | 270 | 80 | 350 |
| 2017 Febrero | 395 | 35 | 430 |
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| 2016 Noviembre | 223 | 49 | 272 |
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| 2016 Julio | 124 | 55 | 179 |
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| 2015 Julio | 86 | 8 | 94 |
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| 2014 Noviembre | 129 | 41 | 170 |
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