Editorial
Estatinas y osteoporosis: una promesa latente
Statins and osteoporosis: A latent promise
Elda Leonor Pacheco-Pantoja
, Jose Alvarez-Nemegyei
Autor para correspondencia
Escuela de Medicina, Universidad Anahuac Mayab, Mérida, México
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Las estatinas son un grupo de compuestos inhibidores competitivos por la hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa y que por ello han sido utilizados ampliamente para el tratamiento de la hipercolesterolemia.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera evidencia experimental en un modelo animal del efecto osteomodulador de las estatinas fue reportada por Mundy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, quienes demostraron que el tratamiento con lovastatina, simvastatina, fluvastatina y mevastatina resultó en incremento significativo (hasta 2-3 veces comparado con los controles) en los índices y los marcadores de formación de hueso, y que el efecto de las estatinas era comparable con el inducido por el tratamiento con proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2) y el factor de crecimiento fibroblástico, los cuales son conocidos estimulantes del metabolismo óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otros estudios, realizados en modelos animales, replicaron los efectos de las estatinas como estimulantes de la formación ósea. Sin embargo, la aplicación de este conocimiento al tratamiento de las osteopatías metabólicas en humanos no ha podido encontrar sustento sólido, ya que los estudios sobre el tópico realizados en humanos han mostrado resultados contradictorios.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial efecto positivo de las estatinas sobre la formación ósea se puede explicar a partir de 3 mecanismos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la promoción de la osteogénesis; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la supresión de la apoptosis de los osteoblastos, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la inhibición de la osteoclastogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La promoción de la osteogénesis parece estar ligada a los mecanismos de prenilación como modificación postraduccional necesaria de ciertas proteínas clave de algunas cascadas de señalización. La enzima HMG-CoA reductasa cataliza la síntesis de mevalonato, el cual es un paso limitante para las reacciones de formación de los isoprenoides farnesil y geranil pirofosfato, que son los primeros pasos para la síntesis de colesterol. El efecto principal de las estatinas radica en una disminución de la actividad catalítica de la HMG-CoA reductasa, de la trasformación de HMG-CoA hacia mevalonato y, finalmente, de la formación de farnesil y geranil-pirofosfato. Estos compuestos son esenciales para la prenilación de proteínas pequeñas de unión al guanosina trifosfato (proteínas G monoméricas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, las cuales requieren de prenilación para su activación y anclaje a las membranas celulares, lo cual finaliza en una serie de eventos de transducción de señales. Un ejemplo de estas proteínas G monoméricas preniladas es Rho, que ha evidenciado tener un papel antiosteogénico. Existe evidencia de que Rho y su proteína blanco, la Rho-cinasa, tienen un efecto negativo en la formación ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y su inhibición promueve la diferenciación osteoblástica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Adicionalmente, se ha demostrado que la pitavastatina incrementa la formación ósea al inhibir la prenilación y, por lo tanto, la acción de Rho y Rho-cinasa, además de que aumenta la expresión de ARNm de BMP-2 y osteocalcina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Algunos estudios demostraron que la lovastatina a altas concentraciones séricas (10-50 uM) inhibe la prenilación de Ras, Rho y Rap. Aunque el efecto sobre estas proteínas no se observa con las concentraciones alcanzadas utilizando dosis terapéuticas hipolipidemiantes (0,05-0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>uM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, existen evidencias indicativas de que estas concentraciones tendrían algún efecto positivo sobre la cascada de señalización corriente abajo compuesta por las moléculas Akt y ERK, las cuales se encuentran implicadas en la estimulación de la osteogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al segundo mecanismo propuesto, la supresión de la apoptosis osteoblástica mediada por estatinas, se ha descrito cierto grado de inhibición apoptótica modulado por pitavastatina, mevastatina y simvastatina, el cual es explicable por el aumento de la expresión de la proteína Smad3 («mothers against decapentaplegic homolog 3»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las proteínas Smad3 son transductores de señales y moduladores transcripcionales activados por el factor de crecimiento transformante beta, el cual ejerce un papel crítico en la formación ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Adicionalmente, se ha demostrado inhibición de la apoptosis osteoblástica mediada por simvastatina en cultivos de la línea celular murina osteoblástica MC3T3-E1 en una forma dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la supresión de la osteoclastogénesis promovida por las estatinas parece tener conexión con la vía de señalización de la osteoprotegerina (OPG), que es ligando del receptor activador para el factor nuclear κB (RANK-L) y el receptor activador para el factor nuclear κB (RANK). Un estudio in vitro demostró que la mevastatina y la simvastatina incrementaron la expresión del ARNm de OPG y causaron disminución de la expresión del correspondiente transcrito de RANK-L en cultivos de células primarias provenientes de explantes óseos de ratón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Aunado a lo anterior, se ha indicado que la inhibición de la función osteoclástica por las estatinas podría explicarse por el efecto exhibido por la simvastatina sobre la inducción de la expresión del receptor de estrógeno alfa en el tejido óseo de ratas ovariectomizadas y su efecto en la restauración de la pérdida ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, ya que este receptor desempeña un papel importante en la inhibición de la osteoclastogénesis. Otra explicación plausible para la inhibición de la osteoclastogénesis mediada por estatinas se expone en términos de interferencia en la formación del citoesqueleto osteoclástico, debido a la deficiente prenilación de las proteínas requeridas para esta función celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discordancia de los resultados sobre el efecto osteomodulador de las estatinas en humanos puede explicarse por la extrema heterogeneidad y las deficiencias metodológicas, tanto en el diseño, como en las medidas de resultados y el tipo de análisis identificables en los reportes clínicos dedicados al tópico. La mayoría de los estudios han sido de tipo transversal y/u observacionales, o se han basado en análisis secundarios post hoc de los datos. Los estudios motivados por la publicación de Mundy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> han sido, en su mayoría, con pacientes hipercolesterolémicos en los cuales las medidas de desenlace fueron la densidad mineral ósea (DMO)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-19</span></a>, los indicadores bioquímicos de remodelación ósea, como la fosfatasa alcalina, los propéptidos amino-terminal del colágeno tipo 1, los telopéptidos carboxi-terminales del colágeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20-24</span></a>; o bien combinaciones de DMO e indicadores bioquímicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25-27</span></a>. Los pocos estudios clínicos que usaron la reducción del riesgo de fracturas como medida desenlace muestran resultados contradictorios, que varían desde ausencia de efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-31</span></a> hasta reducción importante del riesgo de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los aspectos metodológicos, hay aspectos específicos que podrían explicar, de manera adicional, la discordancia en los resultados sobre el efecto clínico osteomodulador de las estatinas en humanos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis de estatinas usadas en la práctica clínica para el control de la hipercolesterolemia no exhiben un efecto sobre la estimulación en la formación ósea, ya que las dosis usadas y las concentraciones alcanzadas fueron mucho mayores en los estudios sobre modelos experimentales que reportaron efectos benéficos sobre la formación ósea en comparación con las utilizadas en los estudios clínicos en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,35,36</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera adicional, el tipo de estatina utilizada es un factor confusor a considerar, ya que el nivel de lipofilicidad, polaridad y avidez ósea de los diversos compuestos de la clase puede redundar en un efecto osteomodulador diferencial. Las estatinas lipofílicas parecen ser más efectivas para la formación ósea que aquellas de naturaleza hidrofílica, ya que, aparentemente, las primeras estimulan la transcripción de BMP-2, mientras que las segundas no han exhibido esta acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor confusor al respecto radicaría en la hepatoespecificidad de las estatinas. Si se toma en cuenta el efecto de primer paso, la distribución de las estatinas hacia el microambiente óseo podría ser mucho menor de lo esperado. Esto explicaría la necesidad de dosis y concentraciones mayores para la osteomodulación en comparación con las requeridas para el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que solo el 5% del fármaco ingerido alcanza la circulación sistémica después de su acción hipolipidemiante a nivel hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, hay una serie de evidencias provenientes desde la ciencia básica y la investigación clínica que indican que el uso de las estatinas podrían ser tratamientos efectivos para la osteoporosis. No obstante, se requiere todavía que este interrogante sea contestado mediante estudios realizados con diseños experimentales adecuados, medidas de resultados relevantes y análisis adecuados, además de control de los confusores técnicos y metodológicos actualmente identificados. Estas acciones de investigación sobre el tópico seguramente descartarán la hipótesis de efectividad potencial o, venturosamente, rescatarán de la latencia la promesa dormida desde hace 3 lustros.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Mundy" 1 => "R. Garrett" 2 => "S. Harris" 3 => "J. Chan" 4 => "D. Chen" 5 => "G. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 4 | 18 |
| 2024 Octubre | 219 | 59 | 278 |
| 2024 Septiembre | 209 | 28 | 237 |
| 2024 Agosto | 196 | 36 | 232 |
| 2024 Julio | 207 | 49 | 256 |
| 2024 Junio | 214 | 37 | 251 |
| 2024 Mayo | 218 | 50 | 268 |
| 2024 Abril | 207 | 49 | 256 |
| 2024 Marzo | 209 | 42 | 251 |
| 2024 Febrero | 182 | 18 | 200 |
| 2024 Enero | 163 | 30 | 193 |
| 2023 Diciembre | 154 | 28 | 182 |
| 2023 Noviembre | 173 | 23 | 196 |
| 2023 Octubre | 231 | 37 | 268 |
| 2023 Septiembre | 208 | 34 | 242 |
| 2023 Agosto | 148 | 18 | 166 |
| 2023 Julio | 181 | 32 | 213 |
| 2023 Junio | 181 | 38 | 219 |
| 2023 Mayo | 165 | 27 | 192 |
| 2023 Abril | 134 | 8 | 142 |
| 2023 Marzo | 195 | 39 | 234 |
| 2023 Febrero | 150 | 23 | 173 |
| 2023 Enero | 161 | 31 | 192 |
| 2022 Diciembre | 226 | 34 | 260 |
| 2022 Noviembre | 162 | 28 | 190 |
| 2022 Octubre | 155 | 46 | 201 |
| 2022 Septiembre | 105 | 32 | 137 |
| 2022 Agosto | 92 | 50 | 142 |
| 2022 Julio | 91 | 32 | 123 |
| 2022 Junio | 75 | 39 | 114 |
| 2022 Mayo | 101 | 48 | 149 |
| 2022 Abril | 98 | 40 | 138 |
| 2022 Marzo | 87 | 38 | 125 |
| 2022 Febrero | 69 | 27 | 96 |
| 2022 Enero | 76 | 24 | 100 |
| 2021 Diciembre | 85 | 44 | 129 |
| 2021 Noviembre | 101 | 40 | 141 |
| 2021 Octubre | 170 | 52 | 222 |
| 2021 Septiembre | 122 | 41 | 163 |
| 2021 Agosto | 89 | 32 | 121 |
| 2021 Julio | 66 | 40 | 106 |
| 2021 Junio | 80 | 42 | 122 |
| 2021 Mayo | 103 | 37 | 140 |
| 2021 Abril | 207 | 128 | 335 |
| 2021 Marzo | 142 | 50 | 192 |
| 2021 Febrero | 80 | 20 | 100 |
| 2021 Enero | 71 | 26 | 97 |
| 2020 Diciembre | 76 | 30 | 106 |
| 2020 Noviembre | 76 | 14 | 90 |
| 2020 Octubre | 60 | 16 | 76 |
| 2020 Septiembre | 66 | 48 | 114 |
| 2020 Agosto | 56 | 60 | 116 |
| 2020 Julio | 60 | 32 | 92 |
| 2020 Junio | 87 | 32 | 119 |
| 2020 Mayo | 85 | 22 | 107 |
| 2020 Abril | 52 | 26 | 78 |
| 2020 Marzo | 60 | 24 | 84 |
| 2020 Febrero | 70 | 19 | 89 |
| 2020 Enero | 78 | 36 | 114 |
| 2019 Diciembre | 83 | 24 | 107 |
| 2019 Noviembre | 57 | 23 | 80 |
| 2019 Octubre | 104 | 21 | 125 |
| 2019 Septiembre | 96 | 25 | 121 |
| 2019 Agosto | 98 | 31 | 129 |
| 2019 Julio | 125 | 24 | 149 |
| 2019 Junio | 109 | 30 | 139 |
| 2019 Mayo | 86 | 91 | 177 |
| 2019 Abril | 70 | 51 | 121 |
| 2019 Marzo | 41 | 25 | 66 |
| 2019 Febrero | 42 | 22 | 64 |
| 2019 Enero | 46 | 26 | 72 |
| 2018 Diciembre | 170 | 52 | 222 |
| 2018 Noviembre | 261 | 27 | 288 |
| 2018 Octubre | 152 | 22 | 174 |
| 2018 Septiembre | 72 | 15 | 87 |
| 2018 Agosto | 27 | 18 | 45 |
| 2018 Julio | 12 | 22 | 34 |
| 2018 Mayo | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Abril | 45 | 10 | 55 |
| 2018 Marzo | 55 | 8 | 63 |
| 2018 Febrero | 44 | 5 | 49 |
| 2018 Enero | 36 | 7 | 43 |
| 2017 Diciembre | 43 | 14 | 57 |
| 2017 Noviembre | 54 | 29 | 83 |
| 2017 Octubre | 54 | 11 | 65 |
| 2017 Septiembre | 48 | 20 | 68 |
| 2017 Agosto | 57 | 15 | 72 |
| 2017 Julio | 49 | 21 | 70 |
| 2017 Junio | 79 | 30 | 109 |
| 2017 Mayo | 103 | 26 | 129 |
| 2017 Abril | 66 | 16 | 82 |
| 2017 Marzo | 60 | 66 | 126 |
| 2017 Febrero | 185 | 19 | 204 |
| 2017 Enero | 90 | 14 | 104 |
| 2016 Diciembre | 102 | 35 | 137 |
| 2016 Noviembre | 87 | 14 | 101 |
| 2016 Octubre | 128 | 24 | 152 |
| 2016 Septiembre | 111 | 13 | 124 |
| 2016 Agosto | 100 | 17 | 117 |
| 2016 Julio | 49 | 15 | 64 |
| 2016 Febrero | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Noviembre | 1 | 15 | 16 |
| 2015 Octubre | 1 | 25 | 26 |
| 2015 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Julio | 30 | 11 | 41 |
| 2015 Junio | 77 | 18 | 95 |
| 2015 Mayo | 95 | 28 | 123 |
| 2015 Abril | 108 | 18 | 126 |
| 2015 Marzo | 99 | 18 | 117 |
| 2015 Febrero | 83 | 13 | 96 |
| 2015 Enero | 87 | 27 | 114 |
| 2014 Diciembre | 76 | 25 | 101 |
| 2014 Noviembre | 65 | 27 | 92 |
| 2014 Octubre | 111 | 26 | 137 |
| 2014 Septiembre | 102 | 33 | 135 |
| 2014 Agosto | 205 | 83 | 288 |
| 2014 Julio | 249 | 146 | 395 |
| 2014 Junio | 101 | 72 | 173 |
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