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quienes demostraron que el tratamiento con lovastatina&#44; simvastatina&#44; fluvastatina y mevastatina result&#243; en incremento significativo &#40;hasta 2-3 veces comparado con los controles&#41; en los &#237;ndices y los marcadores de formaci&#243;n de hueso&#44; y que el efecto de las estatinas era comparable con el inducido por el tratamiento con prote&#237;na morfogen&#233;tica &#243;sea-2 &#40;BMP-2&#41; y el factor de crecimiento fibrobl&#225;stico&#44; los cuales son conocidos estimulantes del metabolismo &#243;seo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Otros estudios&#44; realizados en modelos animales&#44; replicaron los efectos de las estatinas como estimulantes de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n de este conocimiento al tratamiento de las osteopat&#237;as metab&#243;licas en humanos no ha podido encontrar sustento s&#243;lido&#44; ya que los estudios sobre el t&#243;pico realizados en humanos han mostrado resultados contradictorios&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial efecto positivo de las estatinas sobre la formaci&#243;n &#243;sea se puede explicar a partir de 3 mecanismos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la promoci&#243;n de la osteog&#233;nesis&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la supresi&#243;n de la apoptosis de los osteoblastos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la inhibici&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La promoci&#243;n de la osteog&#233;nesis parece estar ligada a los mecanismos de prenilaci&#243;n como modificaci&#243;n postraduccional necesaria de ciertas prote&#237;nas clave de algunas cascadas de se&#241;alizaci&#243;n&#46; La enzima HMG-CoA reductasa cataliza la s&#237;ntesis de mevalonato&#44; el cual es un paso limitante para las reacciones de formaci&#243;n de los isoprenoides farnesil y geranil pirofosfato&#44; que son los primeros pasos para la s&#237;ntesis de colesterol&#46; El efecto principal de las estatinas radica en una disminuci&#243;n de la actividad catal&#237;tica de la HMG-CoA reductasa&#44; de la trasformaci&#243;n de HMG-CoA hacia mevalonato y&#44; finalmente&#44; de la formaci&#243;n de farnesil y geranil-pirofosfato&#46; Estos compuestos son esenciales para la prenilaci&#243;n de prote&#237;nas peque&#241;as de uni&#243;n al guanosina trifosfato &#40;prote&#237;nas G monom&#233;ricas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; las cuales requieren de prenilaci&#243;n para su activaci&#243;n y anclaje a las membranas celulares&#44; lo cual finaliza en una serie de eventos de transducci&#243;n de se&#241;ales&#46; Un ejemplo de estas prote&#237;nas G monom&#233;ricas preniladas es Rho&#44; que ha evidenciado tener un papel antiosteog&#233;nico&#46; Existe evidencia de que Rho y su prote&#237;na blanco&#44; la Rho-cinasa&#44; tienen un efecto negativo en la formaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y su inhibici&#243;n promueve la diferenciaci&#243;n osteobl&#225;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se ha demostrado que la pitavastatina incrementa la formaci&#243;n &#243;sea al inhibir la prenilaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; la acci&#243;n de Rho y Rho-cinasa&#44; adem&#225;s de que aumenta la expresi&#243;n de ARNm de BMP-2 y osteocalcina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Algunos estudios demostraron que la lovastatina a altas concentraciones s&#233;ricas &#40;10-50 uM&#41; inhibe la prenilaci&#243;n de Ras&#44; Rho y Rap&#46; Aunque el efecto sobre estas prote&#237;nas no se observa con las concentraciones alcanzadas utilizando dosis terap&#233;uticas hipolipidemiantes &#40;0&#44;05-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>uM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; existen evidencias indicativas de que estas concentraciones tendr&#237;an alg&#250;n efecto positivo sobre la cascada de se&#241;alizaci&#243;n corriente abajo compuesta por las mol&#233;culas Akt y ERK&#44; las cuales se encuentran implicadas en la estimulaci&#243;n de la osteog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al segundo mecanismo propuesto&#44; la supresi&#243;n de la apoptosis osteobl&#225;stica mediada por estatinas&#44; se ha descrito cierto grado de inhibici&#243;n apopt&#243;tica modulado por pitavastatina&#44; mevastatina y simvastatina&#44; el cual es explicable por el aumento de la expresi&#243;n de la prote&#237;na Smad3 &#40;&#171;mothers against decapentaplegic homolog 3&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las prote&#237;nas Smad3 son transductores de se&#241;ales y moduladores transcripcionales activados por el factor de crecimiento transformante beta&#44; el cual ejerce un papel cr&#237;tico en la formaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se ha demostrado inhibici&#243;n de la apoptosis osteobl&#225;stica mediada por simvastatina en cultivos de la l&#237;nea celular murina osteobl&#225;stica MC3T3-E1 en una forma dependiente de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la supresi&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis promovida por las estatinas parece tener conexi&#243;n con la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de la osteoprotegerina &#40;OPG&#41;&#44; que es ligando del receptor activador para el factor nuclear &#954;B &#40;RANK-L&#41; y el receptor activador para el factor nuclear &#954;B &#40;RANK&#41;&#46; Un estudio in vitro demostr&#243; que la mevastatina y la simvastatina incrementaron la expresi&#243;n del ARNm de OPG y causaron disminuci&#243;n de la expresi&#243;n del correspondiente transcrito de RANK-L en cultivos de c&#233;lulas primarias provenientes de explantes &#243;seos de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Aunado a lo anterior&#44; se ha indicado que la inhibici&#243;n de la funci&#243;n osteocl&#225;stica por las estatinas podr&#237;a explicarse por el efecto exhibido por la simvastatina sobre la inducci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor de estr&#243;geno alfa en el tejido &#243;seo de ratas ovariectomizadas y su efecto en la restauraci&#243;n de la p&#233;rdida &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; ya que este receptor desempe&#241;a un papel importante en la inhibici&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis&#46; Otra explicaci&#243;n plausible para la inhibici&#243;n de la osteoclastog&#233;nesis mediada por estatinas se expone en t&#233;rminos de interferencia en la formaci&#243;n del citoesqueleto osteocl&#225;stico&#44; debido a la deficiente prenilaci&#243;n de las prote&#237;nas requeridas para esta funci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discordancia de los resultados sobre el efecto osteomodulador de las estatinas en humanos puede explicarse por la extrema heterogeneidad y las deficiencias metodol&#243;gicas&#44; tanto en el dise&#241;o&#44; como en las medidas de resultados y el tipo de an&#225;lisis identificables en los reportes cl&#237;nicos dedicados al t&#243;pico&#46; La mayor&#237;a de los estudios han sido de tipo transversal y&#47;u observacionales&#44; o se han basado en an&#225;lisis secundarios post hoc de los datos&#46; Los estudios motivados por la publicaci&#243;n de Mundy et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> han sido&#44; en su mayor&#237;a&#44; con pacientes hipercolesterol&#233;micos en los cuales las medidas de desenlace fueron la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-19</span></a>&#44; los indicadores bioqu&#237;micos de remodelaci&#243;n &#243;sea&#44; como la fosfatasa alcalina&#44; los prop&#233;ptidos amino-terminal del col&#225;geno tipo 1&#44; los telop&#233;ptidos carboxi-terminales del col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20-24</span></a>&#59; o bien combinaciones de DMO e indicadores bioqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25-27</span></a>&#46; Los pocos estudios cl&#237;nicos que usaron la reducci&#243;n del riesgo de fracturas como medida desenlace muestran resultados contradictorios&#44; que var&#237;an desde ausencia de efecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-31</span></a> hasta reducci&#243;n importante del riesgo de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los aspectos metodol&#243;gicos&#44; hay aspectos espec&#237;ficos que podr&#237;an explicar&#44; de manera adicional&#44; la discordancia en los resultados sobre el efecto cl&#237;nico osteomodulador de las estatinas en humanos&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis de estatinas usadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para el control de la hipercolesterolemia no exhiben un efecto sobre la estimulaci&#243;n en la formaci&#243;n &#243;sea&#44; ya que las dosis usadas y las concentraciones alcanzadas fueron mucho mayores en los estudios sobre modelos experimentales que reportaron efectos ben&#233;ficos sobre la formaci&#243;n &#243;sea en comparaci&#243;n con las utilizadas en los estudios cl&#237;nicos en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera adicional&#44; el tipo de estatina utilizada es un factor confusor a considerar&#44; ya que el nivel de lipofilicidad&#44; polaridad y avidez &#243;sea de los diversos compuestos de la clase puede redundar en un efecto osteomodulador diferencial&#46; Las estatinas lipof&#237;licas parecen ser m&#225;s efectivas para la formaci&#243;n &#243;sea que aquellas de naturaleza hidrof&#237;lica&#44; ya que&#44; aparentemente&#44; las primeras estimulan la transcripci&#243;n de BMP-2&#44; mientras que las segundas no han exhibido esta acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor confusor al respecto radicar&#237;a en la hepatoespecificidad de las estatinas&#46; Si se toma en cuenta el efecto de primer paso&#44; la distribuci&#243;n de las estatinas hacia el microambiente &#243;seo podr&#237;a ser mucho menor de lo esperado&#46; Esto explicar&#237;a la necesidad de dosis y concentraciones mayores para la osteomodulaci&#243;n en comparaci&#243;n con las requeridas para el tratamiento de la hipercolesterolemia&#44; ya que solo el 5&#37; del f&#225;rmaco ingerido alcanza la circulaci&#243;n sist&#233;mica despu&#233;s de su acci&#243;n hipolipidemiante a nivel hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; hay una serie de evidencias provenientes desde la ciencia b&#225;sica y la investigaci&#243;n cl&#237;nica que indican que el uso de las estatinas podr&#237;an ser tratamientos efectivos para la osteoporosis&#46; No obstante&#44; se requiere todav&#237;a que este interrogante sea contestado mediante estudios realizados con dise&#241;os experimentales adecuados&#44; medidas de resultados relevantes y an&#225;lisis adecuados&#44; adem&#225;s de control de los confusores t&#233;cnicos y metodol&#243;gicos actualmente identificados&#46; Estas acciones de investigaci&#243;n sobre el t&#243;pico seguramente descartar&#225;n la hip&#243;tesis de efectividad potencial o&#44; venturosamente&#44; rescatar&#225;n de la latencia la promesa dormida desde hace 3 lustros&#46;</p></span>"
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Vol. 10. Núm. 4.
Páginas 201-203 (julio - agosto 2014)
Vol. 10. Núm. 4.
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Editorial
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Estatinas y osteoporosis: una promesa latente
Statins and osteoporosis: A latent promise
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Elda Leonor Pacheco-Pantoja
Autor para correspondencia
, Jose Alvarez-Nemegyei
Escuela de Medicina, Universidad Anahuac Mayab, Mérida, México
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El uso clínico de las estatinas como herramientas terapéuticas para la osteoporosis no ha alcanzado aún la categoría de evidencia científica sólida, a pesar de que han pasado casi 15 años desde la aparición de las primeras evidencias experimentales sobre el efecto de esta clase de fármacos sobre el metabolismo óseo, específicamente sobre la estimulación de la formación de «hueso nuevo». Las estatinas son un grupo de compuestos inhibidores competitivos por la hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa y que por ello han sido utilizados ampliamente para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

La primera evidencia experimental en un modelo animal del efecto osteomodulador de las estatinas fue reportada por Mundy et al.1, quienes demostraron que el tratamiento con lovastatina, simvastatina, fluvastatina y mevastatina resultó en incremento significativo (hasta 2-3 veces comparado con los controles) en los índices y los marcadores de formación de hueso, y que el efecto de las estatinas era comparable con el inducido por el tratamiento con proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2) y el factor de crecimiento fibroblástico, los cuales son conocidos estimulantes del metabolismo óseo2. Otros estudios, realizados en modelos animales, replicaron los efectos de las estatinas como estimulantes de la formación ósea. Sin embargo, la aplicación de este conocimiento al tratamiento de las osteopatías metabólicas en humanos no ha podido encontrar sustento sólido, ya que los estudios sobre el tópico realizados en humanos han mostrado resultados contradictorios.

El potencial efecto positivo de las estatinas sobre la formación ósea se puede explicar a partir de 3 mecanismos: a) la promoción de la osteogénesis; b) la supresión de la apoptosis de los osteoblastos, y c) la inhibición de la osteoclastogénesis3.

La promoción de la osteogénesis parece estar ligada a los mecanismos de prenilación como modificación postraduccional necesaria de ciertas proteínas clave de algunas cascadas de señalización. La enzima HMG-CoA reductasa cataliza la síntesis de mevalonato, el cual es un paso limitante para las reacciones de formación de los isoprenoides farnesil y geranil pirofosfato, que son los primeros pasos para la síntesis de colesterol. El efecto principal de las estatinas radica en una disminución de la actividad catalítica de la HMG-CoA reductasa, de la trasformación de HMG-CoA hacia mevalonato y, finalmente, de la formación de farnesil y geranil-pirofosfato. Estos compuestos son esenciales para la prenilación de proteínas pequeñas de unión al guanosina trifosfato (proteínas G monoméricas)4, las cuales requieren de prenilación para su activación y anclaje a las membranas celulares, lo cual finaliza en una serie de eventos de transducción de señales. Un ejemplo de estas proteínas G monoméricas preniladas es Rho, que ha evidenciado tener un papel antiosteogénico. Existe evidencia de que Rho y su proteína blanco, la Rho-cinasa, tienen un efecto negativo en la formación ósea5 y su inhibición promueve la diferenciación osteoblástica6. Adicionalmente, se ha demostrado que la pitavastatina incrementa la formación ósea al inhibir la prenilación y, por lo tanto, la acción de Rho y Rho-cinasa, además de que aumenta la expresión de ARNm de BMP-2 y osteocalcina5. Algunos estudios demostraron que la lovastatina a altas concentraciones séricas (10-50 uM) inhibe la prenilación de Ras, Rho y Rap. Aunque el efecto sobre estas proteínas no se observa con las concentraciones alcanzadas utilizando dosis terapéuticas hipolipidemiantes (0,05-0,5uM)7, existen evidencias indicativas de que estas concentraciones tendrían algún efecto positivo sobre la cascada de señalización corriente abajo compuesta por las moléculas Akt y ERK, las cuales se encuentran implicadas en la estimulación de la osteogénesis8.

En cuanto al segundo mecanismo propuesto, la supresión de la apoptosis osteoblástica mediada por estatinas, se ha descrito cierto grado de inhibición apoptótica modulado por pitavastatina, mevastatina y simvastatina, el cual es explicable por el aumento de la expresión de la proteína Smad3 («mothers against decapentaplegic homolog 3»)9. Las proteínas Smad3 son transductores de señales y moduladores transcripcionales activados por el factor de crecimiento transformante beta, el cual ejerce un papel crítico en la formación ósea10. Adicionalmente, se ha demostrado inhibición de la apoptosis osteoblástica mediada por simvastatina en cultivos de la línea celular murina osteoblástica MC3T3-E1 en una forma dependiente de la dosis11.

Finalmente, la supresión de la osteoclastogénesis promovida por las estatinas parece tener conexión con la vía de señalización de la osteoprotegerina (OPG), que es ligando del receptor activador para el factor nuclear κB (RANK-L) y el receptor activador para el factor nuclear κB (RANK). Un estudio in vitro demostró que la mevastatina y la simvastatina incrementaron la expresión del ARNm de OPG y causaron disminución de la expresión del correspondiente transcrito de RANK-L en cultivos de células primarias provenientes de explantes óseos de ratón12. Aunado a lo anterior, se ha indicado que la inhibición de la función osteoclástica por las estatinas podría explicarse por el efecto exhibido por la simvastatina sobre la inducción de la expresión del receptor de estrógeno alfa en el tejido óseo de ratas ovariectomizadas y su efecto en la restauración de la pérdida ósea13, ya que este receptor desempeña un papel importante en la inhibición de la osteoclastogénesis. Otra explicación plausible para la inhibición de la osteoclastogénesis mediada por estatinas se expone en términos de interferencia en la formación del citoesqueleto osteoclástico, debido a la deficiente prenilación de las proteínas requeridas para esta función celular14.

La discordancia de los resultados sobre el efecto osteomodulador de las estatinas en humanos puede explicarse por la extrema heterogeneidad y las deficiencias metodológicas, tanto en el diseño, como en las medidas de resultados y el tipo de análisis identificables en los reportes clínicos dedicados al tópico. La mayoría de los estudios han sido de tipo transversal y/u observacionales, o se han basado en análisis secundarios post hoc de los datos. Los estudios motivados por la publicación de Mundy et al.1 han sido, en su mayoría, con pacientes hipercolesterolémicos en los cuales las medidas de desenlace fueron la densidad mineral ósea (DMO)15-19, los indicadores bioquímicos de remodelación ósea, como la fosfatasa alcalina, los propéptidos amino-terminal del colágeno tipo 1, los telopéptidos carboxi-terminales del colágeno20-24; o bien combinaciones de DMO e indicadores bioquímicos25-27. Los pocos estudios clínicos que usaron la reducción del riesgo de fracturas como medida desenlace muestran resultados contradictorios, que varían desde ausencia de efecto28-31 hasta reducción importante del riesgo de fracturas32-34.

Además de los aspectos metodológicos, hay aspectos específicos que podrían explicar, de manera adicional, la discordancia en los resultados sobre el efecto clínico osteomodulador de las estatinas en humanos.

Las dosis de estatinas usadas en la práctica clínica para el control de la hipercolesterolemia no exhiben un efecto sobre la estimulación en la formación ósea, ya que las dosis usadas y las concentraciones alcanzadas fueron mucho mayores en los estudios sobre modelos experimentales que reportaron efectos benéficos sobre la formación ósea en comparación con las utilizadas en los estudios clínicos en humanos1,35,36.

De manera adicional, el tipo de estatina utilizada es un factor confusor a considerar, ya que el nivel de lipofilicidad, polaridad y avidez ósea de los diversos compuestos de la clase puede redundar en un efecto osteomodulador diferencial. Las estatinas lipofílicas parecen ser más efectivas para la formación ósea que aquellas de naturaleza hidrofílica, ya que, aparentemente, las primeras estimulan la transcripción de BMP-2, mientras que las segundas no han exhibido esta acción27.

Otro factor confusor al respecto radicaría en la hepatoespecificidad de las estatinas. Si se toma en cuenta el efecto de primer paso, la distribución de las estatinas hacia el microambiente óseo podría ser mucho menor de lo esperado. Esto explicaría la necesidad de dosis y concentraciones mayores para la osteomodulación en comparación con las requeridas para el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que solo el 5% del fármaco ingerido alcanza la circulación sistémica después de su acción hipolipidemiante a nivel hepático37.

En conclusión, hay una serie de evidencias provenientes desde la ciencia básica y la investigación clínica que indican que el uso de las estatinas podrían ser tratamientos efectivos para la osteoporosis. No obstante, se requiere todavía que este interrogante sea contestado mediante estudios realizados con diseños experimentales adecuados, medidas de resultados relevantes y análisis adecuados, además de control de los confusores técnicos y metodológicos actualmente identificados. Estas acciones de investigación sobre el tópico seguramente descartarán la hipótesis de efectividad potencial o, venturosamente, rescatarán de la latencia la promesa dormida desde hace 3 lustros.

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