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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">La diversidad del lupus</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si algo caracteriza al lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; es la diversidad&#46; Bajo tan amplia diversidad de manifestaciones cl&#237;nicas a muy diferentes niveles subyacen diferentes mecanismos patog&#233;nicos&#46; Un estudio llevado a cabo en la Universidad de Florida analiza la patogenia de la anemia cr&#243;nica del LES que&#44; siendo la m&#225;s frecuente de las anemias del LES&#44; es&#44; sin embargo&#44; la menos conocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los autores revisan retrospectivamente las biopsias de m&#233;dula &#243;sea de 6 pacientes con LES y encuentran&#44; replicando en su mayor parte hallazgos de estudios previos&#44; una importante diseritropoyesis&#44; con abundantes c&#233;lulas &#171;LE&#187; y marcados fen&#243;menos apopt&#243;ticos&#59; demuestran tambi&#233;n&#44; mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas&#44; presencia marcada de TNF y enzimas marcadoras de apoptosis&#44; como es el caso de la caspasa 3 escindida&#46; Los autores testan diferentes hip&#243;tesis en modelos murinos <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> de lupus inducido por pristane&#46; Entre otros hallazgos&#44; constataron que las anomal&#237;as patol&#243;gicas mencionadas&#44; que tambi&#233;n se desarrollan en el rat&#243;n&#44; no precisaban de la intervenci&#243;n del receptor de interfer&#243;n alfa y&#44; sin embargo&#44; s&#237; era imprescindible la indemnidad de la v&#237;a TLR-7&#47;TNF-&#945;&#46; Una excesiva producci&#243;n de TNF por parte de los neutr&#243;filos parece cr&#237;tica para el desarrollo de la anemia y tambi&#233;n&#44; posiblemente&#44; de la artritis l&#250;pica&#44; tal y como proponen en su modelo explicativo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Este modelo cuestiona el paradigma de la mediaci&#243;n del INF de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en todas las manifestaciones del LES&#44; desempe&#241;ando un papel m&#225;s relevante en aquellas donde la intervenci&#243;n de un autoanticuerpos resulta cr&#237;tica&#44; como es el caso de la glomerulonefritis l&#250;pica &#40;NL&#41;&#46; Las posibles implicaciones terap&#233;uticas de esta diversidad de mecanismos patog&#233;nicos resultan obvias&#46; Es preciso se&#241;alar que estos pacientes fueron probablemente seleccionados por su gravedad y&#44; por tanto&#44; cabe la posibilidad que no representen a todos los pacientes l&#250;picos con anemia no hemol&#237;tica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgo cardiovascular en el lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es claro que existe un problema con la valoraci&#243;n individual del nivel de riesgo cardiovascular &#40;RCV&#41; en nuestros pacientes con LES&#46; Los pacientes con LES tienen un RCV mayor que el de la poblaci&#243;n de similar edad y sexo&#44; y ese exceso de riesgo relativo no se explica solo por un incremento en los factores de riesgo cl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por tanto&#44; no es de extra&#241;ar que los instrumentos basados en los datos de Framingham&#44; como el SCORE&#44; no sean &#250;tiles en pacientes con LES&#44; ya que no capturan adecuadamente el nivel de RCV de estos pacientes&#46; El grupo de Bevra Hahn ha llevado a cabo un estudio observacional prospectivo con el prop&#243;sito de identificar factores predictivos de desarrollo de placa de ateroma carot&#237;deo y&#47;o de su progresi&#243;n&#46; Incluyeron una serie de biomarcadores con alto sentido patog&#233;nico&#44; implicados &#40;de acuerdo con estudios previos&#41; en el desarrollo de ateromatosis en el LES o en poblaci&#243;n general&#46; Para el an&#225;lisis&#44; se valen de una herramienta inform&#225;tica poderosa con el objetivo de identificar predictores y puntos de corte de los biomarcadores&#58; el an&#225;lisis CART o clasificaci&#243;n y &#225;rboles de regresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Una serie de variables explicativas se asociaron a presencia de placa&#44; con altas OR para niveles de leptina &#62; 34 ng&#47;dl &#40;OR &#61; 7&#44;3&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;2-24&#44;0&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; niveles de TNF-<span class="elsevierStyleItalic">like weak apoptosis inductor</span> &#40;TWEAK&#41; &#62; 373 pg&#47;ml &#40;OR &#61; 28&#44;8&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;9-281&#44;1&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41; y HDL proinflamatoria &#8805; 0&#44;94 FU &#40;OR &#61; 9&#44;1&#59; IC del 95&#37;&#44; 3&#44;3-24&#44;6&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La diabetes mellitus alcanz&#243; una OR marcadamente alta &#40;OR &#61; 61&#44;8&#59; IC del 95&#37;&#44; 6&#44;4-598&#44;1&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Los autores construyen un <span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#44; que denominan con el acr&#243;nimo &#171;PREDICT&#187;&#44; cuya capacidad predictiva de placa result&#243; superior a la de los factores de riesgo cl&#225;sico en valor predictivo positivo &#40;VPP&#41; &#40;63&#44;5 vs&#46; 53&#44;6&#41;&#44; valor predictivo negativo &#40;VPN&#41; &#40;94&#44;4 vs&#46; 74&#44;7&#41; y &#225;rea bajo curva &#40;0&#44;84 &#91;0&#44;78-0&#44;90&#93; vs&#46; 0&#44;58 &#91;0&#44;49-0&#44;67&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El estudio no estaba dise&#241;ado para predecir eventos y fueron excluidos pacientes en tratamiento con estatinas&#44; limitando la generalizaci&#243;n de los resultados&#46; Adem&#225;s&#44; los test para la determinaci&#243;n de varios de estos biomarcadores no est&#225;n ampliamente disponibles y adolecen de estandarizaci&#243;n suficiente como para su aplicaci&#243;n generalizada&#46; En cualquier caso&#44; lo que s&#237; nos ense&#241;a este estudio es que es posible mejorar la predicci&#243;n del RCV en nuestros pacientes con LES y que los biomarcadores&#44; a diferencia de lo que acontece en la poblaci&#243;n general&#44; probablemente terminen desempe&#241;ando un papel clave en los instrumentos de predicci&#243;n&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio del grupo SLICC sobre su cohorte prospectiva de inicio ha encontrado un alto porcentaje de s&#237;ndrome metab&#243;lico en pacientes con LES &#40;en torno a un 35&#37;&#41;&#44; que se asoci&#243; a actividad y da&#241;o&#44; as&#237; como a la edad y la etnia afroamericana o hisp&#225;nica&#46; Sin embargo&#44; la aportaci&#243;n real de este hallazgo en la estimaci&#243;n del RCV es dudosa&#44; dado que este conglomerado de factores que define al s&#237;ndrome metab&#243;lico no ha terminado de demostrar ser m&#225;s que la suma de los factores que lo componen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados a 10 a&#241;os del Europhospholipid Projet&#44; una cohorte multic&#233;ntrica europea constituida inicialmente por 1&#46;000 pacientes con s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico &#40;SAF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El objetivo de este estudio observacional y prospectivo era analizar la morbimortalidad del s&#237;ndrome&#44; estando asociado a LES en un 36&#44;2&#37; de los casos&#46; Solo el 40&#37; de los pacientes permanecieron anticoagulados a lo largo del estudio y 135 no recibieron tratamiento antitromb&#243;tico alguno &#40;antiagregante o anticoagulante&#41;&#44; de los cuales un 93&#44;3&#37; estaban libres de trombosis a los 10 a&#241;os&#44; sugiriendo que las decisiones de sus m&#233;dicos no resultaron del todo desacertadas&#46; Llama la atenci&#243;n el predominio de las trombosis venosas a la entrada en la cohorte&#44; siendo sin embargo predominantes las arteriales al final del per&#237;odo de observaci&#243;n&#46; Los investigadores proponen&#44; como explicaci&#243;n de este hallazgo&#44; la posible mayor eficacia de las medidas antitromb&#243;ticas en prevenir la trombosis venosa vs&#46; la arterial&#46; Una explicaci&#243;n alternativa podr&#237;a ser la dificultad de atribuci&#243;n&#44; ya que un porcentaje importante de pacientes son LES y es conocida la predisposici&#243;n de estos pacientes a desarrollar arteriosclerosis&#46; En este sentido&#44; no se informa en el art&#237;culo de ning&#250;n esfuerzo que se haya llevado a cabo para discriminar entre ictus puramente tromb&#243;tico o arterioscler&#243;tico&#46; Otra limitaci&#243;n del estudio es la no aleatorizaci&#243;n de la inclusi&#243;n&#44; as&#237; como el importante porcentaje de p&#233;rdidas de seguimiento que&#44; excluyendo las muertes&#44; result&#243; del 41&#44;9&#37;&#46; La ratio de mortalidad estandarizada fue de 1&#44;8 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;5-2&#44;1&#41;&#44; ratio muy similar al que se ha venido comunicando &#250;ltimamente en las cohortes europeas de LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Entre las causas m&#225;s comunes de muerte&#44; destaca como primera la trombosis&#58; un 36&#44;5&#37; &#40;3&#37; del total&#41;&#46; Quiz&#225; reflejo de la ya mencionada amplia representaci&#243;n de pacientes con LES en la cohorte&#44; la infecci&#243;n result&#243; tambi&#233;n frecuente como causa de muerte &#40;26&#44;9&#37; de los casos&#41; y&#44; como llamada de atenci&#243;n&#44; un 10&#44;7&#37; de los pacientes que fallecieron lo hicieron a consecuencia de una hemorragia&#46; Claramente&#44; son necesarios m&#225;s estudios&#44; con una cuidadosa evaluaci&#243;n del binomio riesgo-beneficio&#44; que fundamente mejor las decisiones concernientes a la anticoagulaci&#243;n en el SAF&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Predictores de da&#241;o</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El da&#241;o acumulado&#44; en su mayor&#237;a relacionado con el empleo a largo plazo de los glucocorticoides &#40;GC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; es un problema cl&#237;nico mayor en el LES&#44; a&#250;n sin buena soluci&#243;n&#46; Varias cohortes han publicado recientemente datos prospectivos buscando predictores de da&#241;o y el grupo SLICC ha hecho lo propio en su amplia cohorte de inicio&#44; multic&#233;ntrica y multinacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El estudio incluy&#243; a 1&#46;502 pacientes&#44; con una media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar de 4&#44;25 &#177; 2&#44;7 visitas por paciente&#46; Encuentran una serie de factores modificables asociados a progresi&#243;n del da&#241;o&#44; medido con el &#237;ndice del propio grupo &#40;SDI&#41;&#44; como la actividad del LES &#40;SLEDAI-2k&#41;&#44; los GC y la hipertensi&#243;n arterial&#44; replicando resultados de otros estudios&#46; Los autores hacen un especial esfuerzo en intentar eludir la colinealidad entre GC y actividad &#40;esto es&#58; a m&#225;s actividad&#44; m&#225;s GC&#41;&#44; demostrando un efecto independiente de los GC sobre el da&#241;o&#46; En concreto&#44; la relaci&#243;n entre actividad y transici&#243;n a da&#241;o &#40;desde no da&#241;o&#41; fue mayor en pacientes sometidos a tratamiento esteroideo&#58; 1&#44;33 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;02 a 1&#44;74&#41;&#46; De nuevo aparecen los antipal&#250;dicos como protectores&#44; con el problema habitual de la posible confusi&#243;n por indicaci&#243;n a LES m&#225;s leves&#46; Como no podr&#237;a ser de otro modo&#44; el da&#241;o predijo mortalidad&#44; con hazard ratio de 1&#44;46 por punto de SDI&#46; El estudio tambi&#233;n aporta una tasa de da&#241;o en una cohorte de inicio&#44; de indudable utilidad para la investigaci&#243;n en el futuro&#46; Una debilidad mayor es que se recoge pobremente el efecto de los GC &#40;no se calcula la dosis acumulada ni se menciona la dosis actual de los mismos&#41;&#44; cuando la dosis de corticoides actual es un fuerte predictor de da&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Los toler&#243;genos&#44; de nuevo a escena</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de agentes toler&#243;genos&#44; es decir&#44; de agentes capaces de restaurar la tolerancia frente a autoant&#237;genos nucleares&#44; ha sido&#44; hasta la fecha&#44; tan intensa como infructuosa para el LES&#46; F&#225;rmacos inicialmente prometedores&#44; como el edratide o el abetimus&#44; con efectos serol&#243;gicos favorables&#44; no han conseguido&#44; sin embargo&#44; demostrar beneficios cl&#237;nicos&#46; La reciente aparici&#243;n en escena del lupuzor&#44; tambi&#233;n llamado regerimod&#44; podr&#237;a cambiar esta tendencia&#46; Este f&#225;rmaco&#44; desarrollado por una empresa europea de biotecnolog&#237;a&#44; ImmuPharma&#44; est&#225; constituido por un peque&#241;o fragmento de ribonucleoprote&#237;na fosforilado en la posici&#243;n 140 de la serina&#44; lo que parece conferirle marcada capacidad moduladora sobre c&#233;lula T&#46; Con lupuzor se constata una expansi&#243;n de los fenotipos reguladores en detrimento de los efectores&#44; algo ya observado en otros agentes toler&#243;genos precedentes&#46; Algunos efectos imprevistos sobre c&#233;lula dendr&#237;tica&#44; como es la interacci&#243;n con las HSP-70 &#40;o chaperonas&#44; altamente expresadas en respuestas autoinmunes&#41;&#44; pueden ser importantes en su mecanismo de acci&#243;n&#44; desestabilizando ciertas prote&#237;nas&#44; como las mol&#233;culas de HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; con la consiguiente interferencia en la presentaci&#243;n antig&#233;nica&#46; Sea cual sea su mecanismo de acci&#243;n&#44; a&#250;n no del todo esclarecido&#44; el lupuzor ha mostrado datos prometedores en el ensayo controlado aleatorizado &#40;ECA&#41; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b&#44; a&#241;adido al tratamiento est&#225;ndar&#44; con un porcentaje de respondedores <span class="elsevierStyleItalic">SLE responder index</span> &#40;SRI&#41;&#44; a las 24 semanas&#44; de hasta el 84&#44;2&#37;&#44; si se aplicaba solo a aquellos pacientes con un SLEDAI cl&#237;nico &#40;sin par&#225;metros serol&#243;gicos&#41; &#8805; 6&#46; En este ensayo&#44; doble ciego&#44; llama la atenci&#243;n la fuerte respuesta a placebo &#40;superior al 40&#37;&#41;&#44; circunstancia que los autores intentan explicar por la liberalizaci&#243;n de los resultados favorables del an&#225;lisis intermedio&#44; que se llev&#243; a cabo a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No surgieron alarmas de seguridad destacables y no se constataron efectos sobre las respuestas CD4 a pat&#243;genos&#46; A pesar de que los grupos no resultaron bien balanceados tras la aleatorizaci&#243;n y de que no se alcanz&#243; el objetivo primario&#44; estos resultados son prometedores y ya est&#225;n en marcha los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; con un <span class="elsevierStyleItalic">fast track</span> &#40;consideraci&#243;n de v&#237;a r&#225;pida&#41; concedido por la Food and Drug Administration&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Los glucocorticoides en el punto de mira</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; sobre todo en lo que a la NL se refiere&#44; se ha venido cuestionando el papel de los GC&#44; y particularmente de las dosis altas&#44; en controlar la actividad de manifestaciones graves del LES&#44; sobre la base de un balance riesgo&#47;beneficio probablemente desfavorable a medio-largo plazo&#46; Un r&#233;gimen terap&#233;utico libre de GC diarios&#44; para inducci&#243;n de remisi&#243;n y mantenimiento en la NL&#44; referido como &#171;Rituxilup&#187;&#44; ha adquirido cierta resonancia en la literatura y en diferentes foros&#46; Esta novedosa propuesta consiste en una combinaci&#243;n de pulsos de metilprednisolona al inicio junto con rituximab y micofenolato&#44; ajustado este &#250;ltimo a niveles s&#233;ricos&#46; Con este protocolo&#44; los autores comunican resultados muy favorables en un estudio observacional con casi 3 a&#241;os de seguimiento&#44; obteniendo una respuesta completa en un 72&#37; de los tratados y una respuesta parcial o completa en un 92&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 33&#37; present&#243; una recidiva durante el tiempo de observaci&#243;n&#46; El estudio tiene numerosas limitaciones&#44; entre las que destaca sobrerrepresentaci&#243;n de glomerulonefritis membranosas&#44; que constituyeron nada menos que un 44&#37; de la muestra&#46; Es bien sabido que estos pacientes tienen mejor pron&#243;stico que los afectados de formas proliferativas&#46; As&#237;&#44; en un estudio observacional multic&#233;ntrico del grupo de Enfermedades Autoinmunes Sist&#233;micas de la la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a &#40;EAS-SER&#41;&#44; pudimos constatar que&#44; tras 10 a&#241;os de seguimiento&#44; solo un 6&#37; de los pacientes con NL membranosa &#40;de un total de 150 pacientes&#41; ten&#237;an una enfermedad renal cr&#243;nica avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; No es la primera vez que se propone un protocolo &#171;sin esteroides&#187; aparentemente exitoso&#44; ya preconizado en otros centros&#44; como el UCL por el grupo de David Isenberg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#59; pero los datos son demasiado preliminares y el seguimiento demasiado corto como para fundamentar un cambio tan radical&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">La vitamina D en pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vitamina D se le atribuyen efectos moduladores a distintos niveles de la respuesta inmunitaria&#46; Sabemos que su d&#233;ficit se asocia a autorreactividad y que la correcci&#243;n del mismo favorece la diferenciaci&#243;n del linfocito T a fenotipos reguladores&#44; con disminuci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; de las TH17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Dado que la mayor&#237;a de las cohortes documentan un d&#233;ficit de vitamina D en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; cabr&#237;a la posibilidad de que una correcci&#243;n del mismo trajera efectos beneficiosos&#46; Con ese prop&#243;sito&#44; la cohorte de Johns Hopkins inici&#243; un estudio observacional que incluy&#243; a 1&#46;006 de sus pacientes&#44; suplementado a aquellos que se definieron como deficitarios&#44; comprobando&#44; en el an&#225;lisis a 128 semanas&#44; cambios paralelos de la actividad de la enfermedad &#40;en t&#233;rminos de reducci&#243;n&#44; medida por PGA o por SELENA-SLEDAI&#41; e incluso de la proteinuria&#44; con el incremento de los niveles de vitamina D&#44; siendo significativos estad&#237;sticamente &#40;aunque modestos&#41; en aquellos pacientes que part&#237;an de niveles &#60; 40 ng&#47;ml y para cambios en niveles plasm&#225;ticos &#62; 20 ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Dado que los suplementos de vitamina D podr&#237;an ofrecer otros beneficios a los pacientes con LES&#44; como la reducci&#243;n de incidencia de c&#225;ncer colorrectal o efectos favorables sobre el metabolismo &#243;seo&#44; algunos expertos aconsejan suplementar a los pacientes con niveles de vitamina por debajo de 30-40 ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; dado que la seguridad a largo plazo no est&#225; del todo establecida y que en ciertos modelos murinos de LES&#44; como el NZW&#44; la vitamina D puede empeorar la nefritis&#44; es claro que necesitamos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; que confirmen estos probables beneficios&#44; antes de poder recomendar su uso generalizado en pacientes con LES&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Novedades en terapias biol&#243;gicas</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados del estudio de extensi&#243;n abierto del ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; con datos de seguimiento de 1&#46;746 pacientes-a&#241;o&#46; En este estudio&#44; que es el ensayo con un biol&#243;gico en LES que cuenta con mayor seguimiento hasta la fecha&#44; se incluy&#243; a los pacientes que&#44; a criterio del investigador&#44; eran calificados como respondedores tras una fase abierta de 24 semanas&#46; Se observ&#243; que el porcentaje de respondedores SRI se incrementaba discretamente y se produjo una disminuci&#243;n paulatina de los brotes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; tanto graves como leves-moderados&#44; medidos por SELENA-SLEDAI <span class="elsevierStyleItalic">flare index</span> &#40;SFI&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se constat&#243; una disminuci&#243;n de las dosis medias de GC&#44; en torno a un 50&#37;&#44; si bien pocos pacientes fueron capaces de prescindir de los mismos&#46; Una limitaci&#243;n de este estudio es que se enriquece con respondedores&#59; adem&#225;s&#44; dado que la historia natural de la enfermedad supone la tendencia a la disminuci&#243;n de los brotes con el tiempo&#44; resulta dif&#237;cil extraer conclusiones firmes en lo que a grado de eficacia se refiere&#46; Lo que s&#237; es cierto es que alrededor de un 50&#37; de los pacientes continuaban usando belimumab tras una media de 7 a&#241;os de seguimiento&#44; una cifra que resiste bien la comparaci&#243;n con la supervivencia de la terapia biol&#243;gica en patolog&#237;as reum&#225;ticas inflamatorias como la artritis reumatoide&#46; Los datos m&#225;s consistentes que este tipo de estudios pueden ofrecer son quiz&#225;s los concernientes a la seguridad y&#44; en este aspecto&#44; los resultados se pueden calificar de buenos&#46; La tasa de efectos adversos anuales permaneci&#243; estable&#44; disminuyendo la de infecci&#243;n y&#44; dr&#225;sticamente tras el primer a&#241;o&#44; las reacciones infusionales&#46; Solo un peque&#241;o porcentaje desarroll&#243; hipogammaglobulinemia de consideraci&#243;n &#40;de grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de 1&#44;1 a 2&#44;6&#37;&#41;&#44; sin que se observasen infecciones graves&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro agente biol&#243;gico &#171;en rampa de salida&#187; para el LES es el epratuzumab&#46; Se han publicado&#44; por fin &#40;tras una espera inusual&#44; dados los resultados favorables que ven&#237;an siendo comunicados en los diferentes foros&#41;&#44; los datos completos del EMBLEM&#44; un ECA en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b con epratuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Este monoclonal va dirigido contra CD22&#44; una mol&#233;cula presente en la membrana del linfocito B que guarda una estrecha relaci&#243;n con el <span class="elsevierStyleItalic">B cell receptor</span>&#44; de tal manera que su bloqueo conduce a una regulaci&#243;n a la baja de la se&#241;alizaci&#243;n generada por el receptor&#46; Se trata de una terapia que tambi&#233;n desencadena cierto grado de ablaci&#243;n de c&#233;lulas B y modifica la expresi&#243;n de determinadas mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; interfiriendo la circulaci&#243;n del linfocito B&#44; entre otros efectos sobre el sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; EMBLEM es un ECA multic&#233;ntrico realizado en pacientes con LES leve o moderado&#44; excluyendo NL o afectaci&#243;n grave del sistema nervioso central&#44; cuyo objetivo era explorar superioridad sobre el tratamiento est&#225;ndar y buscar la dosis m&#225;s adecuada&#46; La eficacia fue medida en t&#233;rminos de porcentaje de pacientes que obtuvieron respuesta BICLA&#44; un nuevo &#237;ndice compuesto&#44; basado sobre fundamentalmente en BILAG y dise&#241;ado espec&#237;ficamente para el estudio&#46; A las 24 semanas&#44; el final del estudio&#44; se encontr&#243; que exist&#237;an diferencias favorables al brazo de epratuzumab en varias pero no en todas las dosificaciones&#46; Si estas diferencias se confirman&#44; se trata de un efecto intrigante&#44; ya observado con otros biol&#243;gicos en el LES&#44; que demanda explicaci&#243;n del porqu&#233; con dosis altas se pueden perder los beneficios que se consiguen con dosis menores del f&#225;rmaco&#46; El programa de desarrollo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; denominado EMBODY&#44; incluye 2 ECA pivotales y se encuentra en fase avanzada&#44; esperando publicar resultados para el primer trimestre del 2015&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio con abatacept en NL&#44; de entrada calificable de fallido&#44; merece atenci&#243;n por varias razones&#44; entre otras&#44; porque ilustra las dificultades metodol&#243;gicas que ata&#241;en al dise&#241;o de los ECA en el LES y sus implicaciones en la interpretaci&#243;n de los resultados&#46; Este ECA&#44; promovido por Bristol -Myers Squibb&#44; trataba de demostrar la superioridad del abatacept sobre placebo a&#241;adido al tratamiento est&#225;ndar&#44; no consiguiendo el objetivo primario en ninguna de las 2 dosificaciones ensayadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; matizando estas conclusiones&#44; Wofsy et al&#46; proponen un ejercicio inteligente de an&#225;lisis post hoc de los resultados&#44; que consiste en utilizar diferentes &#237;ndices de respuesta designados para otros ECA &#40;LUNAR&#44; ALMS&#44; etc&#46;&#41; solo en aquellos pacientes que cumplieran los criterios de inclusi&#243;n del ensayo original para el que fue dise&#241;ado el &#237;ndice&#46; Pues bien&#44; con cualquiera de esos &#237;ndices de respuesta se observaban diferencias significativas favorables al abatacept &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Con el &#250;nico &#237;ndice con el que no se consigui&#243; demostrar diferencias fue con el previsto para el estudio&#44; sin duda el m&#225;s exigente de todos ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Este estudio ejemplifica lo que parece ser un escollo recurrente de muchos de los ECA llevados a cabo hasta la fecha en LES&#58; los instrumentos de medida aparecen como poco sensibles al cambio y puede que nos est&#233;n mostrando como similares tratamientos que en realidad no lo son&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de facilitar el an&#225;lisis cr&#237;tico de la evidencia y tratar de guiar las decisiones cl&#237;nicas en este complejo asunto de las terapias biol&#243;gicas en el LES&#44; la SER ha publicado recientemente un consenso de expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El consenso se llev&#243; a cabo siguiendo una metodolog&#237;a rigurosa de consenso de grupo &#40;RAND-UCLA&#41; e incluy&#243; varias revisiones sistem&#225;ticas &#40;algunas de ellas&#44; como la realizada en clinimetr&#237;a&#44; in&#233;ditas&#41;&#44; definici&#243;n de enfermedad refractaria y c&#243;rtico-dependencia&#46; Adem&#225;s&#44; como no pod&#237;a ser de otro modo&#44; trata de forma amplia el soporte cient&#237;fico del uso fuera de indicaci&#243;n&#44; tan com&#250;n en esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">La optimizaci&#243;n de los antipal&#250;dicos</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nadie parece ya dudar de la eficacia de los antipal&#250;dicos en el LES y la necesidad de su uso universal para controlar esta patolog&#237;a&#44; con beneficios potenciales a m&#250;ltiples niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Con el prop&#243;sito de contribuir a optimizar su efectividad&#44; el grupo de la doctora Costedoat-Chalumeau se plantea estudiar si una estrategia basada en ajustar la dosis de hidroxicloroquina &#40;HCQ&#41; a los niveles plasm&#225;ticos es mejor&#44; en t&#233;rminos de eficacia&#44; que el empleo tradicional de una dosis fija o ajustada a peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La hip&#243;tesis&#44; atractiva sin duda&#44; se fundamenta en la conocida variabilidad en la absorci&#243;n de la HCQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y en estudios previos del propio grupo&#44; donde consiguieron demostrar una relaci&#243;n estrecha entre actividad y niveles de antipal&#250;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Emplean una herramienta estandarizada y relativamente validada&#44; para la captura de brote de enfermedad &#40;SFI&#41; pero&#44; desafortunadamente&#44; no encuentran diferencias en incidencia de brotes entre ambas modalidades de uso de la HCQ&#46; La corta duraci&#243;n del ensayo &#40;7 meses&#41;&#44; en una poblaci&#243;n que no fue seleccionada seg&#250;n riesgo de brote&#44; con una acumulaci&#243;n relativamente baja de los mismos&#44; pudo ser una de las explicaciones de este aparente fracaso&#46; En cualquier caso&#44; y dado que la t&#233;cnica de determinaci&#243;n de los niveles no est&#225; ampliamente disponible&#44; por el momento no es aconsejable incluir en el &#171;T2T&#187; del tratamiento del LES el perseguir determinados niveles plasm&#225;ticos de HCQ&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar&#44; me gustar&#237;a disculparme por si no he incluido estudios que&#44; a criterio de otros&#44; han podido ser relevantes y tambi&#233;n por el sesgo hacia estudios cl&#237;nicos con evidente aplicabilidad&#44; algo quiz&#225; inevitable dada mi condici&#243;n de cl&#237;nico pr&#225;ctico&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr R&#250;a-Figueroa ha actuado como consultor para Lilly y GSK&#46;</p></span></span>"
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Revisión
Lo mejor del año en lupus eritematoso sistémico
What is new in systemic lupus erythematosus
Iñigo Rúa-Figueroa Fernández de Larrinoa
Servicio de Reumatología, Hospital Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, España
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con abundantes c&#233;lulas &#171;LE&#187; y marcados fen&#243;menos apopt&#243;ticos&#59; demuestran tambi&#233;n&#44; mediante t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas&#44; presencia marcada de TNF y enzimas marcadoras de apoptosis&#44; como es el caso de la caspasa 3 escindida&#46; Los autores testan diferentes hip&#243;tesis en modelos murinos <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> de lupus inducido por pristane&#46; Entre otros hallazgos&#44; constataron que las anomal&#237;as patol&#243;gicas mencionadas&#44; que tambi&#233;n se desarrollan en el rat&#243;n&#44; no precisaban de la intervenci&#243;n del receptor de interfer&#243;n alfa y&#44; sin embargo&#44; s&#237; era imprescindible la indemnidad de la v&#237;a TLR-7&#47;TNF-&#945;&#46; Una excesiva producci&#243;n de TNF por parte de los neutr&#243;filos parece cr&#237;tica para el desarrollo de la anemia y tambi&#233;n&#44; posiblemente&#44; de la artritis l&#250;pica&#44; tal y como proponen en su modelo explicativo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Este modelo cuestiona el paradigma de la mediaci&#243;n del INF de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en todas las manifestaciones del LES&#44; desempe&#241;ando un papel m&#225;s relevante en aquellas donde la intervenci&#243;n de un autoanticuerpos resulta cr&#237;tica&#44; como es el caso de la glomerulonefritis l&#250;pica &#40;NL&#41;&#46; Las posibles implicaciones terap&#233;uticas de esta diversidad de mecanismos patog&#233;nicos resultan obvias&#46; Es preciso se&#241;alar que estos pacientes fueron probablemente seleccionados por su gravedad y&#44; por tanto&#44; cabe la posibilidad que no representen a todos los pacientes l&#250;picos con anemia no hemol&#237;tica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Riesgo cardiovascular en el lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es claro que existe un problema con la valoraci&#243;n individual del nivel de riesgo cardiovascular &#40;RCV&#41; en nuestros pacientes con LES&#46; Los pacientes con LES tienen un RCV mayor que el de la poblaci&#243;n de similar edad y sexo&#44; y ese exceso de riesgo relativo no se explica solo por un incremento en los factores de riesgo cl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por tanto&#44; no es de extra&#241;ar que los instrumentos basados en los datos de Framingham&#44; como el SCORE&#44; no sean &#250;tiles en pacientes con LES&#44; ya que no capturan adecuadamente el nivel de RCV de estos pacientes&#46; El grupo de Bevra Hahn ha llevado a cabo un estudio observacional prospectivo con el prop&#243;sito de identificar factores predictivos de desarrollo de placa de ateroma carot&#237;deo y&#47;o de su progresi&#243;n&#46; Incluyeron una serie de biomarcadores con alto sentido patog&#233;nico&#44; implicados &#40;de acuerdo con estudios previos&#41; en el desarrollo de ateromatosis en el LES o en poblaci&#243;n general&#46; Para el an&#225;lisis&#44; se valen de una herramienta inform&#225;tica poderosa con el objetivo de identificar predictores y puntos de corte de los biomarcadores&#58; el an&#225;lisis CART o clasificaci&#243;n y &#225;rboles de regresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Una serie de variables explicativas se asociaron a presencia de placa&#44; con altas OR para niveles de leptina &#62; 34 ng&#47;dl &#40;OR &#61; 7&#44;3&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;2-24&#44;0&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; niveles de TNF-<span class="elsevierStyleItalic">like weak apoptosis inductor</span> &#40;TWEAK&#41; &#62; 373 pg&#47;ml &#40;OR &#61; 28&#44;8&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;9-281&#44;1&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41; y HDL proinflamatoria &#8805; 0&#44;94 FU &#40;OR &#61; 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El estudio no estaba dise&#241;ado para predecir eventos y fueron excluidos pacientes en tratamiento con estatinas&#44; limitando la generalizaci&#243;n de los resultados&#46; Adem&#225;s&#44; los test para la determinaci&#243;n de varios de estos biomarcadores no est&#225;n ampliamente disponibles y adolecen de estandarizaci&#243;n suficiente como para su aplicaci&#243;n generalizada&#46; En cualquier caso&#44; lo que s&#237; nos ense&#241;a este estudio es que es posible mejorar la predicci&#243;n del RCV en nuestros pacientes con LES y que los biomarcadores&#44; a diferencia de lo que acontece en la poblaci&#243;n general&#44; probablemente terminen desempe&#241;ando un papel clave en los instrumentos de predicci&#243;n&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio del grupo SLICC sobre su cohorte prospectiva de inicio ha encontrado un alto porcentaje de s&#237;ndrome metab&#243;lico en pacientes con LES &#40;en torno a un 35&#37;&#41;&#44; que se asoci&#243; a actividad y da&#241;o&#44; as&#237; como a la edad y la etnia afroamericana o hisp&#225;nica&#46; Sin embargo&#44; la aportaci&#243;n real de este hallazgo en la estimaci&#243;n del RCV es dudosa&#44; dado que este conglomerado de factores que define al s&#237;ndrome metab&#243;lico no ha terminado de demostrar ser m&#225;s que la suma de los factores que lo componen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados a 10 a&#241;os del Europhospholipid Projet&#44; una cohorte multic&#233;ntrica europea constituida inicialmente por 1&#46;000 pacientes con s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico &#40;SAF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El objetivo de este estudio observacional y prospectivo era analizar la morbimortalidad del s&#237;ndrome&#44; estando asociado a LES en un 36&#44;2&#37; de los casos&#46; Solo el 40&#37; de los pacientes permanecieron anticoagulados a lo largo del estudio y 135 no recibieron tratamiento antitromb&#243;tico alguno &#40;antiagregante o anticoagulante&#41;&#44; de los cuales un 93&#44;3&#37; estaban libres de trombosis a los 10 a&#241;os&#44; sugiriendo que las decisiones de sus m&#233;dicos no resultaron del todo desacertadas&#46; Llama la atenci&#243;n el predominio de las trombosis venosas a la entrada en la cohorte&#44; siendo sin embargo predominantes las arteriales al final del per&#237;odo de observaci&#243;n&#46; Los investigadores proponen&#44; como explicaci&#243;n de este hallazgo&#44; la posible mayor eficacia de las medidas antitromb&#243;ticas en prevenir la trombosis venosa vs&#46; la arterial&#46; Una explicaci&#243;n alternativa podr&#237;a ser la dificultad de atribuci&#243;n&#44; ya que un porcentaje importante de pacientes son LES y es conocida la predisposici&#243;n de estos pacientes a desarrollar arteriosclerosis&#46; En este sentido&#44; no se informa en el art&#237;culo de ning&#250;n esfuerzo que se haya llevado a cabo para discriminar entre ictus puramente tromb&#243;tico o arterioscler&#243;tico&#46; Otra limitaci&#243;n del estudio es la no aleatorizaci&#243;n de la inclusi&#243;n&#44; as&#237; como el importante porcentaje de p&#233;rdidas de seguimiento que&#44; excluyendo las muertes&#44; result&#243; del 41&#44;9&#37;&#46; La ratio de mortalidad estandarizada fue de 1&#44;8 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;5-2&#44;1&#41;&#44; ratio muy similar al que se ha venido comunicando &#250;ltimamente en las cohortes europeas de LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Entre las causas m&#225;s comunes de muerte&#44; destaca como primera la trombosis&#58; un 36&#44;5&#37; &#40;3&#37; del total&#41;&#46; Quiz&#225; reflejo de la ya mencionada amplia representaci&#243;n de pacientes con LES en la cohorte&#44; la infecci&#243;n result&#243; tambi&#233;n frecuente como causa de muerte &#40;26&#44;9&#37; de los casos&#41; y&#44; como llamada de atenci&#243;n&#44; un 10&#44;7&#37; de los pacientes que fallecieron lo hicieron a consecuencia de una hemorragia&#46; Claramente&#44; son necesarios m&#225;s estudios&#44; con una cuidadosa evaluaci&#243;n del binomio riesgo-beneficio&#44; que fundamente mejor las decisiones concernientes a la anticoagulaci&#243;n en el SAF&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Predictores de da&#241;o</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El da&#241;o acumulado&#44; en su mayor&#237;a relacionado con el empleo a largo plazo de los glucocorticoides &#40;GC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; es un problema cl&#237;nico mayor en el LES&#44; a&#250;n sin buena soluci&#243;n&#46; Varias cohortes han publicado recientemente datos prospectivos buscando predictores de da&#241;o y el grupo SLICC ha hecho lo propio en su amplia cohorte de inicio&#44; multic&#233;ntrica y multinacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El estudio incluy&#243; a 1&#46;502 pacientes&#44; con una media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar de 4&#44;25 &#177; 2&#44;7 visitas por paciente&#46; Encuentran una serie de factores modificables asociados a progresi&#243;n del da&#241;o&#44; medido con el &#237;ndice del propio grupo &#40;SDI&#41;&#44; como la actividad del LES &#40;SLEDAI-2k&#41;&#44; los GC y la hipertensi&#243;n arterial&#44; replicando resultados de otros estudios&#46; Los autores hacen un especial esfuerzo en intentar eludir la colinealidad entre GC y actividad &#40;esto es&#58; a m&#225;s actividad&#44; m&#225;s GC&#41;&#44; demostrando un efecto independiente de los GC sobre el da&#241;o&#46; En concreto&#44; la relaci&#243;n entre actividad y transici&#243;n a da&#241;o &#40;desde no da&#241;o&#41; fue mayor en pacientes sometidos a tratamiento esteroideo&#58; 1&#44;33 &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;02 a 1&#44;74&#41;&#46; De nuevo aparecen los antipal&#250;dicos como protectores&#44; con el problema habitual de la posible confusi&#243;n por indicaci&#243;n a LES m&#225;s leves&#46; Como no podr&#237;a ser de otro modo&#44; el da&#241;o predijo mortalidad&#44; con hazard ratio de 1&#44;46 por punto de SDI&#46; El estudio tambi&#233;n aporta una tasa de da&#241;o en una cohorte de inicio&#44; de indudable utilidad para la investigaci&#243;n en el futuro&#46; Una debilidad mayor es que se recoge pobremente el efecto de los GC &#40;no se calcula la dosis acumulada ni se menciona la dosis actual de los mismos&#41;&#44; cuando la dosis de corticoides actual es un fuerte predictor de da&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Los toler&#243;genos&#44; de nuevo a escena</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de agentes toler&#243;genos&#44; es decir&#44; de agentes capaces de restaurar la tolerancia frente a autoant&#237;genos nucleares&#44; ha sido&#44; hasta la fecha&#44; tan intensa como infructuosa para el LES&#46; F&#225;rmacos inicialmente prometedores&#44; como el edratide o el abetimus&#44; con efectos serol&#243;gicos favorables&#44; no han conseguido&#44; sin embargo&#44; demostrar beneficios cl&#237;nicos&#46; La reciente aparici&#243;n en escena del lupuzor&#44; tambi&#233;n llamado regerimod&#44; podr&#237;a cambiar esta tendencia&#46; Este f&#225;rmaco&#44; desarrollado por una empresa europea de biotecnolog&#237;a&#44; ImmuPharma&#44; est&#225; constituido por un peque&#241;o fragmento de ribonucleoprote&#237;na fosforilado en la posici&#243;n 140 de la serina&#44; lo que parece conferirle marcada capacidad moduladora sobre c&#233;lula T&#46; Con lupuzor se constata una expansi&#243;n de los fenotipos reguladores en detrimento de los efectores&#44; algo ya observado en otros agentes toler&#243;genos precedentes&#46; Algunos efectos imprevistos sobre c&#233;lula dendr&#237;tica&#44; como es la interacci&#243;n con las HSP-70 &#40;o chaperonas&#44; altamente expresadas en respuestas autoinmunes&#41;&#44; pueden ser importantes en su mecanismo de acci&#243;n&#44; desestabilizando ciertas prote&#237;nas&#44; como las mol&#233;culas de HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; con la consiguiente interferencia en la presentaci&#243;n antig&#233;nica&#46; Sea cual sea su mecanismo de acci&#243;n&#44; a&#250;n no del todo esclarecido&#44; el lupuzor ha mostrado datos prometedores en el ensayo controlado aleatorizado &#40;ECA&#41; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b&#44; a&#241;adido al tratamiento est&#225;ndar&#44; con un porcentaje de respondedores <span class="elsevierStyleItalic">SLE responder index</span> &#40;SRI&#41;&#44; a las 24 semanas&#44; de hasta el 84&#44;2&#37;&#44; si se aplicaba solo a aquellos pacientes con un SLEDAI cl&#237;nico &#40;sin par&#225;metros serol&#243;gicos&#41; &#8805; 6&#46; En este ensayo&#44; doble ciego&#44; llama la atenci&#243;n la fuerte respuesta a placebo &#40;superior al 40&#37;&#41;&#44; circunstancia que los autores intentan explicar por la liberalizaci&#243;n de los resultados favorables del an&#225;lisis intermedio&#44; que se llev&#243; a cabo a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No surgieron alarmas de seguridad destacables y no se constataron efectos sobre las respuestas CD4 a pat&#243;genos&#46; A pesar de que los grupos no resultaron bien balanceados tras la aleatorizaci&#243;n y de que no se alcanz&#243; el objetivo primario&#44; estos resultados son prometedores y ya est&#225;n en marcha los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; con un <span class="elsevierStyleItalic">fast track</span> &#40;consideraci&#243;n de v&#237;a r&#225;pida&#41; concedido por la Food and Drug Administration&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Los glucocorticoides en el punto de mira</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; sobre todo en lo que a la NL se refiere&#44; se ha venido cuestionando el papel de los GC&#44; y particularmente de las dosis altas&#44; en controlar la actividad de manifestaciones graves del LES&#44; sobre la base de un balance riesgo&#47;beneficio probablemente desfavorable a medio-largo plazo&#46; Un r&#233;gimen terap&#233;utico libre de GC diarios&#44; para inducci&#243;n de remisi&#243;n y mantenimiento en la NL&#44; referido como &#171;Rituxilup&#187;&#44; ha adquirido cierta resonancia en la literatura y en diferentes foros&#46; Esta novedosa propuesta consiste en una combinaci&#243;n de pulsos de metilprednisolona al inicio junto con rituximab y micofenolato&#44; ajustado este &#250;ltimo a niveles s&#233;ricos&#46; Con este protocolo&#44; los autores comunican resultados muy favorables en un estudio observacional con casi 3 a&#241;os de seguimiento&#44; obteniendo una respuesta completa en un 72&#37; de los tratados y una respuesta parcial o completa en un 92&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 33&#37; present&#243; una recidiva durante el tiempo de observaci&#243;n&#46; El estudio tiene numerosas limitaciones&#44; entre las que destaca sobrerrepresentaci&#243;n de glomerulonefritis membranosas&#44; que constituyeron nada menos que un 44&#37; de la muestra&#46; Es bien sabido que estos pacientes tienen mejor pron&#243;stico que los afectados de formas proliferativas&#46; As&#237;&#44; en un estudio observacional multic&#233;ntrico del grupo de Enfermedades Autoinmunes Sist&#233;micas de la la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a &#40;EAS-SER&#41;&#44; pudimos constatar que&#44; tras 10 a&#241;os de seguimiento&#44; solo un 6&#37; de los pacientes con NL membranosa &#40;de un total de 150 pacientes&#41; ten&#237;an una enfermedad renal cr&#243;nica avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; No es la primera vez que se propone un protocolo &#171;sin esteroides&#187; aparentemente exitoso&#44; ya preconizado en otros centros&#44; como el UCL por el grupo de David Isenberg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#59; pero los datos son demasiado preliminares y el seguimiento demasiado corto como para fundamentar un cambio tan radical&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">La vitamina D en pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vitamina D se le atribuyen efectos moduladores a distintos niveles de la respuesta inmunitaria&#46; Sabemos que su d&#233;ficit se asocia a autorreactividad y que la correcci&#243;n del mismo favorece la diferenciaci&#243;n del linfocito T a fenotipos reguladores&#44; con disminuci&#243;n&#44; por ejemplo&#44; de las TH17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Dado que la mayor&#237;a de las cohortes documentan un d&#233;ficit de vitamina D en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; cabr&#237;a la posibilidad de que una correcci&#243;n del mismo trajera efectos beneficiosos&#46; Con ese prop&#243;sito&#44; la cohorte de Johns Hopkins inici&#243; un estudio observacional que incluy&#243; a 1&#46;006 de sus pacientes&#44; suplementado a aquellos que se definieron como deficitarios&#44; comprobando&#44; en el an&#225;lisis a 128 semanas&#44; cambios paralelos de la actividad de la enfermedad &#40;en t&#233;rminos de reducci&#243;n&#44; medida por PGA o por SELENA-SLEDAI&#41; e incluso de la proteinuria&#44; con el incremento de los niveles de vitamina D&#44; siendo significativos estad&#237;sticamente &#40;aunque modestos&#41; en aquellos pacientes que part&#237;an de niveles &#60; 40 ng&#47;ml y para cambios en niveles plasm&#225;ticos &#62; 20 ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Dado que los suplementos de vitamina D podr&#237;an ofrecer otros beneficios a los pacientes con LES&#44; como la reducci&#243;n de incidencia de c&#225;ncer colorrectal o efectos favorables sobre el metabolismo &#243;seo&#44; algunos expertos aconsejan suplementar a los pacientes con niveles de vitamina por debajo de 30-40 ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; dado que la seguridad a largo plazo no est&#225; del todo establecida y que en ciertos modelos murinos de LES&#44; como el NZW&#44; la vitamina D puede empeorar la nefritis&#44; es claro que necesitamos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; que confirmen estos probables beneficios&#44; antes de poder recomendar su uso generalizado en pacientes con LES&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Novedades en terapias biol&#243;gicas</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados del estudio de extensi&#243;n abierto del ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; con datos de seguimiento de 1&#46;746 pacientes-a&#241;o&#46; En este estudio&#44; que es el ensayo con un biol&#243;gico en LES que cuenta con mayor seguimiento hasta la fecha&#44; se incluy&#243; a los pacientes que&#44; a criterio del investigador&#44; eran calificados como respondedores tras una fase abierta de 24 semanas&#46; Se observ&#243; que el porcentaje de respondedores SRI se incrementaba discretamente y se produjo una disminuci&#243;n paulatina de los brotes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; tanto graves como leves-moderados&#44; medidos por SELENA-SLEDAI <span class="elsevierStyleItalic">flare index</span> &#40;SFI&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se constat&#243; una disminuci&#243;n de las dosis medias de GC&#44; en torno a un 50&#37;&#44; si bien pocos pacientes fueron capaces de prescindir de los mismos&#46; Una limitaci&#243;n de este estudio es que se enriquece con respondedores&#59; adem&#225;s&#44; dado que la historia natural de la enfermedad supone la tendencia a la disminuci&#243;n de los brotes con el tiempo&#44; resulta dif&#237;cil extraer conclusiones firmes en lo que a grado de eficacia se refiere&#46; Lo que s&#237; es cierto es que alrededor de un 50&#37; de los pacientes continuaban usando belimumab tras una media de 7 a&#241;os de seguimiento&#44; una cifra que resiste bien la comparaci&#243;n con la supervivencia de la terapia biol&#243;gica en patolog&#237;as reum&#225;ticas inflamatorias como la artritis reumatoide&#46; Los datos m&#225;s consistentes que este tipo de estudios pueden ofrecer son quiz&#225;s los concernientes a la seguridad y&#44; en este aspecto&#44; los resultados se pueden calificar de buenos&#46; La tasa de efectos adversos anuales permaneci&#243; estable&#44; disminuyendo la de infecci&#243;n y&#44; dr&#225;sticamente tras el primer a&#241;o&#44; las reacciones infusionales&#46; Solo un peque&#241;o porcentaje desarroll&#243; hipogammaglobulinemia de consideraci&#243;n &#40;de grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de 1&#44;1 a 2&#44;6&#37;&#41;&#44; sin que se observasen infecciones graves&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro agente biol&#243;gico &#171;en rampa de salida&#187; para el LES es el epratuzumab&#46; Se han publicado&#44; por fin &#40;tras una espera inusual&#44; dados los resultados favorables que ven&#237;an siendo comunicados en los diferentes foros&#41;&#44; los datos completos del EMBLEM&#44; un ECA en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b con epratuzumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Este monoclonal va dirigido contra CD22&#44; una mol&#233;cula presente en la membrana del linfocito B que guarda una estrecha relaci&#243;n con el <span class="elsevierStyleItalic">B cell receptor</span>&#44; de tal manera que su bloqueo conduce a una regulaci&#243;n a la baja de la se&#241;alizaci&#243;n generada por el receptor&#46; Se trata de una terapia que tambi&#233;n desencadena cierto grado de ablaci&#243;n de c&#233;lulas B y modifica la expresi&#243;n de determinadas mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; interfiriendo la circulaci&#243;n del linfocito B&#44; entre otros efectos sobre el sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; EMBLEM es un ECA multic&#233;ntrico realizado en pacientes con LES leve o moderado&#44; excluyendo NL o afectaci&#243;n grave del sistema nervioso central&#44; cuyo objetivo era explorar superioridad sobre el tratamiento est&#225;ndar y buscar la dosis m&#225;s adecuada&#46; La eficacia fue medida en t&#233;rminos de porcentaje de pacientes que obtuvieron respuesta BICLA&#44; un nuevo &#237;ndice compuesto&#44; basado sobre fundamentalmente en BILAG y dise&#241;ado espec&#237;ficamente para el estudio&#46; A las 24 semanas&#44; el final del estudio&#44; se encontr&#243; que exist&#237;an diferencias favorables al brazo de epratuzumab en varias pero no en todas las dosificaciones&#46; Si estas diferencias se confirman&#44; se trata de un efecto intrigante&#44; ya observado con otros biol&#243;gicos en el LES&#44; que demanda explicaci&#243;n del porqu&#233; con dosis altas se pueden perder los beneficios que se consiguen con dosis menores del f&#225;rmaco&#46; El programa de desarrollo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; denominado EMBODY&#44; incluye 2 ECA pivotales y se encuentra en fase avanzada&#44; esperando publicar resultados para el primer trimestre del 2015&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio con abatacept en NL&#44; de entrada calificable de fallido&#44; merece atenci&#243;n por varias razones&#44; entre otras&#44; porque ilustra las dificultades metodol&#243;gicas que ata&#241;en al dise&#241;o de los ECA en el LES y sus implicaciones en la interpretaci&#243;n de los resultados&#46; Este ECA&#44; promovido por Bristol -Myers Squibb&#44; trataba de demostrar la superioridad del abatacept sobre placebo a&#241;adido al tratamiento est&#225;ndar&#44; no consiguiendo el objetivo primario en ninguna de las 2 dosificaciones ensayadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; matizando estas conclusiones&#44; Wofsy et al&#46; proponen un ejercicio inteligente de an&#225;lisis post hoc de los resultados&#44; que consiste en utilizar diferentes &#237;ndices de respuesta designados para otros ECA &#40;LUNAR&#44; ALMS&#44; etc&#46;&#41; solo en aquellos pacientes que cumplieran los criterios de inclusi&#243;n del ensayo original para el que fue dise&#241;ado el &#237;ndice&#46; Pues bien&#44; con cualquiera de esos &#237;ndices de respuesta se observaban diferencias significativas favorables al abatacept &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Con el &#250;nico &#237;ndice con el que no se consigui&#243; demostrar diferencias fue con el previsto para el estudio&#44; sin duda el m&#225;s exigente de todos ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Este estudio ejemplifica lo que parece ser un escollo recurrente de muchos de los ECA llevados a cabo hasta la fecha en LES&#58; los instrumentos de medida aparecen como poco sensibles al cambio y puede que nos est&#233;n mostrando como similares tratamientos que en realidad no lo son&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de facilitar el an&#225;lisis cr&#237;tico de la evidencia y tratar de guiar las decisiones cl&#237;nicas en este complejo asunto de las terapias biol&#243;gicas en el LES&#44; la SER ha publicado recientemente un consenso de expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El consenso se llev&#243; a cabo siguiendo una metodolog&#237;a rigurosa de consenso de grupo &#40;RAND-UCLA&#41; e incluy&#243; varias revisiones sistem&#225;ticas &#40;algunas de ellas&#44; como la realizada en clinimetr&#237;a&#44; in&#233;ditas&#41;&#44; definici&#243;n de enfermedad refractaria y c&#243;rtico-dependencia&#46; Adem&#225;s&#44; como no pod&#237;a ser de otro modo&#44; trata de forma amplia el soporte cient&#237;fico del uso fuera de indicaci&#243;n&#44; tan com&#250;n en esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">La optimizaci&#243;n de los antipal&#250;dicos</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nadie parece ya dudar de la eficacia de los antipal&#250;dicos en el LES y la necesidad de su uso universal para controlar esta patolog&#237;a&#44; con beneficios potenciales a m&#250;ltiples niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Con el prop&#243;sito de contribuir a optimizar su efectividad&#44; el grupo de la doctora Costedoat-Chalumeau se plantea estudiar si una estrategia basada en ajustar la dosis de hidroxicloroquina &#40;HCQ&#41; a los niveles plasm&#225;ticos es mejor&#44; en t&#233;rminos de eficacia&#44; que el empleo tradicional de una dosis fija o ajustada a peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La hip&#243;tesis&#44; atractiva sin duda&#44; se fundamenta en la conocida variabilidad en la absorci&#243;n de la HCQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y en estudios previos del propio grupo&#44; donde consiguieron demostrar una relaci&#243;n estrecha entre actividad y niveles de antipal&#250;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Emplean una herramienta estandarizada y relativamente validada&#44; para la captura de brote de enfermedad &#40;SFI&#41; pero&#44; desafortunadamente&#44; no encuentran diferencias en incidencia de brotes entre ambas modalidades de uso de la HCQ&#46; La corta duraci&#243;n del ensayo &#40;7 meses&#41;&#44; en una poblaci&#243;n que no fue seleccionada seg&#250;n riesgo de brote&#44; con una acumulaci&#243;n relativamente baja de los mismos&#44; pudo ser una de las explicaciones de este aparente fracaso&#46; En cualquier caso&#44; y dado que la t&#233;cnica de determinaci&#243;n de los niveles no est&#225; ampliamente disponible&#44; por el momento no es aconsejable incluir en el &#171;T2T&#187; del tratamiento del LES el perseguir determinados niveles plasm&#225;ticos de HCQ&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar&#44; me gustar&#237;a disculparme por si no he incluido estudios que&#44; a criterio de otros&#44; han podido ser relevantes y tambi&#233;n por el sesgo hacia estudios cl&#237;nicos con evidente aplicabilidad&#44; algo quiz&#225; inevitable dada mi condici&#243;n de cl&#237;nico pr&#225;ctico&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr R&#250;a-Figueroa ha actuado como consultor para Lilly y GSK&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 8 10 18
2024 Octubre 155 54 209
2024 Septiembre 102 42 144
2024 Agosto 114 56 170
2024 Julio 111 40 151
2024 Junio 135 38 173
2024 Mayo 146 32 178
2024 Abril 130 41 171
2024 Marzo 163 44 207
2024 Febrero 121 32 153
2024 Enero 87 25 112
2023 Diciembre 100 22 122
2023 Noviembre 125 25 150
2023 Octubre 149 31 180
2023 Septiembre 173 44 217
2023 Agosto 101 23 124
2023 Julio 145 28 173
2023 Junio 119 38 157
2023 Mayo 174 59 233
2023 Abril 155 33 188
2023 Marzo 206 49 255
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2023 Enero 136 52 188
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2022 Noviembre 196 74 270
2022 Octubre 201 53 254
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2022 Agosto 150 84 234
2022 Julio 130 53 183
2022 Junio 157 55 212
2022 Mayo 178 56 234
2022 Abril 175 86 261
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2022 Febrero 187 44 231
2022 Enero 187 45 232
2021 Diciembre 181 74 255
2021 Noviembre 210 93 303
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2021 Junio 228 70 298
2021 Mayo 311 112 423
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2016 Julio 410 173 583
2016 Mayo 1 0 1
2016 Marzo 3 0 3
2015 Diciembre 2 0 2
2015 Noviembre 1 227 228
2015 Octubre 1 90 91
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2015 Mayo 304 180 484
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