Original breve
Enfermedades relacionadas con IgG4, diagnóstico histopatológico retrospectivo. Prevalencia en un hospital universitario
IgG4-related disease, retrospective histopathological diagnosis. Prevalence in a University Hospital
David Alejandro Herrera van Oostdam, Tonatiu Jaimes Piñón, Marco Ulises Martínez-Martínez, Cuahutémoc Oros-Ovalle, Natalia Aléman-Sánchez, Carlos Abud-Mendoza
Autor para correspondencia
Unidad Regional de Reumatología y Osteoporosis, Hospital Central, San Luis Potosí, México
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Las manifestaciones clínicas son amplias, y la afección característica de la enfermedad son las glándulas de secreción exocrina (lacrimales, salivales y páncreas); sin embargo, se ha descrito esta enfermedad como prácticamente universal al afectar casi cualquier órgano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2-6</span></a>. El diagnóstico serológico se basa en niveles elevados de IgG4 (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>135<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl); sin embargo, este criterio no es absoluto, pues reconocemos a pacientes sin elevación de esta subclase de inmunoglobulina con ratificación diagnóstica, y más aún se han descrito elevaciones de esta inmunoglobulina en otras patologías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El criterio diagnóstico con mayor especificad es el histológico, por lo que se requiere demostración de acuerdo con los criterios histopatológicos de la enfermedad (índice IgG/IgG4, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento reciente de la enfermedad nos ha permitido reclasificar pacientes que previamente reconocíamos como portadores de «pseudotumor inflamatorio»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El objetivo primario de nuestro estudio fue evaluar la prevalencia de enfermedad relacionada con IgG4 en biopsias de pacientes enviadas al servicio de Patología de nuestro hospital.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio clínico-histológico retrospectivo. Se analizaron los reportes de biopsias del servicio de patología del Hospital Central «Dr. Ignacio Morones Prieto» en el período 7 de enero de 2011 a 28 de junio de 2013. El estudio se dividió en 3 fases; la primera se realizó mediante la búsqueda de los reportes de biopsia en la base de datos de patología que incluyeran datos sugerentes de enfermedad relacionada con IgG4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 1</a>). En esta fase, ninguno de los especímenes se había sometido a tinciones de inmunohistoquímica para IgG4.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera fase, 2 de los investigadores (DHV y TJP) realizaron búsqueda manual de los reportes histológicos de todos los especímenes de enero de 2011 a junio de 2013, un total de 23.720 biopsias que cumplieran con las características histológicas —no inmunohistoquímicas— para enfermedades relacionadas con IgG4, como: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reacción inflamatoria inespecífica con infiltración linfoplasmocítica; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pseudotumores inflamatorios localizados en cualquier órgano; c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fibrosis estoriforme, y d)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>flebitis obliterante. Se excluyeron los especímenes reportados como neoplasias de cualquier tipo e infecciones. Se excluyeron todos los especímenes que no tuvieran descripción histológica.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la segunda fase, las biopsias se catalogaron como: probables o definitivas para ER-IgG4 de acuerdo con los criterios propuestos por Umehara et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Probable se definió con la presencia de 2 criterios de inclusión, las cuales fueron sometidas a inmunohistoquímica para IgG e IgG4, y definitivo, en caso de cumplir ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 criterios de inclusión y positividad a IgG4+ con un índice IgG/IgG4+ ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35%. El resto de los especímenes fueron excluidos. Se realizó búsqueda de datos clínicos y demográficos de los pacientes cuyo resultado de biopsia hubiese sido catalogado como probable. Solo un paciente contaba con determinación sérica de IgG4.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunohistoquímica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizó un anticuerpo anti-IgG4 (MRQ-44, Cell Marque). El anticuerpo se encuentra de forma prediluida, sin necesidad de reconstitución. a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se desparafinizó el bloque y se recuperó el antígeno mediante recuperación de epítope inducida por calor (HIERS) utilizando la técnica de Cell Marque's Trilogy; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se realizó corte del bloque con un grosor aproximado a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm; c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>posteriormente se colocó el anticuerpo en el bloque y se incubó por 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min; d)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplicó el amplificador de ratón HiDef por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y se enjuagó; e)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplicó el polímero de detección por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, y finalmente f)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se aplicó cromógeno y se incubó por 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera fase revisamos 23.720 biopsias. En la segunda fase, de 71 biopsias probables 8 casos se catalogaron como casos definitivos de ER-IgG4; el resto de los especímenes (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63) se catalogaron como probables. La mediana de edad de los casos definitivos fue 45 (12-68) años, 3 mujeres y 5 hombres. Los diagnósticos de referencia a patología de los especímenes con diagnóstico definitivo de ER-IgG4 fueron (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 2</a>): aortitis (1), pseudotumor inflamatorio pulmonar (1), tumoración pancreática (1), pericarditis (1), linfadenopatías en estudio (2), dacrioadenitis (1) y parotiditis (1); los 2 pacientes con afección ganglionar fueron ingresados por fiebre de origen desconocido, y el paciente con la tumoración pancreática cursó con colangitis esclerosante y afección de glándula salival; todos presentaron positividad para IgG4 mediante inmunohistoquímica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de biopsias probables fueron 63, las cuales fueron re-analizadas, excluyéndose 29 debido a datos microscópicos insuficientes para el diagnóstico; las 34 biopsias restantes fueron sometidas a inmunohistoquímica con IgG+ e IgG4+. Los diagnósticos patológicos previos a la inmunohistoquímica de estas biopsias se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 3</a>. Los especímenes con IgG4+ fueron: 5/17 con mastitis granulomatosa, 1/1 con dacrioadenitis crónica esclerosante, 2/9 con sialoadenitis crónica (una asociada a pancreatitis crónica), 1/2 tiroiditis crónica, 1/1 pancreatitis crónica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 4</a>). El porcentaje de positividad de células plasmáticas IgG4 varió entre los especímenes del 5 al 10% de las células, en todas las muestras con índice IgG/IgG4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35%.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar biopsias definitivas y probables encontramos una prevalencia del 25,3% de ER-IgG4, destacando que la mayor prevalencia de positividad se observó en los especímenes —catalogados como probables— con el diagnóstico de referencia de mastitis granulomatosa.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que muchas de las biopsias se realizaron de manera ambulatoria y que el Departamento de Patología es centro de referencia estatal de San Luis Potosí, en la mayoría de los pacientes no fue posible la obtención de datos clínicos completos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reconocemos que la prevalencia de ER-IgG4 en población caucásica es baja, aunque no contamos con registros de población hispana o latinos. Esto destaca la importancia del presente estudio, en donde encontramos una prevalencia del 24% en biopsias con cambios histológicos probables o compatibles con ER-IgG4. Esta prevalencia tan alta se debe a que nuestro hospital es centro de referencia, y como ya ha sido destacado por diversos autores, la mayor prevalencia de la enfermedad se observa en hospitales universitarios, con incidencia de 0,28-1,08/100.000, con 336-1.300 casos nuevos por año, ratificando la importancia de tener un alto índice de sospecha no solo clínica sino histológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio demuestra que, debido al desconocimiento de la fisiopatología de las IgG4-RD, muy probablemente estas entidades son infradiagnosticadas, y dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico final debe realizarse con los hallazgos histopatológicos característicos.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reportes en la literatura en relación con el cuadro clínico de la enfermedad resaltan la asociación multiorgánica; dentro de las más comunes se hallan la afección de glándulas salivales y la afección pancreática, vías biliares, ganglionar e incluso la renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">12-15</span></a>. Nuestros hallazgos son contrastantes, dada la mayor prevalencia de afección de glándulas mamarias. Esta localización de la enfermedad ha sido reportada únicamente en un estudio realizado por Cheuk et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, en el que al evaluar las biopsias de glándulas mamarias con presencia de pseudotumores encuentran gran cantidad de células plasmáticas positivas para IgG4. El enfoque del presente estudio fue más amplio al tomar en cuenta todos los diagnósticos histopatológicos sin limitarnos a un órgano. A pesar de no tener niveles séricos de IgG4 en nuestro estudio, los hallazgos histológicos son representativos y pueden tener por sí solos mayor especificidad, sobre todo ante la relación de células plasmáticas IgG/IgG4+ mayor del 50% en la biopsia, la presencia de fibrosis estoriforme o la presencia de flebitis obliterante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La naturaleza retrospectiva del estudio nos hace difícil establecer de manera categórica el diagnóstico de ER-IgG4, debido a la falta de datos clínicos y serológicos de nuestros pacientes, aunque de los criterios más importantes para el diagnóstico de enfermedades por IgG4 está el histológico, dada su alta especificidad, no así la determinación sérica de IgG4, ya que, como se ha informado por Ebbo et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">7,15,19</span></a>, reportaron niveles séricos elevados de IgG/IgG4 en infecciones y neoplasias, lo que enfatiza la ausencia de especificidad de este anticuerpo en diversos contextos clínicos, hecho que adicionalmente nos invita a la reflexión del protagonismo de la IgG4 o si en algunas ocasiones el infiltrado y esta inmunoglobulina pueden ser epifenómeno.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento diagnóstico de los cambios histológicos en ER-IgG4 es variable, teniendo en cuenta que las pruebas tienen una alta sensibilidad. Masaki et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> reportaron una baja especificidad (30%) y una alta sensibilidad (99%) de diversas variables (p.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej., la relación de IgG/IgG4 por abajo del 10%), de ahí que el diagnóstico se base en la determinación sérica de IgG4, la presencia de fibrosis estoriforme, el infiltrado de células plasmáticas y la eosinofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento biológico de la IgG4 es heterogéneo, ya que tiene propiedades anti-inflamatorias de acuerdo con lo observado en algunas enfermedades de tipo alérgicas tal como el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, y propiedades patológicas en donde ejerce un papel directo sobre distintas estructuras, como en el pénfigo foliáceo, en donde el anticuerpo se dirige contra la desmogleína-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Aunque el comportamiento es claro en los ejemplos anteriores, no pasa lo mismo al hablar de otras ER-IgG4, en donde, a pesar de diversas revisiones, aún no es claro si se trata de un epifenómeno o protagonista de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Igualmente se desconoce el posible antígeno que desencadena dicha patología, a pesar del análisis proteómico con asociación de un antígeno de 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro trabajo resalta la alta prevalencia de las ER-IgG4, destacando que ninguna de las biopsias enviadas inicialmente para el análisis histológico fue considerada la enfermedad. Aunque encontramos afección orgánica característica de las ER-IgG4, la afección en glándula mamaria, reportada como mastitis granulomatosa, fue muy prevalente.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Protección de personas y animales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres587248" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" 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pacientes con ER-IgG4 de acuerdo con: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>búsqueda de resultados en la base de datos de Patología con: reacción inflamatoria inespecífica con infiltrado linfoplasmocítico, pseudotumores inflamatorios y fibrosis estoriforme; b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>análisis microscópico de biopsias con criterios de inclusión de la primer fase, y c)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inmunohistoquímica de biopsias seleccionadas en la segunda fase.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluamos en la primera fase 23.720 biopsias, y a 41/71 que reunieron los criterios de inclusión les realizamos inmunohistoquímica para IgG4. El 41,4% de estas tuvieron IgG4+, y el diagnóstico histológico más frecuente asociado fue mastitis granulomatosa (12,1% de muestras catalogadas inicialmente como probables). El resto incluyeron reportes de aortitis, dacrioadenitis o sialoadenitis, pseudotumor inflamatorio pulmonar y pancreatitis crónica.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La sospecha de enfermedades relacionadas con IgG4 no debe basarse únicamente en manifestaciones clínicas distintivas o solo en serología. Nuestro estudio incluye pacientes con ER-IgG4 sin sospecha clínica inicial.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IgG4 related diseases (IgG4-RD) are characterized mainly by organic dysfunction and inflammation with lymphoplasmacytic cells infiltration.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We conducted a retrospective study. We analyzed patients with a diagnosis of IgG4-RD through histopathologic registries. We divided the study into three phases: (i)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>extraction of data from the registries of the Pathology Department, including specimens reported with: non-specific inflammation with plasmatic cell infiltration, inflammatory pseudo-tumors and storiform fibrosis, and excluding any report of cancer or infection; (ii)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>from the selected specimens, three pathologists microscopically re-analyzed these biopsies and included only those who had at least two of the inclusion criteria cited above; (iii)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>finally, immunostaining was performed in the specimens selected in the second phase. The selected biopsies were catalogued as compatible for IgG4-RD if they had at least 3 inclusion criteria and as probable if they had 2 inclusion criteria.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">On the first phase of the study we analyzed 23,720 biopsies, from which we included 71 and excluded 29 specimens; the rest of the specimens (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41) underwent immunostaining. From the biopsies included, 41.4% (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17/71) were positive to IgG4, with the most common histological diagnosis for the positive specimens being granulomatous mastitis, which represented 12.1% of the specimens catalogued initially as probable. The rest of the positive biopsies were from aortitis, dacrioadenitis and/or sialoadenitis, lung pseudo-inflammatory tumor, pericarditis and chronic pancreatitis.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The suspicion of IgG4 related disease should not be based solely on clinical manifestations or serology. In the present study we confirm the characteristic changes of IgG4-RD in patients without initial clinical suspicion.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1645 "Ancho" => 1545 "Tamanyo" => 163856 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Flujograma. 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B) Inmunohistoquímica de glándula lacrimal IgG4+, índice IgG/IgG4 ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40%.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:23 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "IgG4 related disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J.H. 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|---|---|---|---|
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| 2024 Octubre | 191 | 29 | 220 |
| 2024 Septiembre | 156 | 31 | 187 |
| 2024 Agosto | 192 | 47 | 239 |
| 2024 Julio | 148 | 37 | 185 |
| 2024 Junio | 192 | 50 | 242 |
| 2024 Mayo | 199 | 40 | 239 |
| 2024 Abril | 163 | 35 | 198 |
| 2024 Marzo | 187 | 56 | 243 |
| 2024 Febrero | 135 | 38 | 173 |
| 2024 Enero | 169 | 37 | 206 |
| 2023 Diciembre | 153 | 19 | 172 |
| 2023 Noviembre | 174 | 43 | 217 |
| 2023 Octubre | 211 | 41 | 252 |
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| 2023 Agosto | 130 | 31 | 161 |
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| 2023 Junio | 165 | 36 | 201 |
| 2023 Mayo | 146 | 39 | 185 |
| 2023 Abril | 147 | 23 | 170 |
| 2023 Marzo | 172 | 52 | 224 |
| 2023 Febrero | 147 | 42 | 189 |
| 2023 Enero | 128 | 28 | 156 |
| 2022 Diciembre | 176 | 48 | 224 |
| 2022 Noviembre | 206 | 63 | 269 |
| 2022 Octubre | 211 | 46 | 257 |
| 2022 Septiembre | 154 | 44 | 198 |
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| 2022 Julio | 126 | 52 | 178 |
| 2022 Junio | 149 | 58 | 207 |
| 2022 Mayo | 157 | 60 | 217 |
| 2022 Abril | 161 | 71 | 232 |
| 2022 Marzo | 167 | 81 | 248 |
| 2022 Febrero | 161 | 46 | 207 |
| 2022 Enero | 196 | 51 | 247 |
| 2021 Diciembre | 154 | 56 | 210 |
| 2021 Noviembre | 152 | 58 | 210 |
| 2021 Octubre | 228 | 68 | 296 |
| 2021 Septiembre | 287 | 61 | 348 |
| 2021 Agosto | 162 | 45 | 207 |
| 2021 Julio | 208 | 37 | 245 |
| 2021 Junio | 223 | 52 | 275 |
| 2021 Mayo | 252 | 54 | 306 |
| 2021 Abril | 462 | 125 | 587 |
| 2021 Marzo | 315 | 53 | 368 |
| 2021 Febrero | 203 | 33 | 236 |
| 2021 Enero | 170 | 42 | 212 |
| 2020 Diciembre | 161 | 27 | 188 |
| 2020 Noviembre | 294 | 30 | 324 |
| 2020 Octubre | 160 | 37 | 197 |
| 2020 Septiembre | 148 | 34 | 182 |
| 2020 Agosto | 147 | 26 | 173 |
| 2020 Julio | 428 | 14 | 442 |
| 2020 Junio | 152 | 31 | 183 |
| 2020 Mayo | 151 | 34 | 185 |
| 2020 Abril | 170 | 19 | 189 |
| 2020 Marzo | 134 | 24 | 158 |
| 2020 Febrero | 196 | 32 | 228 |
| 2020 Enero | 180 | 47 | 227 |
| 2019 Diciembre | 141 | 21 | 162 |
| 2019 Noviembre | 152 | 45 | 197 |
| 2019 Octubre | 202 | 24 | 226 |
| 2019 Septiembre | 152 | 49 | 201 |
| 2019 Agosto | 183 | 45 | 228 |
| 2019 Julio | 153 | 43 | 196 |
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| 2019 Mayo | 261 | 155 | 416 |
| 2019 Abril | 196 | 87 | 283 |
| 2019 Marzo | 207 | 32 | 239 |
| 2019 Febrero | 144 | 39 | 183 |
| 2019 Enero | 145 | 54 | 199 |
| 2018 Diciembre | 179 | 82 | 261 |
| 2018 Noviembre | 276 | 16 | 292 |
| 2018 Octubre | 280 | 16 | 296 |
| 2018 Septiembre | 132 | 13 | 145 |
| 2018 Agosto | 122 | 26 | 148 |
| 2018 Julio | 54 | 27 | 81 |
| 2018 Mayo | 13 | 3 | 16 |
| 2018 Abril | 119 | 28 | 147 |
| 2018 Marzo | 164 | 19 | 183 |
| 2018 Febrero | 51 | 15 | 66 |
| 2018 Enero | 61 | 11 | 72 |
| 2017 Diciembre | 71 | 13 | 84 |
| 2017 Noviembre | 66 | 15 | 81 |
| 2017 Octubre | 71 | 31 | 102 |
| 2017 Septiembre | 70 | 22 | 92 |
| 2017 Agosto | 70 | 25 | 95 |
| 2017 Julio | 68 | 12 | 80 |
| 2017 Junio | 80 | 38 | 118 |
| 2017 Mayo | 129 | 29 | 158 |
| 2017 Abril | 95 | 21 | 116 |
| 2017 Marzo | 118 | 24 | 142 |
| 2017 Febrero | 308 | 24 | 332 |
| 2017 Enero | 168 | 18 | 186 |
| 2016 Diciembre | 194 | 27 | 221 |
| 2016 Noviembre | 257 | 40 | 297 |
| 2016 Octubre | 373 | 38 | 411 |
| 2016 Septiembre | 359 | 39 | 398 |
| 2016 Agosto | 113 | 12 | 125 |
| 2016 Julio | 78 | 14 | 92 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 2 | 0 | 2 |
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| 2015 Diciembre | 10 | 134 | 144 |
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