Recientemente se ha destacado la importancia de padecimientos multiorgánicos cuya característica principal es la formación de pseudotumores inflamatorios con o sin disfunción orgánica, acompañados de incremento en los niveles de la inmunoglobulina G4 (IgG4)1.

La enfermedad consiste en la infiltración de células plasmáticas que se encargan de la síntesis y secreción de IgG4. Los criterios diagnósticos están caracterizados por: manifestaciones clínicas de acuerdo con el órgano afectado, serológicas e histopatológicas. Las manifestaciones clínicas son amplias, y la afección característica de la enfermedad son las glándulas de secreción exocrina (lacrimales, salivales y páncreas); sin embargo, se ha descrito esta enfermedad como prácticamente universal al afectar casi cualquier órgano2-6. El diagnóstico serológico se basa en niveles elevados de IgG4 (≥135mg/dl); sin embargo, este criterio no es absoluto, pues reconocemos a pacientes sin elevación de esta subclase de inmunoglobulina con ratificación diagnóstica, y más aún se han descrito elevaciones de esta inmunoglobulina en otras patologías7. El criterio diagnóstico con mayor especificad es el histológico, por lo que se requiere demostración de acuerdo con los criterios histopatológicos de la enfermedad (índice IgG/IgG4, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante).

El reconocimiento reciente de la enfermedad nos ha permitido reclasificar pacientes que previamente reconocíamos como portadores de «pseudotumor inflamatorio»6. El objetivo primario de nuestro estudio fue evaluar la prevalencia de enfermedad relacionada con IgG4 en biopsias de pacientes enviadas al servicio de Patología de nuestro hospital.

Estudio clínico-histológico retrospectivo. Se analizaron los reportes de biopsias del servicio de patología del Hospital Central «Dr. Ignacio Morones Prieto» en el período 7 de enero de 2011 a 28 de junio de 2013. El estudio se dividió en 3 fases; la primera se realizó mediante la búsqueda de los reportes de biopsia en la base de datos de patología que incluyeran datos sugerentes de enfermedad relacionada con IgG48 (fig. 1). En esta fase, ninguno de los especímenes se había sometido a tinciones de inmunohistoquímica para IgG4.

Figura 1.

Flujograma. Selección de biopsias para estudio.

(0.16MB).

En la primera fase, 2 de los investigadores (DHV y TJP) realizaron búsqueda manual de los reportes histológicos de todos los especímenes de enero de 2011 a junio de 2013, un total de 23.720 biopsias que cumplieran con las características histológicas —no inmunohistoquímicas— para enfermedades relacionadas con IgG4, como: a)reacción inflamatoria inespecífica con infiltración linfoplasmocítica; b)pseudotumores inflamatorios localizados en cualquier órgano; c)fibrosis estoriforme, y d)flebitis obliterante. Se excluyeron los especímenes reportados como neoplasias de cualquier tipo e infecciones. Se excluyeron todos los especímenes que no tuvieran descripción histológica.

En la segunda fase, las biopsias se catalogaron como: probables o definitivas para ER-IgG4 de acuerdo con los criterios propuestos por Umehara et al.9. Probable se definió con la presencia de 2 criterios de inclusión, las cuales fueron sometidas a inmunohistoquímica para IgG e IgG4, y definitivo, en caso de cumplir ≥3 criterios de inclusión y positividad a IgG4+ con un índice IgG/IgG4+ ≥35%. El resto de los especímenes fueron excluidos. Se realizó búsqueda de datos clínicos y demográficos de los pacientes cuyo resultado de biopsia hubiese sido catalogado como probable. Solo un paciente contaba con determinación sérica de IgG4.

En la primera fase revisamos 23.720 biopsias. En la segunda fase, de 71 biopsias probables 8 casos se catalogaron como casos definitivos de ER-IgG4; el resto de los especímenes (n=63) se catalogaron como probables. La mediana de edad de los casos definitivos fue 45 (12-68) años, 3 mujeres y 5 hombres. Los diagnósticos de referencia a patología de los especímenes con diagnóstico definitivo de ER-IgG4 fueron (fig. 2): aortitis (1), pseudotumor inflamatorio pulmonar (1), tumoración pancreática (1), pericarditis (1), linfadenopatías en estudio (2), dacrioadenitis (1) y parotiditis (1); los 2 pacientes con afección ganglionar fueron ingresados por fiebre de origen desconocido, y el paciente con la tumoración pancreática cursó con colangitis esclerosante y afección de glándula salival; todos presentaron positividad para IgG4 mediante inmunohistoquímica.

Figura 2.

Reconstrucción aórtica mediante resonancia magnética destacando zona de dilatación aórtica en el cayado. Paciente con sialoadenitis por IgG4 con afección aórtica.

(0.37MB).

El grupo de biopsias probables fueron 63, las cuales fueron re-analizadas, excluyéndose 29 debido a datos microscópicos insuficientes para el diagnóstico; las 34 biopsias restantes fueron sometidas a inmunohistoquímica con IgG+ e IgG4+. Los diagnósticos patológicos previos a la inmunohistoquímica de estas biopsias se muestran en la figura 3. Los especímenes con IgG4+ fueron: 5/17 con mastitis granulomatosa, 1/1 con dacrioadenitis crónica esclerosante, 2/9 con sialoadenitis crónica (una asociada a pancreatitis crónica), 1/2 tiroiditis crónica, 1/1 pancreatitis crónica (fig. 4). El porcentaje de positividad de células plasmáticas IgG4 varió entre los especímenes del 5 al 10% de las células, en todas las muestras con índice IgG/IgG4>35%.

Figura 3.

Características histológicas de pacientes con y sin positividad para IgG4.

CP: células plasmáticas; FE: fibrosis estoriforme; FO: flebitis obliterante; Pti: pseudotumor inflamatorio; Eosin: eosinófilos.

(0.13MB).

Figura 4.

A) Glándula lagrimal teñida con hematoxilina y eosina, 40×: infiltración de células plasmáticas periglandular con distorsión glandular. B) Inmunohistoquímica de glándula lacrimal IgG4+, índice IgG/IgG4 >40%.

(0.58MB).

Al evaluar biopsias definitivas y probables encontramos una prevalencia del 25,3% de ER-IgG4, destacando que la mayor prevalencia de positividad se observó en los especímenes —catalogados como probables— con el diagnóstico de referencia de mastitis granulomatosa.

Debido a que muchas de las biopsias se realizaron de manera ambulatoria y que el Departamento de Patología es centro de referencia estatal de San Luis Potosí, en la mayoría de los pacientes no fue posible la obtención de datos clínicos completos.

Reconocemos que la prevalencia de ER-IgG4 en población caucásica es baja, aunque no contamos con registros de población hispana o latinos. Esto destaca la importancia del presente estudio, en donde encontramos una prevalencia del 24% en biopsias con cambios histológicos probables o compatibles con ER-IgG4. Esta prevalencia tan alta se debe a que nuestro hospital es centro de referencia, y como ya ha sido destacado por diversos autores, la mayor prevalencia de la enfermedad se observa en hospitales universitarios, con incidencia de 0,28-1,08/100.000, con 336-1.300 casos nuevos por año, ratificando la importancia de tener un alto índice de sospecha no solo clínica sino histológica10,11.

Nuestro estudio demuestra que, debido al desconocimiento de la fisiopatología de las IgG4-RD, muy probablemente estas entidades son infradiagnosticadas, y dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico final debe realizarse con los hallazgos histopatológicos característicos.

Los reportes en la literatura en relación con el cuadro clínico de la enfermedad resaltan la asociación multiorgánica; dentro de las más comunes se hallan la afección de glándulas salivales y la afección pancreática, vías biliares, ganglionar e incluso la renal12-15. Nuestros hallazgos son contrastantes, dada la mayor prevalencia de afección de glándulas mamarias. Esta localización de la enfermedad ha sido reportada únicamente en un estudio realizado por Cheuk et al.16, en el que al evaluar las biopsias de glándulas mamarias con presencia de pseudotumores encuentran gran cantidad de células plasmáticas positivas para IgG4. El enfoque del presente estudio fue más amplio al tomar en cuenta todos los diagnósticos histopatológicos sin limitarnos a un órgano. A pesar de no tener niveles séricos de IgG4 en nuestro estudio, los hallazgos histológicos son representativos y pueden tener por sí solos mayor especificidad, sobre todo ante la relación de células plasmáticas IgG/IgG4+ mayor del 50% en la biopsia, la presencia de fibrosis estoriforme o la presencia de flebitis obliterante17,18.

La naturaleza retrospectiva del estudio nos hace difícil establecer de manera categórica el diagnóstico de ER-IgG4, debido a la falta de datos clínicos y serológicos de nuestros pacientes, aunque de los criterios más importantes para el diagnóstico de enfermedades por IgG4 está el histológico, dada su alta especificidad, no así la determinación sérica de IgG4, ya que, como se ha informado por Ebbo et al.7,15,19, reportaron niveles séricos elevados de IgG/IgG4 en infecciones y neoplasias, lo que enfatiza la ausencia de especificidad de este anticuerpo en diversos contextos clínicos, hecho que adicionalmente nos invita a la reflexión del protagonismo de la IgG4 o si en algunas ocasiones el infiltrado y esta inmunoglobulina pueden ser epifenómeno.

El rendimiento diagnóstico de los cambios histológicos en ER-IgG4 es variable, teniendo en cuenta que las pruebas tienen una alta sensibilidad. Masaki et al.18 reportaron una baja especificidad (30%) y una alta sensibilidad (99%) de diversas variables (p.ej., la relación de IgG/IgG4 por abajo del 10%), de ahí que el diagnóstico se base en la determinación sérica de IgG4, la presencia de fibrosis estoriforme, el infiltrado de células plasmáticas y la eosinofilia20.

El comportamiento biológico de la IgG4 es heterogéneo, ya que tiene propiedades anti-inflamatorias de acuerdo con lo observado en algunas enfermedades de tipo alérgicas tal como el asma21, y propiedades patológicas en donde ejerce un papel directo sobre distintas estructuras, como en el pénfigo foliáceo, en donde el anticuerpo se dirige contra la desmogleína-322. Aunque el comportamiento es claro en los ejemplos anteriores, no pasa lo mismo al hablar de otras ER-IgG4, en donde, a pesar de diversas revisiones, aún no es claro si se trata de un epifenómeno o protagonista de la enfermedad1,2. Igualmente se desconoce el posible antígeno que desencadena dicha patología, a pesar del análisis proteómico con asociación de un antígeno de 13Kda23.

Nuestro trabajo resalta la alta prevalencia de las ER-IgG4, destacando que ninguna de las biopsias enviadas inicialmente para el análisis histológico fue considerada la enfermedad. Aunque encontramos afección orgánica característica de las ER-IgG4, la afección en glándula mamaria, reportada como mastitis granulomatosa, fue muy prevalente.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.