Caso clínico
Enteropatía perdedora de proteínas asociada a lupus eritematoso sistémico refractaria con buena respuesta a rituximab
Protein-losing enteropathy associated with refractory systemic lupus erythematosus with a good response to rituximab
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Síntomas inespecíficos, como anorexia, náuseas, vómitos y diarrea, se observan hasta en un tercio de los pacientes con enfermedad activa. La ascitis, la enfermedad ulcerosa péptica y la disfagia presentan una frecuencia del 8-12, el 6 y el 1-7,3%, respectivamente. El dolor abdominal, presente en el 8-37% de los pacientes, puede ser la manifestación de una complicación como la vasculitis mesentérica o bien atribuirse a causas no relacionadas con el lupus, como el síndrome de intestino irritable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La enteropatía perdedora de proteínas (EPP) es una manifestación clínica infrecuente asociada al LES, siendo en algunos casos la primera manifestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La prevalencia es de alrededor del 2-3%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Se caracteriza por presentar hipoalbuminemia secundaria a la pérdida de proteínas a través del tracto gastrointestinal. Presentamos el caso de una paciente con LES asociada a EPP refractaria al tratamiento inmunosupresor convencional con respuesta satisfactoria a rituximab (RTX).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso clínico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 17 años de edad, que ingresa al hospital para el estudio de ascitis de reciente comienzo. Manifestaba episodios de dolor abdominal crónico y diarrea de 3 años de evolución. En el examen físico presentaba rash malar, poliartritis, alopecia, úlceras orales, anasarca y derrame pleural. La analítica destacaba: hemoglobina 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl, plaquetas 67.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>, proteínas totales 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/l, albúmina 17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/l, triglicéridos 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, velocidad de sedimentación globular 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm/1 h, C3: 58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (90-180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), C4: 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (10-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), sedimento urinario normal y proteinuria negativa en orina de 24 h. Los anticuerpos antinucleares (1/640 patrón moteado grueso), anti-DNA, anti-Sm, anti-Ro y anti-La, fueron negativos; la anticardiolipinas IgM 36 UMPL/ml (valor de referencia [VR] 15-20) y el anticoagulante lúpico resultaron positivos. Se diagnosticó LES en base a los criterios del American of College Rheumatology 1982. Se descartó compromiso renal y hepático como causa de la hipoproteinemia. Los exámenes de coprocultivo, coproparasitológico, antitransglutaminasa IgA/IgG, antipéptidos deaminados de gliadina IgG/IgA y antiendomisio IgA fueron negativos. En el estudio de materia fecal, el Clearance de alfa 1-antitripsina (Cl A1AT) fue de 1.040<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/24 h (VR < 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/24 h). Se realizó una videoendoscopia digestiva alta que informó segunda porción duodenal con marcado edema que condicionaba engrosamiento de pliegues duodenales. Las biopsias de duodeno demostraron duodenitis crónica inespecífica con conservación de la relación criptovellositaria y edema coriónico. En la videocolonoscopia no se encontraron lesiones y las biopsias mostraron cambios inespecíficos. Se diagnosticó EPP asociada al LES y se inició tratamiento con metilprednisolona (MP) por vía intravenosa (iv) en pulsos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante 3 días, ciclofosfamida (CF) 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg quincenal por 6 dosis, seguido por azatioprina (AZA) 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día e hidroxicloroquina 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, con una pauta de descenso de corticoides hasta 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. A los 2 meses de inicio del tratamiento, se logró la remisión y se mantuvo asintomática durante 24 meses, durante el cual la paciente continuaba con AZA 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día como tratamiento de mantenimiento. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los parámetros de laboratorio y respuesta al tratamiento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 24 meses presenta su primer recaída, con síndrome ascítico edematoso (SAE), sin otras manifestaciones clínicas de actividad de LES. En la analítica presentaba niveles de C3 disminuidos, por lo que se indicó nuevamente iniciar MP en pulsos iv de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante 3 días consecutivos y CF iv en dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/mes. Continuó con ciclosporina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día como terapia de mantenimiento. Esta última debió suspenderse por intolerancia gastrointestinal. La paciente presentaba reactivación de los síntomas tras el descenso de prednisona por debajo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Como complicación de la corticoterapia prolongada, desarrolló necrosis ósea avascular en ambas rodillas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al año presentó una segunda recaída con SAE, sin otros síntomas de actividad del LES, por lo que recibió nuevamente CF 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv quincenal por 6 dosis. Quince meses después presentó una nueva recidiva, con marcado deterioro del estado nutricional; la paciente se encontraba con corticoides en dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Inició alimentación parenteral y tratamiento con mofetil micofenolato (MMF) 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día durante 3 meses. Ante falta de respuesta clínica y analítica, se indicó RTX 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/semanal por 4 dosis asociado a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de MMF, alcanzando la remisión completa 5 meses después.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la severidad de la enfermedad y la refractariedad a los diversos inmunosupresores, se decide pautar una nueva dosis de RTX a los 6 meses. No se realizó monitorización de linfocitos CD19. En la actualidad, lleva 2 años de remisión del LES y de la EPP, en tratamiento con prednisona 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día y MMF 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día. No se detectó durante el seguimiento ningún efecto adverso relacionado a RTX.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusión</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPP es una entidad asociada a pérdida de proteínas a través del tracto gastrointestinal. Clínicamente, se manifiesta con dolor abdominal, diarrea de intensidad variable y edemas periféricos. La hipoalbuminemia con proteinuria negativa es el hallazgo más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Se puede asociar a una gran variedad de desórdenes, tales como: enfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis, linfoma, linfangiectasia, enfermedad de Whipple, enfermedad celíaca, amiloidosis y enfermedades autoinmunes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPP es una manifestación infrecuente en el LES. En una serie de casos de 15 pacientes con LES del Hospital de Pekín Union Medical College, el 53% de los pacientes presentó EPP como manifestación inicial del LES, presentando solo el 40% diarrea y dolor abdominal. La mayoría presentó algún grado de edema periférico: ascitis (73%), derrame pleural (60%), y derrame pericárdico (47%). Todos los pacientes tenían hipoalbuminemia, hipocomplementemia (80%), dislipidemia (67%) e hipocalcemia (40%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Si bien la causa es desconocida, existen varios mecanismos patogénicos propuestos: injuria vascular mediada por complemento, vasculitis mesentérica no necrosante, linfangiectasia adquirida y aumento de la permeabilidad microvascular intestinal mediada por interferón gamma, interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">7-11</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de EPP se realiza mediante la combinación de las manifestaciones clínicas, demostración de la pérdida de proteínas a través del tracto gastrointestinal mediante centellografía con albúmina marcada con TC-99, el Cl A1AT en materia fecal, la respuesta al tratamiento y la exclusión de otras causas de hipoalbuminemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La centellografía con TC-99 es el estudio de elección para el diagnóstico, ya que presenta alta sensibilidad (el 100 vs. el 46%) y alto valor predictivo negativo (el 100 vs. el 63%) comparado con el Cl A1AT. Por otro lado, permite detectar la localización de la pérdida enteral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. En el caso descrito, no se realizó la centellografía con TC-99 por falta de disponibilidad. Utilizamos el Cl A1AT, que nos permite realizar seguimiento y evaluar la respuesta al tratamiento.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisión sistemática, se registraron 112 pacientes con EPP asociada a LES, de los cuales el 42% respondió a terapia con esteroides y el 66% requirió otro inmunosupresor el cual incluyó en el 46% la CF, en el 33% la AZA y en el 7% la combinación de AZA con CF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En cuanto a la indicación de RTX, hasta el momento solo se ha reportado un caso de EPP asociado a síndrome de Sjögren, con buena respuesta al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RTX es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 de los linfocitos B. A pesar de que no existen trabajos clínicos aleatorizados controlados que demuestren el beneficio de RTX en el LES, existe evidencia de su eficacia en estudios observacionales y casos reportados. En todos los casos, el tratamiento se indicó en formas refractarias, definidas como pacientes que no alcanzaban la remisión o presentaban recaídas de la enfermedad a pesar de una dosis óptima de corticoides y falla en al menos 2 inmunosupresores. Ramos-Casals et al. analizaron la eficacia off-label de RTX en pacientes con LES y encontraron una respuesta superior al 80% en nefritis proliferativas, compromiso neurológico y hematológico (anemia hemolítica y trombocitopenia); por el contrario, la tasa de respuesta fue menor del 50% en manifestaciones cutáneas y articulares. A su vez, permitió disminuir la dosis de esteroides en el 79% y suspender los mismos en el 14%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la EPP es una complicación infrecuente del lupus que debiera sospecharse en pacientes que presentan hipoalbuminemia persistente, edemas periféricos, derrame pleural y ascitis luego de excluir principalmente enfermedad renal y hepática. El tratamiento con RTX debiera considerarse en forma temprana ante el fracaso a un segundo inmunosupresor, evitando probablemente el desarrollo de daño irreversible relacionado con la corticoterapia.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Protección de personas y animales</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres596905" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec611645" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres596904" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec611646" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-09-06" "fechaAceptado" => "2015-01-23" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec611645" "palabras" => array:4 [ 0 => "Lupus eritematoso sistémico" 1 => "Enteropatía perdedora de proteínas" 2 => "Rituximab" 3 => "Refractario" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec611646" "palabras" => array:4 [ 0 => "Systemic lupus erythematosus" 1 => "Protein-losing enteropathy" 2 => "Rituximab" 3 => "Refractory" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presenta un caso de enteropatía perdedora de proteínas (EPP)como manifestación inicial del lupus eritematoso sistémico (LES). Se trata de una paciente de sexo femenino, de 17 años de edad, que consulta por síndrome ascítico edematoso e hipoalbuminemia. El diagnóstico de LES se estableció por la presencia de: rash malar, úlceras orales, trombocitopenia, anticuerpos antinucleares, anticardiolipinas IgM y anticoagulante lúpico positivos. Se descartó el compromiso renal y hepático como causa de hipoproteinemia. El diagnóstico de la pérdida enteral de proteínas se realizó con el Clearance de alfa 1 antitripsina. La EPP fue refractaria a distintas líneas de inmunosupresores, como corticoides, ciclofosfamida, azatioprina y ciclosporina, presentando respuesta satisfactoria y sostenida a rituximab, lo que posibilitó la reducción de corticoides y la remisión de la enfermedad por tiempo prolongado.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A case is presented of a protein-losing enteropathy (PLE) as the initial manifestation of systemic lupus erythematosus (SLE) in a 17 year-old female patient, who presented with ascites, edema and hypoalbuminemia. The diagnosis of SLE was based on the presence of: malar rash, oral ulcers, thrombocytopenia, antinuclear antibodies, IgM anticardiolipin antibody, and lupus anticoagulant. Renal and liver diseases were ruled out. The PLE diagnosis was confirmed with fecal alpha 1-antitrypsin clearance. The PLE was refractory to different lines of immunosuppressive agents like glucocorticoids, cyclophosphamide, azathioprine, and cyclosporine, showing a satisfactory and sustained response with rituximab, allowing steroid sparing and long term remission.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AZA: azatioprina; CF: ciclofosfamida; Cl A1AT: Clearance de alfa 1-antitripsina; CP: ciclosporina; MMF: mofetil micofenolato; MP: metilprednisolona pulsos; RTX: rituximab; PD: prednisona; PT: proteínas totales (normal: 60-80).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" 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style="border-bottom: 2px solid black">2 años tras 2.° infusión de RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cl A1AT(ml/24 h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1040 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">177 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0.03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PT(g/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" 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\t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2.5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PD(mg/día) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab976161.png" ] ] ] ] "descripcion" => 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 15 | 12 | 27 |
| 2024 Octubre | 177 | 70 | 247 |
| 2024 Septiembre | 168 | 45 | 213 |
| 2024 Agosto | 206 | 68 | 274 |
| 2024 Julio | 154 | 49 | 203 |
| 2024 Junio | 186 | 60 | 246 |
| 2024 Mayo | 257 | 43 | 300 |
| 2024 Abril | 165 | 43 | 208 |
| 2024 Marzo | 184 | 62 | 246 |
| 2024 Febrero | 119 | 27 | 146 |
| 2024 Enero | 149 | 40 | 189 |
| 2023 Diciembre | 140 | 46 | 186 |
| 2023 Noviembre | 146 | 39 | 185 |
| 2023 Octubre | 185 | 60 | 245 |
| 2023 Septiembre | 217 | 60 | 277 |
| 2023 Agosto | 197 | 47 | 244 |
| 2023 Julio | 176 | 51 | 227 |
| 2023 Junio | 163 | 50 | 213 |
| 2023 Mayo | 206 | 75 | 281 |
| 2023 Abril | 110 | 26 | 136 |
| 2023 Marzo | 216 | 57 | 273 |
| 2023 Febrero | 109 | 50 | 159 |
| 2023 Enero | 144 | 52 | 196 |
| 2022 Diciembre | 153 | 60 | 213 |
| 2022 Noviembre | 196 | 55 | 251 |
| 2022 Octubre | 243 | 49 | 292 |
| 2022 Septiembre | 244 | 54 | 298 |
| 2022 Agosto | 182 | 94 | 276 |
| 2022 Julio | 138 | 77 | 215 |
| 2022 Junio | 190 | 91 | 281 |
| 2022 Mayo | 178 | 97 | 275 |
| 2022 Abril | 186 | 72 | 258 |
| 2022 Marzo | 178 | 101 | 279 |
| 2022 Febrero | 146 | 50 | 196 |
| 2022 Enero | 148 | 63 | 211 |
| 2021 Diciembre | 157 | 69 | 226 |
| 2021 Noviembre | 191 | 84 | 275 |
| 2021 Octubre | 146 | 65 | 211 |
| 2021 Septiembre | 163 | 105 | 268 |
| 2021 Agosto | 111 | 65 | 176 |
| 2021 Julio | 128 | 67 | 195 |
| 2021 Junio | 135 | 78 | 213 |
| 2021 Mayo | 169 | 81 | 250 |
| 2021 Abril | 355 | 148 | 503 |
| 2021 Marzo | 228 | 55 | 283 |
| 2021 Febrero | 185 | 64 | 249 |
| 2021 Enero | 134 | 64 | 198 |
| 2020 Diciembre | 153 | 57 | 210 |
| 2020 Noviembre | 194 | 81 | 275 |
| 2020 Octubre | 186 | 69 | 255 |
| 2020 Septiembre | 177 | 75 | 252 |
| 2020 Agosto | 165 | 81 | 246 |
| 2020 Julio | 202 | 61 | 263 |
| 2020 Junio | 117 | 47 | 164 |
| 2020 Mayo | 155 | 55 | 210 |
| 2020 Abril | 139 | 34 | 173 |
| 2020 Marzo | 150 | 42 | 192 |
| 2020 Febrero | 180 | 51 | 231 |
| 2020 Enero | 208 | 59 | 267 |
| 2019 Diciembre | 159 | 45 | 204 |
| 2019 Noviembre | 194 | 62 | 256 |
| 2019 Octubre | 227 | 49 | 276 |
| 2019 Septiembre | 210 | 60 | 270 |
| 2019 Agosto | 233 | 62 | 295 |
| 2019 Julio | 217 | 70 | 287 |
| 2019 Junio | 175 | 52 | 227 |
| 2019 Mayo | 315 | 125 | 440 |
| 2019 Abril | 240 | 84 | 324 |
| 2019 Marzo | 238 | 52 | 290 |
| 2019 Febrero | 162 | 50 | 212 |
| 2019 Enero | 135 | 53 | 188 |
| 2018 Diciembre | 186 | 73 | 259 |
| 2018 Noviembre | 139 | 13 | 152 |
| 2018 Octubre | 110 | 17 | 127 |
| 2018 Septiembre | 86 | 16 | 102 |
| 2018 Agosto | 86 | 12 | 98 |
| 2018 Julio | 54 | 12 | 66 |
| 2018 Mayo | 11 | 1 | 12 |
| 2018 Abril | 86 | 11 | 97 |
| 2018 Marzo | 115 | 8 | 123 |
| 2018 Febrero | 97 | 4 | 101 |
| 2018 Enero | 91 | 9 | 100 |
| 2017 Diciembre | 68 | 11 | 79 |
| 2017 Noviembre | 122 | 13 | 135 |
| 2017 Octubre | 110 | 7 | 117 |
| 2017 Septiembre | 100 | 12 | 112 |
| 2017 Agosto | 69 | 12 | 81 |
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| 2017 Junio | 102 | 17 | 119 |
| 2017 Mayo | 140 | 23 | 163 |
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| 2017 Enero | 99 | 20 | 119 |
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| 2016 Noviembre | 165 | 22 | 187 |
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| 2016 Julio | 71 | 23 | 94 |
| 2016 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Abril | 6 | 0 | 6 |
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| 2016 Febrero | 4 | 116 | 120 |
| 2016 Enero | 3 | 122 | 125 |
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