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Diversos estudios han demostrado que cambiar a rituximab en lugar de a otro anti-TNF puede resultar m&#225;s efectivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las terapias biol&#243;gicas representan un importante avance en el control de la AR&#44; hay que tener en cuenta su potencial toxicidad y su elevado coste&#46; Tanto por su elevado precio como por los costes de administraci&#243;n&#44; monitorizaci&#243;n&#44; profilaxis y tratamiento de la toxicidad&#44; hacen que solo resulten coste-efectivas en determinados supuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46; Aunque el precio de rituximab sea mayor que de los anti-TNF por dosis&#44; al requerir un menor n&#250;mero de cursos resulta m&#225;s barato que estos &#250;ltimos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis autorizada de rituximab es de 2 infusiones de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas por 15 d&#237;as por cada curso de tratamiento y los retratamientos son administrados cada 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad se est&#225; generalizando el manejo de los pacientes mediante estrategias de &#171;control estrecho&#187; y &#171;tratamiento por objetivos&#187;&#8217;&#46; Tales estrategias conllevan reajustes frecuentes de la intensidad del tratamiento y ha abierto las puertas a modificaciones en la dosis y las pautas recomendadas en la ficha t&#233;cnica en funci&#243;n del estado cl&#237;nico del paciente&#46; Adem&#225;s&#44; la dosis autorizada de rituximab solo mostr&#243; una ligera superioridad en la prevenci&#243;n del da&#241;o radiol&#243;gico pero no hubo una clara superioridad cl&#237;nica en los principales ensayos en fase 3 de rituximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">9-16</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de estos planteamientos&#44; se han realizado estudios tratando de observar si existe el mismo beneficio terap&#233;utico para el paciente usando dosis de rituximab de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en lugar de la dosis est&#225;ndar de 1 g<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a>&#46; Los resultados sugieren que en algunos pacientes es posible que la reducci&#243;n de la dosis consiga la misma efectividad&#44; como se hab&#237;a observado en los estudios DANCER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; SERENE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; TAME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y MIRROR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; o en el ensayo IMAGE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; en los ensayos cl&#237;nicos que eval&#250;an la eficacia de rituximab para el tratamiento de la AR se observa que los eventos adversos m&#225;s frecuentes est&#225;n vinculados a la perfusi&#243;n del f&#225;rmaco y a la velocidad de infusi&#243;n&#44; por lo que es posible que una reducci&#243;n en las dosis tambi&#233;n se podr&#237;a acompa&#241;ar de una menor incidencia de eventos adversos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se desconoce si una disminuci&#243;n en la dosis de rituximab se asocia o no a una mayor frecuencia de retratamientos cuando son administrados a demanda&#46; Esto es un dato relevante en la eficiencia de este f&#225;rmaco&#44; puesto que una disminuci&#243;n en la dosis podr&#237;a acompa&#241;arse de una menor efectividad e incluso de un mayor coste en caso de que se requiera una mayor frecuencia de retratamientos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; ser&#237;a necesario disponer de estudios en pr&#225;ctica cl&#237;nica que aborden la verdadera eficiencia de este tipo de pautas de uso de rituximab&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro objetivo fue investigar si existen diferencias de eficiencia en t&#233;rminos de efectividad &#40;medida por el tiempo de retenci&#243;n del tratamiento y tasas de retratamiento&#41;&#44; seguridad y coste final entre los pacientes tratados con diferentes pautas y dosis de rituximab&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o y &#225;mbito del estudio</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo basado en la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de pacientes con AR tratados con rituximab en el Hospital Regional Universitario de M&#225;laga &#40;centro terciario con una poblaci&#243;n de referencia de 628&#46;912 habitantes&#41;&#46; El estudio fue revisado y aprobado por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica del hospital&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pacientes</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes tratados con rituximab entre julio del 2006 y diciembre del 2012 fueron incluidos en el estudio&#46; Los criterios de elegibilidad fueron&#58; edad &#8805; 18 a&#241;os&#44; AR seg&#250;n los criterios de la ACR de 1987<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y haber recibido tratamiento con al menos una infusi&#243;n de rituximab&#46; Se excluy&#243; a los pacientes con menos de 3 meses de tiempo de seguimiento desde la primera dosis de rituximab&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Mediciones y variables</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Variable de desenlace principal</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desenlace principal de efectividad del tratamiento fue medida por el tiempo de retenci&#243;n del tratamiento con rituximab en pacientes-a&#241;o &#40;incluyendo los cursos sucesivos&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Variables de desenlace secundarias</span></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> Tasas de retratamiento ajustada por tiempo de exposici&#243;n y raz&#243;n de tasas de incidencia &#40;RTI&#41; entre grupos de tratamiento&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> seguridad del tratamiento definida como tipo&#44; gravedad y tasas de acontecimientos graves y no graves desde el inicio del estudio por grupo de pacientes&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> costes de rituximab por paciente-mes asociados a cada grupo de tratamiento estimados mediante minimizaci&#243;n de costes desde la perspectiva del proveedor de salud&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Variables de seguridad</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los pacientes se recogi&#243; de manera prospectiva en cada visita la presencia o no efectos adversos graves y no graves&#44; as&#237; como la descripci&#243;n de los mismos&#46; El perfil de seguridad se evalu&#243; primero calculando las tasas de incidencia de efectos adversos totales y graves&#46; Esto se hizo dividiendo el n&#250;mero total de efectos adversos entre el tiempo de seguimiento de todos los pacientes en a&#241;os &#40;n&#250;mero de eventos&#47;pacientes-a&#241;o&#41;&#46; Posteriormente&#44; fueron calculadas de la misma manera las tasas de incidencia en cada uno de los grupos y se compararon mediante RTI&#46; Fue realizada la misma operaci&#243;n pero teniendo en cuenta solamente los efectos adversos graves&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">C&#225;lculos de costes</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el c&#225;lculo de los costes asociados a rituximab en cada grupo se tuvo en cuenta el precio de adquisici&#243;n del medicamento&#44; correspondiente al &#250;ltimo concurso de la plataforma provincial de compras&#46; No se tuvieron en cuenta los costes derivados de su aplicaci&#243;n en el hospital de d&#237;a ni de los sistemas de infusi&#243;n&#44; personal&#44; etc&#46; De esta forma se obtuvo un precio medio de rituximab de 1&#46;199&#44;61 &#8364; por ampolla de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg para perfusi&#243;n a lo largo de los a&#241;os que abarc&#243; el estudio&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analizar los costes de manera global&#44; primero se calcul&#243; el coste total real del tratamiento mediante la suma de los costes parciales en cada uno de los grupos a lo largo de todo el estudio&#46; Posteriormente este resultado se ajust&#243; por el tiempo de seguimiento correspondiente de cada paciente y obteniendo el coste en euros por paciente-mes&#46; Se ordenaron estos resultados en cada grupo y se obtuvieron media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar y mediana en cada uno de ellos y se compararon&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Restantes variables</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fechas&#58; fecha de diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; fecha de protocolo &#40;fecha en la que se recogieron los datos de las historias de los pacientes&#41;&#46; Fecha del primer ciclo de rituximab&#58; fecha de la primera infusi&#243;n del primer curso&#46; Fecha del &#250;ltimo curso de rituximab&#58; fecha de la primera infusi&#243;n del &#250;ltimo curso&#46; Fecha del evento&#58; fecha de suspensi&#243;n del rituximab o fecha de la &#250;ltima cita si continuaba activo&#46; Fecha de suspensi&#243;n de rituximab&#58; Fecha en la que se plante&#243; la necesidad de otro tratamiento por<span class="elsevierStyleItalic">&#58; a&#41;</span> comienzo de actividad &#40;ineficacia&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> aparici&#243;n de efecto adverso&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> decisi&#243;n del m&#233;dico o paciente&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cursos y dosis&#58; curso de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;2 infusiones de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas entre s&#237; por 2 semanas&#41; y curso de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;2 infusiones de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas entre s&#237; por 2 semanas&#41;&#46; Dosis de rituximab en &#250;ltimo curso&#58; gramos de rituximab que se da en el &#250;ltimo curso&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Laboratorio&#58; factor reumatoide&#58; medido en U&#47;ml&#44; se consideraron t&#237;tulos elevados valores mayores del punto de corte superior de nuestro laboratorio &#40;&#62; 20 U&#47;ml&#41;&#46; Anticuerpo antip&#233;ptido c&#237;clico citrulinado&#58; medido en U&#47;ml&#44; se consideraron t&#237;tulos positivos valores mayores de 10 U&#47;ml&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Costes&#58; precio ampolla&#58; coste medio por ampolla de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en nuestro hospital 1&#46;199&#44;61 &#8364;&#46; Coste mensual esperado&#58; coste mensual en euros &#40;&#8364;&#41; de tratamiento con rituximab si al a&#241;o se hubieran administrado 2 cursos semestrales consistentes cada uno en 2 infusiones de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas por 15 d&#237;as &#40;799&#44;74&#8364;&#41;&#46; Coste total esperado&#58; resultado que proviene de haber multiplicado el coste mensual esperado por el total de paciente-mes&#46; Coste total real&#58; coste final en euros de rituximab administrado a los pacientes incluidos en el estudio&#46; Efectos adversos graves&#58; aquel que produce&#47;genera alguno&#47;s de los siguientes&#58; muerte&#44; riesgo para la vida&#44; anomal&#237;a cong&#233;nita o defecto al nacer&#44; incapacidad persistente significativa&#44; requiere o prolonga hospitalizaci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Protocolo de tratamiento y grupos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con AR en tratamiento con terapia biol&#243;gica en nuestro hospital son evaluados en consulta espec&#237;fica de hospital de d&#237;a&#46; En dicha consulta se recogen sistem&#225;ticamente y de manera prospectiva datos sobre efectividad y seguridad siguiendo un formulario predise&#241;ado&#46; Las dosis de f&#225;rmaco eran decididas por su m&#233;dico seg&#250;n el contexto cl&#237;nico&#44; eligiendo en cada caso qui&#233;n se trataba con dosis completa o reducida&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ciclos de repetici&#243;n se administraron a demanda tras 6 meses desde la fecha del primer ciclo&#46; Los pacientes fueron distribuidos en 3 grupos de tratamiento en funci&#243;n de las dosis de rituximab que hab&#237;an recibido&#46; Grupo 1 &#40;dosis est&#225;ndar&#41;&#58; primer curso de tratamiento y sucesivos consistentes en 2 infusiones de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas entre s&#237; por 2 semanas&#46; Grupo 2 &#40;dosis de inducci&#243;n est&#225;ndar y sucesivas reducidas&#41;&#58; primer curso consistente en 2 infusiones de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas entre s&#237; por 2 semanas seguido por cursos sucesivos consistentes en 2 infusiones de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas por 2 semanas&#46; Y grupo 3 &#40;dosis completamente reducidas&#41;&#58; primer curso y sucesivos consistentes en 2 infusiones de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg separadas entre s&#237; por 2 semanas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un an&#225;lisis descriptivo de la muestra y un an&#225;lisis inferencial entre los diferentes grupos tratamientos con rituximab usando ANOVA&#47;Kruskal-Wallis para variables cuantitativas y chi al cuadrado para las variables cualitativas&#46; El tiempo de supervivencia de rituximab se analiz&#243; mediantes curvas de Kaplan-Meier y la comparaci&#243;n entre grupos mediante el test de Log Rank&#46; El n&#250;mero de retratamientos de rituximab ajustado por tiempo de exposici&#243;n se evalu&#243; usando tasas de incidencia &#40;TI&#41; y se compar&#243; mediante RTI&#46; El an&#225;lisis multivariante se efectu&#243; mediante una regresi&#243;n de Cox&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resultados</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre julio del 2006 y diciembre del 2012 &#40;ambos inclusive&#41;&#44; 57 pacientes con AR fueron tratados al menos con un curso de rituximab&#46; Cinco pacientes fueron excluidos debido a un seguimiento menor de 3 meses desde el primer curso de rituximab en el momento del cierre de este estudio&#46; El an&#225;lisis definitivo fue realizado con 52 pacientes con un seguimiento total de 135&#44;34 pacientes-a&#241;o&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes se distribuyeron en 3 grupos seg&#250;n las dosis que recibieron en el primer curso de tratamiento y sucesivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El grupo 2 obtuvo un mayor n&#250;mero de pacientes y un mayor tiempo de retenci&#243;n de rituximab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas basales de los pacientes distribuidas por grupos se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes eran mujeres con una media de edad de 61 a&#241;os&#44; seropositivas y con enfermedad erosiva&#46; La proporci&#243;n de mujeres en el grupo 1 fue inferior a la del resto&#46; No existieron diferencias significativas en cuanto a mediana de DAS28 basal entre los tres grupos&#46; La mediana de DAS28 a los 3 meses &#40;calculada con los datos disponibles&#41; desde la primera infusi&#243;n se redujo en todos los grupos &#40;grupo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;4&#59; grupo 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#59; grupo 3&#61; 3&#44;94&#41; sin diferencias significativas entre ellos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;16&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de pacientes iniciaron rituximab tras haber sido tratados al menos con un anti-TNF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; El tratamiento concomitante que con mayor frecuencia se administr&#243; junto con rituximab durante el primer curso fue metotrexato y corticoides&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tiempo de retenci&#243;n del tratamiento y retratamientos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes tratados con rituximab fueron seguidos una media &#177; DE de 31&#44;2 &#177; 18 meses y recibieron 1&#44;54 cursos&#47;paciente-a&#241;o &#40;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;33-1&#44;75&#41;&#46; Los pacientes tratados con dosis reducidas &#40;grupos 2 y 3&#41; recibieron una mayor tasa de retratamientos de rituximab en comparaci&#243;n con el grupo 1 &#40;dosis est&#225;ndar&#41;&#44; siendo estas diferencias significativas mediante RTI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; No hubo diferencias significativas entre los grupos 2 y 3&#46; El an&#225;lisis multivariante no identific&#243; ninguna variable basal que influyera en el tiempo de retenci&#243;n del tratamiento con rituximab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de retenci&#243;n de rituximab fue m&#225;s del doble en el grupo 2 que en el grupo 1 y hasta 7 veces mayor que en el grupo 3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Motivos de interrupci&#243;n y efectos adversos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento fue suspendido en un total de 15 pacientes &#40;28&#44;8&#37;&#41;&#44; siendo la causa m&#225;s frecuente la falta de efectividad&#44; seguida por efectos adversos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; El grupo 2 fue el que m&#225;s pacientes tuvo en activo al final del seguimiento&#44; seguido por el grupo 3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo con mayor n&#250;mero de retiradas fue el grupo 1&#44; donde la falta de efectividad fue el principal motivo de suspensi&#243;n seguido de los efectos adversos&#46; A pesar de que el grupo 2 fue el de mayor n&#250;mero de pacientes y mayor tiempo de exposici&#243;n&#44; fue el que se asoci&#243; a un menor n&#250;mero de retiradas&#46; El grupo 3&#44; aunque en menor medida que el grupo 1&#44; tambi&#233;n tuvo m&#225;s abandonos asociados a falta de efectividad o a efectos adversos&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de efectos adversos totales en toda la muestra fue de 0&#44;096 efectos adversos&#47;pacientes-a&#241;o mientras que la de efectos graves fue de 0&#44;04 efectos adversos&#47;pacientes-a&#241;o&#46; En cuanto a diferencias entre grupos&#44; el que mayor tasa total de efectos adversos present&#243; fue el grupo 1 y el que menos fue el grupo 2&#46; En efectos adversos graves hubo tambi&#233;n diferencias en los 3 grupos siendo de nuevo el grupo 1 el que present&#243; la mayor tasa y el 2&#44; la menor &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Costes de rituximab</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste total real del tratamiento en todos los pacientes &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#41; fue de 777&#46;347&#44;28 &#8364; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#44; mientras que el coste total esperado &#40;se hubieran tratado todos los pacientes de forma sistem&#225;tica cada 6 meses&#41; habr&#237;a sido de 1&#46;298&#46;841&#44;74 &#8364;&#46; Esto supuso un ahorro te&#243;rico para el centro de 521&#46;494&#44;46 &#8364; &#40;10&#46;028&#44;74 &#8364;&#47;pacientes-a&#241;o&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los resultados de coste por paciente al mes en cada uno de los grupos&#44; en el grupo 2 la mediana de coste &#40;484&#44;89 &#8364;&#47;pacientes-mes&#41; fue solo 11&#44;44 &#8364; superior a la del grupo 1 &#40;473&#44;45 &#8364;&#47;pacientes-mes&#41; y 46&#44;79 &#8364; a la del grupo 3 &#40;438&#44;1 &#8364;&#47;pacientes-mes&#41;&#46; Es decir&#44; que el ahorro de grupo 3 &#40;el m&#225;s barato&#41; respecto al grupo 2 &#40;el m&#225;s caro&#41; lleg&#243; a 561&#44;48 &#8364;&#47;a&#241;o&#44; mientras que el del grupo 1 represent&#243; solo un ahorro de 137&#44;28 &#8364;&#47;a&#241;o a pesar de ser el grupo con dosis plenas seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta la relaci&#243;n coste-efectividad de rituximab en funci&#243;n de las dosis recibidas&#44; seg&#250;n nuestros resultados&#44; el grupo 2 fue el m&#225;s eficiente ya que se asoci&#243; a una mayor retenci&#243;n del tratamiento y una menor tasa de efectos adversos graves que el grupo 1&#44; con solo un ligero incremento de la tasa de retratamientos y del coste&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discusi&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto econ&#243;mico de la AR se debe en gran parte al coste del tratamiento&#46; La terapia biol&#243;gica supone una gran parte de este gasto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Por eso pensamos que la elecci&#243;n de una mol&#233;cula no solo deber&#237;a depender de su eficacia&#44; sino tambi&#233;n de su eficiencia&#46; Otro aspecto no menos importante es el perfil de seguridad del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosotros hemos realizado un estudio observacional retrospectivo para evaluar la eficiencia de dosis reducidas de rituximab para el tratamiento de la AR basado en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Decidimos este esquema de retratamiento porque muchos pacientes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica se mantienen estables durante periodos mayores de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este enfoque adem&#225;s permite reducir gastos y reducir el n&#250;mero de cursos acumulados a lo largo de su vida&#46; Actualmente&#44; no disponemos de datos concluyentes sobre la seguridad a largo plazo de los cursos repetidos y no se han evidenciado diferencias en cuanto a la seguridad entre el esquema de tratamiento fijo y a demanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos factores que influyen en el tiempo de retenci&#243;n de un f&#225;rmaco&#44; como la efectividad&#44; la toxicidad del f&#225;rmaco&#44; la disponibilidad de otras alternativas de tratamiento&#44; la gravedad de la enfermedad y la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debido a que hoy existen diversas oportunidades de tratamiento biol&#243;gico en la AR&#44; un mayor tiempo de retenci&#243;n del tratamiento suele traducir una mayor efectividad y seguridad del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio no hubo diferencias en las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas basales de los diferentes grupos de tratamiento excepto el sexo&#46; En todos los grupos de tratamiento rituximab fue usado principalmente como segunda l&#237;nea de terapia biol&#243;gica pero en el grupo 1 hab&#237;a un porcentaje elevado de pacientes que lo recibieron como primera l&#237;nea&#46; Debido a que la efectividad suele ser mejor en una primera l&#237;nea de tratamiento y en varones&#44; estas diferencias se deben tener en cuenta al interpretar los resultados&#46; No hubo diferencias en cuanto tratamiento concomitante respecto al curso de inicio y al curso de repetici&#243;n&#44; aunque s&#237; hubo un 6&#37; de pacientes que suspendieron los corticoides&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de nuestro estudio revelan que comparando los diferentes grupos de tratamiento mediante raz&#243;n tasas de incidencia&#44; los pacientes que reciben cursos repetidos a dosis completas &#40;grupo 1&#41; presentaron una menor tasa de retratamientos respecto a los que reciben dosis reducida en los sucesivos cursos &#40;grupos 2 y 3&#41;&#46; Este resultado podr&#237;a explicarse por el hecho de que permanecieran m&#225;s tiempo en remisi&#243;n o baja actividad debido a que recibieron las dosis completas de rituximab&#46; Sin embargo&#44; no debemos olvidar que en el grupo 1 hab&#237;a una mayor proporci&#243;n de varones y de tratamientos con rituximab en primera l&#237;nea de biol&#243;gicos&#44; aunque esto&#44; como hemos visto&#44; no se tradujo en un mayor tiempo de retenci&#243;n&#46; De hecho&#44; el grupo que recibi&#243; el curso inicial a dosis completas seguido de cursos a dosis reducida &#40;grupo 2&#41; fue el que present&#243; un mayor tiempo de retenci&#243;n del tratamiento con rituximab&#46; Es posible que estos resultados pudieran indicar que los cursos de retratamiento a dosis reducidas son tan buenos como los cursos a dosis completas siempre que uno trabaje por objetivos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; inducir y&#47;o mantener remisi&#243;n o actividad baja de la enfermedad&#41; adem&#225;s de que podr&#237;a esperarse una menor tasa de efectos adversos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el tercer grupo fue el que obtuvo mayor n&#250;mero de cursos corregido por seguimiento y peor retenci&#243;n de tratamiento con rituximab&#46; Por tanto&#44; dar dosis reducidas de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg desde un inicio podr&#237;a ser menos efectivo que comenzar con una dosis completa&#46; Esta discrepancia entre el grupo 3 y el grupo 2 en principio solo se deber&#237;a al curso inicial&#44; por lo que podemos hipotetizar que para alcanzar una buena efectividad el primer curso deba ser siempre de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Esto &#250;ltimo puede ser objeto de estudios futuros&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vale la pena reconocer que un mayor n&#250;mero de cursos puede suponer un mayor riesgo de reacciones de infusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; as&#237; como de otras reacciones adversas relacionadas con inmunosupresi&#243;n&#46; Esto no ha ocurrido en nuestro estudio&#44; ya que el grupo 1&#44; a pesar de ser el que menor n&#250;mero de ciclos ajustado por tiempo ha recibido&#44; es el que mayor n&#250;mero de efectos adversos tanto totales como graves ha sufrido&#46; A pesar de esto &#250;ltimo podr&#237;amos con estos datos pensar que el n&#250;mero de efectos adversos no dependa tanto del n&#250;mero de ciclos&#44; sino de la dosis utilizada en cada uno de ellos&#46; En nuestro estudio se obtuvieron menos n&#250;mero de efectos adversos totales en comparaci&#243;n con otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Esto puede ser debido a las diferencias entre ambos estudios en cuanto a metodolog&#237;a y n&#250;mero de pacientes&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores que influyen de manera clara en el coste de rituximab son la dosis y el n&#250;mero de cursos que se necesitan para alcanzar y mantener la remisi&#243;n completa o un nivel bajo de actividad de la enfermedad&#46; A pesar de haber diferencias en las dosis y en el n&#250;mero ciclos entre los 3 grupos no se observan grandes diferencias en el coste&#44; por lo que no deber&#237;a suponer un factor de peso al seleccionar un determinado r&#233;gimen de tratamiento&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio presenta limitaciones debido a su dise&#241;o &#40;cohorte retrospectiva&#41;&#44; as&#237; como los debidos a las diferencias entre los grupos en cuanto al tiempo de seguimiento y a la proporci&#243;n de varones y de pacientes con rituximab como primera l&#237;nea de tratamiento&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta las limitaciones mencionadas&#44; podr&#237;amos concluir que&#44; a pesar de que los pacientes tratados desde el inicio con ciclos a dosis completas necesitaron menos retratamientos&#47;pacientes-a&#241;o&#44; el administrar en el primer ciclo dosis completas y en el resto dosis reducidas parece la opci&#243;n m&#225;s efectiva y ligeramente m&#225;s cara&#46; Las reducciones de dosis no producen un gran ahorro respecto a las dosis completas en comparaci&#243;n con el ahorro producido por la administraci&#243;n &#171;a demanda&#187;&#46; La tasa de efectos adversos podr&#237;a ser mayor en los pacientes tratados con dosis completas de rituximab en comparaci&#243;n con los tratados con dosis reducidas&#44; aunque estas diferencias podr&#237;an estar sesgadas&#44; en parte&#44; por la mayor proporci&#243;n de pacientes tratados en primera l&#237;nea de biol&#243;gicos del grupo 1&#46; La tasa de incidencia de infecciones graves es similar a la esperada con un tratamiento biol&#243;gico en primera opci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Conflicto de intereses</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cohorte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; a&#241;os&#44; media &#177; DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">63&#44;5 &#177; 11&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60&#44;2 &#177; 12&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61&#44;3 &#177; 12&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61 &#177; 12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;0727&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mujeres&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;71&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;91&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47 &#40;90&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FR positivo&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;78&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;96&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;91&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47 &#40;90&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;222&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ACPA positivo&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;85&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">22 &#40;84&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">49 &#40;94&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;244&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erosiones&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13 &#40;92&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">21 &#40;80&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;83&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">44 &#40;84&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;556&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cirug&#237;a previa aparato locomotor&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;35&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;38&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;16&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;32&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;365&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DAS28 basal mediana &#40;RIC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;9 &#40;3&#44;5-8&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;4 &#40;4&#44; 6-7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;5 &#40;2&#44;9-7&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;3 &#40;3&#44;8-6&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;223&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HAQ basal&#44; mediana &#40;RIC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;62 &#40;1&#44;12-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;87-2&#44;87&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;25 &#40;2&#44;12-3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;87 &#40;1&#44;24-2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;665&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cohorte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX como 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> l&#237;nea de TB&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;35&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;13&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX a partir 2&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> l&#237;nea de TB&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;64&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;96&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;91&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45 &#40;86&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#46;&#176; biol&#243;gicos previos&#59; mediana &#40;p25-p75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;14 &#40;1&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;69 &#40;0&#44;84&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;92 &#40;1&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0-4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 1<br>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 2<br>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 3<br>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cohorte<br>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiempo de retenci&#243;n de RTX&#44; media &#40;IC del 95&#37;&#41;&#44; meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;54 &#40;22&#44;7-44&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#44;7 &#40;60&#44;8-70&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;76 &#40;14&#44;1-25&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#46;&#176; cursos de RTX&#44; media &#177; DE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;64 &#177; 1&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;54 &#177; 1&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;17 &#177; 1&#44;34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;98 &#177; 2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tasa de retratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;IC del 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;01 &#40;0&#44;69-1&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;66 &#40;1&#44;39-1&#44;93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;28 &#40;1&#44;43-3&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;54 &#40;1&#44;33-1&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0056<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><br>0&#44;1343<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a><br>0&#44;0018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cohorte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes con RTX activo&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;24&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24 &#40;92&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;75&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36 &#40;69&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Retiradas de RTX&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;78&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15&#40;28&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Falta de efectividad&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;35&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;16&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;13&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Efectos adversos&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;28&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;9&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Decisi&#243;n m&#233;dico&#47;paciente&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">P&#233;rdidas de seguimiento&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;14&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Total efectos adversos&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;42&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">13 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos adversos graves&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;28&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6 &#40;11&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">TI de efectos adversos &#40;pacientes-a&#241;o&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;096&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">TI de efectos adversos graves &#40;pacientes-a&#241;o&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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