La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación sinovial crónica, destrucción articular e incapacidad funcional1.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 deplecionador de linfocitos B compuesto de una porción humana y otra murina. Su uso está aprobado en combinación con metotrexato en pacientes con AR moderada o severamente activa que no han respondido adecuadamente a la terapia dirigida contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF)1. Diversos estudios han demostrado que cambiar a rituximab en lugar de a otro anti-TNF puede resultar más efectivo2-4.

A pesar de que las terapias biológicas representan un importante avance en el control de la AR, hay que tener en cuenta su potencial toxicidad y su elevado coste. Tanto por su elevado precio como por los costes de administración, monitorización, profilaxis y tratamiento de la toxicidad, hacen que solo resulten coste-efectivas en determinados supuestos5-7. Aunque el precio de rituximab sea mayor que de los anti-TNF por dosis, al requerir un menor número de cursos resulta más barato que estos últimos.

La dosis autorizada de rituximab es de 2 infusiones de 1.000mg separadas por 15 días por cada curso de tratamiento y los retratamientos son administrados cada 6 meses8. Sin embargo, en la actualidad se está generalizando el manejo de los pacientes mediante estrategias de «control estrecho» y «tratamiento por objetivos»’. Tales estrategias conllevan reajustes frecuentes de la intensidad del tratamiento y ha abierto las puertas a modificaciones en la dosis y las pautas recomendadas en la ficha técnica en función del estado clínico del paciente. Además, la dosis autorizada de rituximab solo mostró una ligera superioridad en la prevención del daño radiológico pero no hubo una clara superioridad clínica en los principales ensayos en fase 3 de rituximab9-16.

Como consecuencia de estos planteamientos, se han realizado estudios tratando de observar si existe el mismo beneficio terapéutico para el paciente usando dosis de rituximab de 500mg en lugar de la dosis estándar de 1 g14-16. Los resultados sugieren que en algunos pacientes es posible que la reducción de la dosis consiga la misma efectividad, como se había observado en los estudios DANCER9, SERENE10, TAME11 y MIRROR12, o en el ensayo IMAGE13.

Por otro lado, en los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de rituximab para el tratamiento de la AR se observa que los eventos adversos más frecuentes están vinculados a la perfusión del fármaco y a la velocidad de infusión, por lo que es posible que una reducción en las dosis también se podría acompañar de una menor incidencia de eventos adversos.

Finalmente, se desconoce si una disminución en la dosis de rituximab se asocia o no a una mayor frecuencia de retratamientos cuando son administrados a demanda. Esto es un dato relevante en la eficiencia de este fármaco, puesto que una disminución en la dosis podría acompañarse de una menor efectividad e incluso de un mayor coste en caso de que se requiera una mayor frecuencia de retratamientos.

En definitiva, sería necesario disponer de estudios en práctica clínica que aborden la verdadera eficiencia de este tipo de pautas de uso de rituximab.

Nuestro objetivo fue investigar si existen diferencias de eficiencia en términos de efectividad (medida por el tiempo de retención del tratamiento y tasas de retratamiento), seguridad y coste final entre los pacientes tratados con diferentes pautas y dosis de rituximab.

Entre julio del 2006 y diciembre del 2012 (ambos inclusive), 57 pacientes con AR fueron tratados al menos con un curso de rituximab. Cinco pacientes fueron excluidos debido a un seguimiento menor de 3 meses desde el primer curso de rituximab en el momento del cierre de este estudio. El análisis definitivo fue realizado con 52 pacientes con un seguimiento total de 135,34 pacientes-año.

Los pacientes se distribuyeron en 3 grupos según las dosis que recibieron en el primer curso de tratamiento y sucesivos (fig. 1). El grupo 2 obtuvo un mayor número de pacientes y un mayor tiempo de retención de rituximab.

Figura 1.

Esquema grupos de tratamientos y cronología.

(0.2MB).

Las características clínicas basales de los pacientes distribuidas por grupos se presentan en la tabla 1. La mayoría de los pacientes eran mujeres con una media de edad de 61 años, seropositivas y con enfermedad erosiva. La proporción de mujeres en el grupo 1 fue inferior a la del resto. No existieron diferencias significativas en cuanto a mediana de DAS28 basal entre los tres grupos. La mediana de DAS28 a los 3 meses (calculada con los datos disponibles) desde la primera infusión se redujo en todos los grupos (grupo 1=3,4; grupo 2=3,2; grupo 3= 3,94) sin diferencias significativas entre ellos (p=0,16).

La mayoría de pacientes iniciaron rituximab tras haber sido tratados al menos con un anti-TNF (tabla 2). El tratamiento concomitante que con mayor frecuencia se administró junto con rituximab durante el primer curso fue metotrexato y corticoides.

El impacto económico de la AR se debe en gran parte al coste del tratamiento. La terapia biológica supone una gran parte de este gasto18. Por eso pensamos que la elección de una molécula no solo debería depender de su eficacia, sino también de su eficiencia. Otro aspecto no menos importante es el perfil de seguridad del fármaco.

Nosotros hemos realizado un estudio observacional retrospectivo para evaluar la eficiencia de dosis reducidas de rituximab para el tratamiento de la AR basado en nuestra práctica clínica.

Decidimos este esquema de retratamiento porque muchos pacientes en la práctica clínica se mantienen estables durante periodos mayores de 6 meses19. Este enfoque además permite reducir gastos y reducir el número de cursos acumulados a lo largo de su vida. Actualmente, no disponemos de datos concluyentes sobre la seguridad a largo plazo de los cursos repetidos y no se han evidenciado diferencias en cuanto a la seguridad entre el esquema de tratamiento fijo y a demanda20.

Existen numerosos factores que influyen en el tiempo de retención de un fármaco, como la efectividad, la toxicidad del fármaco, la disponibilidad de otras alternativas de tratamiento, la gravedad de la enfermedad y la adherencia al tratamiento21. Sin embargo, debido a que hoy existen diversas oportunidades de tratamiento biológico en la AR, un mayor tiempo de retención del tratamiento suele traducir una mayor efectividad y seguridad del fármaco.

En nuestro estudio no hubo diferencias en las características clínicas basales de los diferentes grupos de tratamiento excepto el sexo. En todos los grupos de tratamiento rituximab fue usado principalmente como segunda línea de terapia biológica pero en el grupo 1 había un porcentaje elevado de pacientes que lo recibieron como primera línea. Debido a que la efectividad suele ser mejor en una primera línea de tratamiento y en varones, estas diferencias se deben tener en cuenta al interpretar los resultados. No hubo diferencias en cuanto tratamiento concomitante respecto al curso de inicio y al curso de repetición, aunque sí hubo un 6% de pacientes que suspendieron los corticoides.

Los resultados de nuestro estudio revelan que comparando los diferentes grupos de tratamiento mediante razón tasas de incidencia, los pacientes que reciben cursos repetidos a dosis completas (grupo 1) presentaron una menor tasa de retratamientos respecto a los que reciben dosis reducida en los sucesivos cursos (grupos 2 y 3). Este resultado podría explicarse por el hecho de que permanecieran más tiempo en remisión o baja actividad debido a que recibieron las dosis completas de rituximab. Sin embargo, no debemos olvidar que en el grupo 1 había una mayor proporción de varones y de tratamientos con rituximab en primera línea de biológicos, aunque esto, como hemos visto, no se tradujo en un mayor tiempo de retención. De hecho, el grupo que recibió el curso inicial a dosis completas seguido de cursos a dosis reducida (grupo 2) fue el que presentó un mayor tiempo de retención del tratamiento con rituximab. Es posible que estos resultados pudieran indicar que los cursos de retratamiento a dosis reducidas son tan buenos como los cursos a dosis completas siempre que uno trabaje por objetivos (p. ej., inducir y/o mantener remisión o actividad baja de la enfermedad) además de que podría esperarse una menor tasa de efectos adversos.

Por su parte, el tercer grupo fue el que obtuvo mayor número de cursos corregido por seguimiento y peor retención de tratamiento con rituximab. Por tanto, dar dosis reducidas de 500mg desde un inicio podría ser menos efectivo que comenzar con una dosis completa. Esta discrepancia entre el grupo 3 y el grupo 2 en principio solo se debería al curso inicial, por lo que podemos hipotetizar que para alcanzar una buena efectividad el primer curso deba ser siempre de 1.000mg. Esto último puede ser objeto de estudios futuros.

Vale la pena reconocer que un mayor número de cursos puede suponer un mayor riesgo de reacciones de infusión22, así como de otras reacciones adversas relacionadas con inmunosupresión. Esto no ha ocurrido en nuestro estudio, ya que el grupo 1, a pesar de ser el que menor número de ciclos ajustado por tiempo ha recibido, es el que mayor número de efectos adversos tanto totales como graves ha sufrido. A pesar de esto último podríamos con estos datos pensar que el número de efectos adversos no dependa tanto del número de ciclos, sino de la dosis utilizada en cada uno de ellos. En nuestro estudio se obtuvieron menos número de efectos adversos totales en comparación con otros estudios23. Esto puede ser debido a las diferencias entre ambos estudios en cuanto a metodología y número de pacientes.

Factores que influyen de manera clara en el coste de rituximab son la dosis y el número de cursos que se necesitan para alcanzar y mantener la remisión completa o un nivel bajo de actividad de la enfermedad. A pesar de haber diferencias en las dosis y en el número ciclos entre los 3 grupos no se observan grandes diferencias en el coste, por lo que no debería suponer un factor de peso al seleccionar un determinado régimen de tratamiento.

Este estudio presenta limitaciones debido a su diseño (cohorte retrospectiva), así como los debidos a las diferencias entre los grupos en cuanto al tiempo de seguimiento y a la proporción de varones y de pacientes con rituximab como primera línea de tratamiento.

Teniendo en cuenta las limitaciones mencionadas, podríamos concluir que, a pesar de que los pacientes tratados desde el inicio con ciclos a dosis completas necesitaron menos retratamientos/pacientes-año, el administrar en el primer ciclo dosis completas y en el resto dosis reducidas parece la opción más efectiva y ligeramente más cara. Las reducciones de dosis no producen un gran ahorro respecto a las dosis completas en comparación con el ahorro producido por la administración «a demanda». La tasa de efectos adversos podría ser mayor en los pacientes tratados con dosis completas de rituximab en comparación con los tratados con dosis reducidas, aunque estas diferencias podrían estar sesgadas, en parte, por la mayor proporción de pacientes tratados en primera línea de biológicos del grupo 1. La tasa de incidencia de infecciones graves es similar a la esperada con un tratamiento biológico en primera opción.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.