Rituximab en nefritis lúpica: una revisión no sistemática

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La prevalencia del LES es del 1,4 al 21,9% y la incidencia es de 7,4 a 159,4 casos por cada 100.000 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">1</a>. Se conoce que el 60% de pacientes con LES desarrollará NL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">2</a> y más del 25% de estos pacientes desarrollarán enfermedad renal terminal luego de los primeros 10 años de la aparición de los síntomas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">1</a>.Las características clínicas principales son la proteinuria y hematuria microscópica. Menos frecuentemente puede encontrarse hematuria macroscópica e hipertensión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">2</a>. Diversos cambios histopatológicos pueden resultar en las diferentes presentaciones clínicas. Así, la histopatología obtenida por una biopsia renal en el contexto de la NL; pese a no ser necesaria para el diagnóstico, es sumamente importante para la clasificación de la misma.Diferentes mecanismos fisiopatológicos han sido involucrados en el desarrollo de NL en pacientes con LES. Una combinación de factores genéticos, ambientales e inmunológicos median los procesos que resultan en el daño renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">1–4</a>. De especial importancia para la presente revisión es el papel de los linfocitos B (LB), los cuales están anormalmente hiperactivos en el LES. Los LB median y regulan la producción de autoanticuerpos, interaccionan con linfocitos T de memoria, estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, convirtiéndose en parte fundamental de la fisiopatología de la NL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">1</a>. Se propone así, el uso del rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) aprobado por la Food and Drug Administration en 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">5</a>. Este anticuerpo monoclonal está dirigido contra el antígeno CD 20 de los LB maduros e inmaduros que se expresa en su membrana. El CD 20 regula la iniciación del ciclo celular. El acoplamiento del anticuerpo con el receptor Fc induce la apoptosis y citotoxicidad mediada tanto por el complemento como por anticuerpos.El tratamiento de la NL estuvo basado por algunos años en los glucocorticoides. Esta terapia tenía la desventaja de la gran morbimortalidad producto de las altas dosis usadas, además de la incapacidad de detener la progresión de la enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">6</a>. Como solución a este problema, se planteó el uso de inmunosupresores que fueron evaluados en un ensayo clínico hito para determinar la supervivencia a largo plazo de 107 pacientes con NL. Se encontró una diferencia en términos de preservación de la función renal, pero dicha diferencia fue estadísticamente significativa únicamente para la combinación de ciclofosfamida por vía intravenosa (IV) junto con bajas dosis de prednisona en comparación con prednisona en dosis altas. No se encontraron diferencias en la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">7</a>.Actualmente, la terapia para la NL consiste en una fase de inducción seguida de una fase de mantenimiento. La mayoría de los pacientes con NL proliferativa activa se tratan inicialmente con pulsos de metilprednisolona por 3 días, seguidos de un periodo de prednisona por vía oral (VO) con disminución progresiva de la dosis inicial hasta la dosis mínima efectiva. Las guías para el manejo de NL del Colegio Americano de Reumatología recomiendan micofenolato mofetil (2-3g/día por VO) o ciclofosfamida IV junto con la terapia de glucocorticoides como terapia de inducción en NL clase iii y iv (nivel de evidencia A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">8</a>. Por lo general, se utilizan altas dosis de ciclofosfamida (500-1.000mg/m2 IV mensualmente por 6 meses), aunque un régimen con dosis menores de ciclofosfamida (500mg/m2 IV cada 2 semanas por 6 meses) ha sido evaluado con resultados similares al régimen de inducción con altas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>. Para la terapia de mantenimiento se recomienda el uso de micofenolato mofetil o azatioprina. La elección de uno sobre el otro debe individualizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">8</a>.La resistencia al tratamiento de inducción convencional y las recidivas durante el tratamiento han llevado a considerar nuevas estrategias terapéuticas que incluyen el uso de rituximab como tercera línea de tratamiento, sobre todo en NL proliferativa focal o difusa, cuyas evoluciones clínicas son más agresivas que las demás clases de NL. Es difícil determinar la incidencia de resistencia al tratamiento inicial en pacientes con NL por el simple hecho que es difícil determinar la remisión en los mismos, ya que este concepto varía dependiendo de los criterios usados. Por concepto general, se establece remisión con un sedimento inactivo, reducción de proteinuria y normalización de la creatinina. Por otro lado, se denomina resistencia al tratamiento cuando existe falta de respuesta a la terapia con glucocorticoides e inmunosupresores en 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">8</a>. El primer paso en la presentación de resistencia al tratamiento inicial dependerá del inmunosupresor usado en primera instancia y consistirá el cambio por otro inmunosupresor. De manera que si se comenzó con ciclofosfamida, se cambiará por micofenolato mofetil y viceversa. Si esta primera estrategia fallara en lograr la remisión, se propone el uso de rituximab (nivel de evidencia C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">8</a>.El estudio LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a> (A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rituximab in Subjects With ISN/RPS Class III or IV Lupus Nephritis) es el primer ensayo clínico paralelo, aleatorizado y controlado con placebo, que incorpora el rituximab a la terapia para NL junto con glucocorticoides y micofenolato mofetil. Su publicación en el 2012 generó gran expectativa, ya que sus resultados confirmarían lo observado en estudios previos.La presente revisión bibliográfica tiene como objetivo exponer las publicaciones más recientes de los avances y datos encontrados acerca del uso del rituximab en la NL, mostrar la información disponible y realizar un análisis crítico de la escasa evidencia que esta presenta.MetodologíaSe realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE y COCHRANE con los siguientes MeSH: «Lupus nephritis/drug therapy», «rituximab». Ambos autores realizaron búsquedas independientes. Se utilizaron filtros de búsqueda de manera que se mostraran únicamente aquellos estudios denominados como ensayos clínicos o multicéntricos o controlados aleatorizados o comparativos. Además, se escogieron también estudios observacionales, metaanálisis y/o revisiones sistemáticas utilizando los filtros de búsqueda. Producto de la búsqueda en la base de datos de MEDLINE, se obtuvieron 11 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">10–20</a> publicados entre el 1 de enero del 2000 y el 30 de mayo del 2015 realizados con humanos. De los 11, 3 fueron observacionales (2 prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">11,12</a> y uno restrospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">13</a>). Ocho estudios fueron de tipo ensayo clínico (7 abiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">14–20</a> y solo uno aleatorizado y controlado con placebo, el estudio LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a>). Se incluyeron los estudios observacionales o experimentales que incluyeran a pacientes con NL o con LES en los que se analizara al subgrupo de pacientes con NL, diseñados para evaluar las remisiones parciales y completas en respuesta al tratamiento con rituximab. Se excluyó de esta revisión uno de los ensayos clínicos abiertos por incluir únicamente a un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">15</a>. Se obtuvo una revisión de la base de datos de COCHRANE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a>. Se revisó la bibliografía de cada estudio seleccionado en busca de otros artículos relevantes; además se buscó información adicional en la base de datos de UpToDate™ con el tema «nefritis lúpica» y «rituximab». Los resultados de esta búsqueda adicional en la base de datos de UpToDate™ no adicionaron ningún estudio de interés adicional y la información se utilizó como recurso bibliográfico para otras secciones de esta revisión. Prescindiendo del estudio de Fra et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">15</a>, 10 estudios fueron incluidos en esta revisión.Rituximab en estudios observacionalesLas características de los estudios observacionales encontrados se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Melander et al. incluyeron en un estudio retrospectivo a 20 pacientes con seguimiento de al menos 12 meses que recibieron rituximab como terapia de inducción para NL clase iv y clase v<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">13</a>. Finalmente, 12 pacientes (60%) alcanzaron remisión; 7 completa y 5 parcial. Únicamente en 2 pacientes rituximab fue tratamiento de primera línea. En este estudio se especificó la normalización de la TFG como un criterio para remisión completa (≥ 60ml/min/1,73m2).En el 2010 Terrier et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">12</a> publicaron un estudio prospectivo en Francia donde analizaron los datos del Registro de Inmunidad y rituximab francés. Este registro invita a participar a los hospitales de Francia para analizar a los pacientes que están recibiendo rituximab en enfermedades autoinmunes refractarias a tratamiento. En 42 pacientes con NL (la gran mayoría clase iv) la respuesta renal fue alcanzada en 23/31 pacientes con datos disponibles para esta categoría. Dentro de estos 23 pacientes, 14 (45%) tuvieron remisión completa y 9 (29%) remisión parcial. La proteinuria se redujo notablemente, aunque la creatinina sérica se mantuvo estable. Sin embargo, al ser un registro de pacientes con LES en general, no se cuenta con datos específicos de los pacientes con NL (p. ej., no se reportan la dosis ni el protocolo de administración de rituximab).En un estudio observacional de cohorte donde se propuso quitar los glucocorticoides de la terapia en pacientes con NL se determinó que la combinación de rituximab junto con bajas dosis de metilprednisolona IV como inducción y micofenolato mofetil para mantenimiento sin la utilización de glucocorticoides orales también es un tratamiento eficaz, dado que la remisión se alcanzó en el 60% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Por primera vez en 60 años, un estudio demuestra que los glucocorticoides por VO pueden ser evitados sin comprometer la eficacia del tratamiento en NL. El ensayo clínico aleatorizado controlado RITUXILUP (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01773616">NCT01773616</a>) que se encuentra en fase de reclutamiento ha sido diseñado para evaluar la eficacia de este protocolo.Ensayos clínicos abiertos con rituximabEn el 2006, Vigna-Perez et al. incluyeron a 22 pacientes con NL para recibir 0,5-1g de rituximab en los días 1 y 15 de la terapia de inducción junto con inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes fueron refractarios al tratamiento anterior. Siete pacientes (31,8%) tuvieron remisión parcial y 5 (22,7%), remisión completa. Además, los autores reportaron mejoría en el índice de actividad de la enfermedad en el 90%, reducción de la proteinuria en algunos tan pronto como en el día 15, depleción de LB y la estimulación de la función reguladora de los linfocitos T reguladores (Treg), sin efectos adversos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">16</a>. El estudio de Gunnarsson et al. reportó el cambio en la histopatología de 7 pacientes con NL en los cuales se realizó una biopsia en el momento de inicio del estudio y luego de 6 meses. En todos los pacientes existió un cambio en la clasificación histológica. El índice de la actividad de la enfermedad se disminuyó dramáticamente luego de 6 meses de tratamiento con rituximab. La remisión completa y parcial fue alcanzada en 2 y en un paciente, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">17</a>.En un ensayo clínico paralelo se comparó la monoterapia de rituximab con la combinación de rituximab con ciclofosfamida en 19 pacientes. No se encontró diferencia significativa entre ambos grupos en cuanto a su eficacia clínica en términos de frecuencia de remisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">18</a>. En 11 y 4 pacientes se logró remisión parcial y completa, respectivamente. Por otra parte, otro estudio, con un periodo de seguimiento mucho más prolongado y con un número mayor de pacientes, en el que se evaluó la respuesta al rituximab junto con ciclofosfamida en pacientes refractarios a tratamiento convencional durante un promedio de 36 semanas estuvo asociado a respuestas renales e histopatológicas. Los pacientes alcanzaron las respuestas en el primer año, aunque muchos lo hicieron a los 2 años. Los bajos niveles de CD19+ e IgM se correlacionaron con menor tiempo hasta la respuesta, así como el tiempo de depleción de LB se asoció positivamente al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">19</a>.Davies et al. reportan las tasas de remisiones en 18 pacientes refractarios al tratamiento convencional a los 6 meses de tratamiento con rituximab en combinación con ciclofosfamida. Once pacientes alcanzaron remisión completa y 2 remisión parcial. Se debe destacar que este estudio aporta información acerca de los pacientes que no mostraron respuesta alguna, ya que los pacientes que no respondieron al tratamiento tenían un deterioro renal importante evidenciado en el grado histológico. Particularmente la clase iv-G puede estar asociada a una mala respuesta a la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">14</a>.El estudio más reciente de Moroni et al., en el 2014, donde se compararon 3 grupos de tratamiento, uno con rituximab, otro con ciclofosfamida y otro con micofenolato, determinó que el rituximab es al menos es tan efectivo como los inmunosupresores para terapia de inducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">20</a>. Como lo manifiesta el editorial luego de la publicación del artículo mencionado anteriormente, pese a que este estudio nos ofrece una idea de cuál es el papel del rituximab en la NL, se necesitan estudios aleatorizados de alto nivel de evidencia que corroboren estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">22</a>. Las características principales de los ensayos clínicos abiertos se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Una reciente revisión sistemática con metaanálisis, que incluyó 30 estudios abiertos con un total de 1.242 pacientes diagnosticados con LES, de los cuales solamente 11 estudios (201 pacientes) fueron específicamente de NL y rituximab, determinó que existe una remisión renal global del 72,1% (IC del 95%, 64,3%-78.8%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">23</a>. El análisis de 10 estudios que reportaron las remisiones completas y parciales demostró remisión completa en el 36,1% (IC del 95%, 25,2%-48,6%) y remisión parcial en el 37,4% (IC del 95%, 28,5%-47,3%) de los pacientes estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">23</a>. Se destaca en esta revisión con metaanálisis la falta de consenso para la evaluación del LES, así como la discrepancia entre estudios observacionales y ensayos clínicos con respecto a la efectividad del rituximab, que se pone de manifiesto también en la presente revisión.Rituximab en ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo: estudio LUNARLa evidencia disponible hasta antes del 2012 propone el rituximab como terapia de «rescate» y no como terapia inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">24</a>. El estudio LUNAR es el único ensayo clínico paralelo controlado con placebo que aleatorizó a 144 pacientes con NL clase iii o iv a recibir micofenolato mofetil, glucocorticoides y rituximab, o a recibir micofenolato mofetil, glucocorticoides y placebo. Este estudio incluyó a pacientes de EE. UU. (74%) y Latinoamérica (26%), y el desenlace primario fue la respuesta renal de remisión, tanto completa como parcial, a las 52 semanas de haber agregado rituximab a la terapia. Pese a que los resultados estuvieron a favor de rituximab, no fueron estadísticamente significativos. El 45,8% de pacientes del grupo de placebo alcanzaron remisión (parcial y completa). En el grupo de rituximab la alcanzaron el 56,4% pero sin diferencia estadísticamente significativa (p=0,18). Pese a que no se logró demostrar diferencia, sale a relucir el hecho de que en pacientes de raza negra se observó un 70% de remisión con rituximab contra 45% en el grupo de placebo. Esta diferencia, aunque no significativa (p=0,20), anima a pensar en la efectividad en este subgrupo de pacientes y hace necesario la puesta en marcha de un estudio controlado aleatorizado con pacientes únicamente de raza negra cuyo pronóstico es peor que en otras subpoblaciones.Podríamos atribuirle este fracaso, en términos de diferencia estadística de los resultados, al corto seguimiento, incluso al pequeño tamaño de la muestra; sin embargo, es posible que la respuesta sea mucho más práctica y que añadir rituximab sea simplemente no efectivo en una terapia ya de por sí altamente efectiva.Existe una diferencia interesante entre el estudio que realizó Terrier con el Registro de Inmunidad y Rituximab con el estudio LUNAR. La diferencia en la proporción de pacientes que mostraron resistencia a micofenolato y/o ciclofosfamida entre los 2 estudios es abismal (76% vs. 0%). Esto quizás nos indique que la efectividad del rituximab se encuentra cuando es usado como terapia en pacientes que no responden a la terapia convencional. Un estudio controlado de pacientes con NL refractario al tratamiento convencional sería de mucho interés.Una revisión de Blüml et al., que detalla el uso clínico de agentes dirigidos contra LB, establece un principio importante con la premisa de que usar un agente que interfiere con la diferenciación de LB como lo es micofenolato mofetil puede enmascarar en cierta forma el efecto del rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">25</a>. En el estudio LUNAR se usó micofenolato, lo cual podría explicar en parte los resultados. Otra posible hipótesis recae en el mecanismo de acción del rituximab, ya que este es eficaz en producir una depleción de LB circulantes sin afectar a los LB del manto o de la zona marginal, que se cree podrían continuar mediando la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">26</a>. Mientras más conozcamos los mecanismos moleculares de las enfermedades, más nos acercaremos a conocer los objetivos terapéuticos. Al parecer, la terapia de la NL requiere del pleno conocimiento de las interacciones moleculares que median su patogenia. Se conoce que la depleción de LB promueve la producción de un factor estimulante de LB (B cell activating factor); este factor reactiva nuevos LB autorreactivos. Este mecanismo podría explicar en cierto modo el fracaso de la terapia con rituximab. De la misma forma que existen células Tregm las células B reguladoras (Breg) modulan la respuesta inflamatoria mediada por LB. En estudios con ratones se determinó que el rituximab produce depleción de este linaje de LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">27</a>.En una revisión sistemática posterior al estudio LUNAR, donde se analiza la efectividad clínica del rituximab en 26 estudios entre prospectivos, series de casos, retrospectivos etc., se determinó que, de los pacientes sometidos a terapia con rituximab, el 40% alcanzó la remisión completa a los 60 días y el 34% alcanzó remisión parcial en el tiempo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">28</a>. Otra vez se pone de manifiesto que la eficacia del rituximab radica en su aplicación luego de que la terapia convencional haya fallado y cuando exista resistencia a los otros fármacos. La revisión desglosa el porcentaje de pacientes que logran la respuesta con rituximab en cada clase de NL. El rituximab muestra más eficacia en la clase iii de NL (60%). La eficacia del rituximab en NL refractaria está siendo evaluada en el estudio Rituximab for Lupus Nephritis with Remission as a Goal (RING, <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01673295">NCT01673295</a>), que incluye a pacientes con ausencia de respuesta al tratamiento convencional luego de 6 meses.Pese a la falta de evidencia contundente, el rituximab se utiliza en la práctica clínica diaria por la experiencia individual y los estudios abiertos que demuestran la eficacia del rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">29</a>. Es probable que futuros estudios logren aportar evidencia de calidad que impacte en la práctica clínica, así como en la reconsideración de las guías de manejo acerca del uso del rituximab en NL.ConclusiónEl anticuerpo monoclonal rituximab ha mostrado en estudios observacionales y abiertos alta eficacia clínica en el contexto de NL, que es una complicación grave e indicadora de peor pronóstico entre pacientes con LES.Un estudio controlado destinado a confirmar su eficacia falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la adición de rituximab a la terapia convencional para mejora la tasa de remisión en estos pacientes. Estos resultados son desalentadores, ya que esta nefropatía sigue representando alta mortalidad y morbilidad, a causa de la insuficiencia renal terminal y por la enorme toxicidad y los efectos adversos de los fármacos que hasta el día de hoy rigen el tratamiento actual de la NL. La falta de respuesta observada en estudios controlados puede ser por la variabilidad clínica del LES, así como a la eficacia de los medicamentos permitidos en el estudio que pudieron enmascarar resultados.Pacientes que presentan resistencia al tratamiento inicial convencional suelen tener mejor respuesta cuando se añade rituximab. Este anticuerpo monoclonal puede resultar muy beneficioso en estos pacientes, sobre todo en pacientes de raza negra. Se requiere un estudio controlado aleatorizado a doble ciego para confirmar su eficacia clínica.No se debería descartar aún el rituximab entre los medicamentos que están en destinados a ser probados para su potencial aporte al manejo farmacológico de la NL. La meta es poder prescindir de los glucocorticoides y tener mayor efectividad en los índices de remisiones completas. Es probable que la terapia de depleción de LB consista en mucho más que dar un solo fármaco; conociendo los mecanismos inmunitarios que forman parte de la patogenia de la NL, se necesitará establecer un esquema para bloquear los mecanismos compensatorios e inhibir los efectos no deseados del rituximab para optimizar la terapia con el mismo. En este momento, no existe una evidencia contundente (revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">21,23,28</a>) que soporte el uso de rituximab como parte de la terapia inicial de la NL y la recomendación del uso del mismo como terapia de tercera línea proviene de estudios abiertos con bajo poder estadístico, como se ha detallado en esta revisión. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y enmascarados que utilicen de preferencia un tipo de aleatorización denominado adaptativa en los que la tasa de asignación de pacientes varía a favor del grupo que presenta superioridad a medida que se acumulan los datos. De la misma forma, se reviste de especial interés el subgrupo de pacientes de raza negra que mostró una diferencia estadísticamente no significativa y que podría beneficiarse potencialmente de un ensayo clínico diseñado para confirmar el beneficio de rituximab en este grupo en particular.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaran ningún conflicto de intereses." 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IV (81,8); V (9,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento Recidiva (9,1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">22; F 86,4% (29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX+TIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">0,5-1g día × 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Día 30, 60 y 90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 31,8%; RP: 22,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Gunnarsson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">17</a> 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">III (14,3); IV (85,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">7; F 100% (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX+TIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">375mg/m2×4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 42,9%; RP: 14,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Li et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">18</a>, 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">III (10,5); IV (15,8); III+ IV (5,3); III+V (63,2); IV+V (5,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">No se reporta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX: 9 (40,3); RTX+CYC: 10 (39,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX vs. RTX+CYC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">1g × 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Cada mes por 6 meses, luego cada 2 meses hasta 48 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 21%; RP: 58% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Davies et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">14</a>, 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">III (27,8); IV (27,8); V (11,1); IV+V (22,2); III+V (11,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">18; F % () \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX+CYC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">1g × 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 61,1%; RP:11,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Jónsdóttir et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">19</a>, 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">III o IV (60); V (36). \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Mayoría refractarios a tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">25; F 92% (34,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX+CYC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">375mg/m2×4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Cada 2-3 meses el primer año, luego cada 6 meses. Media de seguimiento 36 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 64%; RP: 24% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Moroni et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">20</a>, 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">III (16,6); IV (48,1); V (3,7); III +V (9,3); IV+V (18,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">50% sin tratamiento, 40,7% recidiva y 9,3% refractarios a tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">MFM: 17 (32,4); RTX: 17 (31,1); CYC: 20 (31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX vs. CYC vs. MFM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">1g × 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 70,6%; RP: 29,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Rovin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a>, 2012 LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050">f</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX: III (34,7); IV (65,3); V solo o en combinación (36,1). PCB: III (33,3); IV (66,7); V solo o en combinación (31,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Sin tratamiento para NL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RTX: 72; F 87,5% (31,8). PCB: 72; F 93,1% (29,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Sí (placebo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">MFM+PCB vs. MFM+RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">1g × 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">Respuesta a las 52 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">RC: 26,4%; RP, 30,6%. p=0,55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1107094.png" ] ] ] "notaPie" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "a" "nota" => "RC: Cr normal, sedimento urinario inactivo, proteinuria < 0,5g/día. 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RP: Cr ≤ 115% de la línea de base; ≤ 50% de hematíes por campo por encima de la línea de base y ningún cilindro de hematíes, y al menos una disminución del 50% en el CPC a<1,0 (si la relación CPC basal fue de ≤ 3,0) o ≤ 3,0 (si la relación CPC basal fue > 3,0)." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los ensayos clínicos con rituximab" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lupus nephritis: An overview of recent findings" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. De Zubiria Salgado" 1 => "C. Herrera-Diaz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Autoimmune Dis." 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Revisión

Rituximab en nefritis lúpica: una revisión no sistemática

Rituximab in lupus nephritis: A non-systematic review

Luis Zurita Gavilanesa,b, Aldo Costa Valarezob,

Autor para correspondencia

aldocosva_01@hotmail.com

Autor para correspondencia.

a Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes (UNERA), Guayaquil, Ecuador

b Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Espíritu Santo, Guayaquil, Ecuador

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Menos frecuentemente puede encontrarse hematuria macrosc&#243;pica e hipertensi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Diversos cambios histopatol&#243;gicos pueden resultar en las diferentes presentaciones cl&#237;nicas&#46; As&#237;&#44; la histopatolog&#237;a obtenida por una biopsia renal en el contexto de la NL&#59; pese a no ser necesaria para el diagn&#243;stico&#44; es sumamente importante para la clasificaci&#243;n de la misma&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes mecanismos fisiopatol&#243;gicos han sido involucrados en el desarrollo de NL en pacientes con LES&#46; Una combinaci&#243;n de factores gen&#233;ticos&#44; ambientales e inmunol&#243;gicos median los procesos que resultan en el da&#241;o renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4</span></a>&#46; De especial importancia para la presente revisi&#243;n es el papel de los linfocitos B &#40;LB&#41;&#44; los cuales est&#225;n anormalmente hiperactivos en el LES&#46; Los LB median y regulan la producci&#243;n de autoanticuerpos&#44; interaccionan con linfocitos T de memoria&#44; estimulan la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#44; convirti&#233;ndose en parte fundamental de la fisiopatolog&#237;a de la NL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se propone as&#237;&#44; el uso del rituximab&#44; un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico &#40;murino&#47;humano&#41; aprobado por la Food and Drug Administration en 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Este anticuerpo monoclonal est&#225; dirigido contra el ant&#237;geno CD 20 de los LB maduros e inmaduros que se expresa en su membrana&#46; El CD 20 regula la iniciaci&#243;n del ciclo celular&#46; El acoplamiento del anticuerpo con el receptor Fc induce la apoptosis y citotoxicidad mediada tanto por el complemento como por anticuerpos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la NL estuvo basado por algunos a&#241;os en los glucocorticoides&#46; Esta terapia ten&#237;a la desventaja de la gran morbimortalidad producto de las altas dosis usadas&#44; adem&#225;s de la incapacidad de detener la progresi&#243;n de la enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Como soluci&#243;n a este problema&#44; se plante&#243; el uso de inmunosupresores que fueron evaluados en un ensayo cl&#237;nico hito para determinar la supervivencia a largo plazo de 107 pacientes con NL&#46; Se encontr&#243; una diferencia en t&#233;rminos de preservaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; pero dicha diferencia fue estad&#237;sticamente significativa &#250;nicamente para la combinaci&#243;n de ciclofosfamida por v&#237;a intravenosa &#40;IV&#41; junto con bajas dosis de prednisona en comparaci&#243;n con prednisona en dosis altas&#46; No se encontraron diferencias en la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; la terapia para la NL consiste en una fase de inducci&#243;n seguida de una fase de mantenimiento&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con NL proliferativa activa se tratan inicialmente con pulsos de metilprednisolona por 3 d&#237;as&#44; seguidos de un periodo de prednisona por v&#237;a oral &#40;VO&#41; con disminuci&#243;n progresiva de la dosis inicial hasta la dosis m&#237;nima efectiva&#46; Las gu&#237;as para el manejo de NL del Colegio Americano de Reumatolog&#237;a recomiendan micofenolato mofetil &#40;2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a por VO&#41; o ciclofosfamida IV junto con la terapia de glucocorticoides como terapia de inducci&#243;n en NL clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;nivel de evidencia A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por lo general&#44; se utilizan altas dosis de ciclofosfamida &#40;500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV mensualmente por 6 meses&#41;&#44; aunque un r&#233;gimen con dosis menores de ciclofosfamida &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV cada 2 semanas por 6 meses&#41; ha sido evaluado con resultados similares al r&#233;gimen de inducci&#243;n con altas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Para la terapia de mantenimiento se recomienda el uso de micofenolato mofetil o azatioprina&#46; La elecci&#243;n de uno sobre el otro debe individualizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia al tratamiento de inducci&#243;n convencional y las recidivas durante el tratamiento han llevado a considerar nuevas estrategias terap&#233;uticas que incluyen el uso de rituximab como tercera l&#237;nea de tratamiento&#44; sobre todo en NL proliferativa focal o difusa&#44; cuyas evoluciones cl&#237;nicas son m&#225;s agresivas que las dem&#225;s clases de NL&#46; Es dif&#237;cil determinar la incidencia de resistencia al tratamiento inicial en pacientes con NL por el simple hecho que es dif&#237;cil determinar la remisi&#243;n en los mismos&#44; ya que este concepto var&#237;a dependiendo de los criterios usados&#46; Por concepto general&#44; se establece remisi&#243;n con un sedimento inactivo&#44; reducci&#243;n de proteinuria y normalizaci&#243;n de la creatinina&#46; Por otro lado&#44; se denomina resistencia al tratamiento cuando existe falta de respuesta a la terapia con glucocorticoides e inmunosupresores en 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El primer paso en la presentaci&#243;n de resistencia al tratamiento inicial depender&#225; del inmunosupresor usado en primera instancia y consistir&#225; el cambio por otro inmunosupresor&#46; De manera que si se comenz&#243; con ciclofosfamida&#44; se cambiar&#225; por micofenolato mofetil y viceversa&#46; Si esta primera estrategia fallara en lograr la remisi&#243;n&#44; se propone el uso de rituximab &#40;nivel de evidencia C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rituximab in Subjects With ISN&#47;RPS Class III or IV Lupus Nephritis&#41; es el primer ensayo cl&#237;nico paralelo&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; que incorpora el rituximab a la terapia para NL junto con glucocorticoides y micofenolato mofetil&#46; Su publicaci&#243;n en el 2012 gener&#243; gran expectativa&#44; ya que sus resultados confirmar&#237;an lo observado en estudios previos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n bibliogr&#225;fica tiene como objetivo exponer las publicaciones m&#225;s recientes de los avances y datos encontrados acerca del uso del rituximab en la NL&#44; mostrar la informaci&#243;n disponible y realizar un an&#225;lisis cr&#237;tico de la escasa evidencia que esta presenta&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en la base de datos MEDLINE y COCHRANE con los siguientes MeSH&#58; &#171;Lupus nephritis&#47;drug therapy&#187;&#44; &#171;rituximab&#187;&#46; Ambos autores realizaron b&#250;squedas independientes&#46; Se utilizaron filtros de b&#250;squeda de manera que se mostraran &#250;nicamente aquellos estudios denominados como ensayos cl&#237;nicos o multic&#233;ntricos o controlados aleatorizados o comparativos&#46; Adem&#225;s&#44; se escogieron tambi&#233;n estudios observacionales&#44; metaan&#225;lisis y&#47;o revisiones sistem&#225;ticas utilizando los filtros de b&#250;squeda&#46; Producto de la b&#250;squeda en la base de datos de MEDLINE&#44; se obtuvieron 11 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;20</span></a> publicados entre el 1 de enero del 2000 y el 30 de mayo del 2015 realizados con humanos&#46; De los 11&#44; 3 fueron observacionales &#40;2 prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> y uno restrospectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#46; Ocho estudios fueron de tipo ensayo cl&#237;nico &#40;7 abiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;20</span></a> y solo uno aleatorizado y controlado con placebo&#44; el estudio LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#41;&#46; Se incluyeron los estudios observacionales o experimentales que incluyeran a pacientes con NL o con LES en los que se analizara al subgrupo de pacientes con NL&#44; dise&#241;ados para evaluar las remisiones parciales y completas en respuesta al tratamiento con rituximab&#46; Se excluy&#243; de esta revisi&#243;n uno de los ensayos cl&#237;nicos abiertos por incluir &#250;nicamente a un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se obtuvo una revisi&#243;n de la base de datos de COCHRANE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se revis&#243; la bibliograf&#237;a de cada estudio seleccionado en busca de otros art&#237;culos relevantes&#59; adem&#225;s se busc&#243; informaci&#243;n adicional en la base de datos de UpToDate&#8482; con el tema &#171;nefritis l&#250;pica&#187; y &#171;rituximab&#187;&#46; Los resultados de esta b&#250;squeda adicional en la base de datos de UpToDate&#8482; no adicionaron ning&#250;n estudio de inter&#233;s adicional y la informaci&#243;n se utiliz&#243; como recurso bibliogr&#225;fico para otras secciones de esta revisi&#243;n&#46; Prescindiendo del estudio de Fra et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; 10 estudios fueron incluidos en esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Rituximab en estudios observacionales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas de los estudios observacionales encontrados se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Melander et al&#46; incluyeron en un estudio retrospectivo a 20 pacientes con seguimiento de al menos 12 meses que recibieron rituximab como terapia de inducci&#243;n para NL clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> y clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Finalmente&#44; 12 pacientes &#40;60&#37;&#41; alcanzaron remisi&#243;n&#59; 7 completa y 5 parcial&#46; &#218;nicamente en 2 pacientes rituximab fue tratamiento de primera l&#237;nea&#46; En este estudio se especific&#243; la normalizaci&#243;n de la TFG como un criterio para remisi&#243;n completa &#40;&#8805; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 2010 Terrier et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> publicaron un estudio prospectivo en Francia donde analizaron los datos del Registro de Inmunidad y rituximab franc&#233;s&#46; Este registro invita a participar a los hospitales de Francia para analizar a los pacientes que est&#225;n recibiendo rituximab en enfermedades autoinmunes refractarias a tratamiento&#46; En 42 pacientes con NL &#40;la gran mayor&#237;a clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41; la respuesta renal fue alcanzada en 23&#47;31 pacientes con datos disponibles para esta categor&#237;a&#46; Dentro de estos 23 pacientes&#44; 14 &#40;45&#37;&#41; tuvieron remisi&#243;n completa y 9 &#40;29&#37;&#41; remisi&#243;n parcial&#46; La proteinuria se redujo notablemente&#44; aunque la creatinina s&#233;rica se mantuvo estable&#46; Sin embargo&#44; al ser un registro de pacientes con LES en general&#44; no se cuenta con datos espec&#237;ficos de los pacientes con NL &#40;p&#46; ej&#46;&#44; no se reportan la dosis ni el protocolo de administraci&#243;n de rituximab&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional de cohorte donde se propuso quitar los glucocorticoides de la terapia en pacientes con NL se determin&#243; que la combinaci&#243;n de rituximab junto con bajas dosis de metilprednisolona IV como inducci&#243;n y micofenolato mofetil para mantenimiento sin la utilizaci&#243;n de glucocorticoides orales tambi&#233;n es un tratamiento eficaz&#44; dado que la remisi&#243;n se alcanz&#243; en el 60&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por primera vez en 60 a&#241;os&#44; un estudio demuestra que los glucocorticoides por VO pueden ser evitados sin comprometer la eficacia del tratamiento en NL&#46; El ensayo cl&#237;nico aleatorizado controlado RITUXILUP &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01773616">NCT01773616</a>&#41; que se encuentra en fase de reclutamiento ha sido dise&#241;ado para evaluar la eficacia de este protocolo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ensayos cl&#237;nicos abiertos con rituximab</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 2006&#44; Vigna-Perez et al&#46; incluyeron a 22 pacientes con NL para recibir 0&#44;5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de rituximab en los d&#237;as 1 y 15 de la terapia de inducci&#243;n junto con inmunosupresores&#46; La mayor&#237;a de estos pacientes fueron refractarios al tratamiento anterior&#46; Siete pacientes &#40;31&#44;8&#37;&#41; tuvieron remisi&#243;n parcial y 5 &#40;22&#44;7&#37;&#41;&#44; remisi&#243;n completa&#46; Adem&#225;s&#44; los autores reportaron mejor&#237;a en el &#237;ndice de actividad de la enfermedad en el 90&#37;&#44; reducci&#243;n de la proteinuria en algunos tan pronto como en el d&#237;a 15&#44; depleci&#243;n de LB y la estimulaci&#243;n de la funci&#243;n reguladora de los linfocitos T reguladores &#40;Treg&#41;&#44; sin efectos adversos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El estudio de Gunnarsson et al&#46; report&#243; el cambio en la histopatolog&#237;a de 7 pacientes con NL en los cuales se realiz&#243; una biopsia en el momento de inicio del estudio y luego de 6 meses&#46; En todos los pacientes existi&#243; un cambio en la clasificaci&#243;n histol&#243;gica&#46; El &#237;ndice de la actividad de la enfermedad se disminuy&#243; dram&#225;ticamente luego de 6 meses de tratamiento con rituximab&#46; La remisi&#243;n completa y parcial fue alcanzada en 2 y en un paciente&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico paralelo se compar&#243; la monoterapia de rituximab con la combinaci&#243;n de rituximab con ciclofosfamida en 19 pacientes&#46; No se encontr&#243; diferencia significativa entre ambos grupos en cuanto a su eficacia cl&#237;nica en t&#233;rminos de frecuencia de remisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En 11 y 4 pacientes se logr&#243; remisi&#243;n parcial y completa&#44; respectivamente&#46; Por otra parte&#44; otro estudio&#44; con un periodo de seguimiento mucho m&#225;s prolongado y con un n&#250;mero mayor de pacientes&#44; en el que se evalu&#243; la respuesta al rituximab junto con ciclofosfamida en pacientes refractarios a tratamiento convencional durante un promedio de 36 semanas estuvo asociado a respuestas renales e histopatol&#243;gicas&#46; Los pacientes alcanzaron las respuestas en el primer a&#241;o&#44; aunque muchos lo hicieron a los 2 a&#241;os&#46; Los bajos niveles de CD19&#43; e IgM se correlacionaron con menor tiempo hasta la respuesta&#44; as&#237; como el tiempo de depleci&#243;n de LB se asoci&#243; positivamente al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Davies et al&#46; reportan las tasas de remisiones en 18 pacientes refractarios al tratamiento convencional a los 6 meses de tratamiento con rituximab en combinaci&#243;n con ciclofosfamida&#46; Once pacientes alcanzaron remisi&#243;n completa y 2 remisi&#243;n parcial&#46; Se debe destacar que este estudio aporta informaci&#243;n acerca de los pacientes que no mostraron respuesta alguna&#44; ya que los pacientes que no respondieron al tratamiento ten&#237;an un deterioro renal importante evidenciado en el grado histol&#243;gico&#46; Particularmente la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>-G puede estar asociada a una mala respuesta a la terapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio m&#225;s reciente de Moroni et al&#46;&#44; en el 2014&#44; donde se compararon 3 grupos de tratamiento&#44; uno con rituximab&#44; otro con ciclofosfamida y otro con micofenolato&#44; determin&#243; que el rituximab es al menos es tan efectivo como los inmunosupresores para terapia de inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Como lo manifiesta el editorial luego de la publicaci&#243;n del art&#237;culo mencionado anteriormente&#44; pese a que este estudio nos ofrece una idea de cu&#225;l es el papel del rituximab en la NL&#44; se necesitan estudios aleatorizados de alto nivel de evidencia que corroboren estos hallazgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas principales de los ensayos cl&#237;nicos abiertos se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica con metaan&#225;lisis&#44; que incluy&#243; 30 estudios abiertos con un total de 1&#46;242 pacientes diagnosticados con LES&#44; de los cuales solamente 11 estudios &#40;201 pacientes&#41; fueron espec&#237;ficamente de NL y rituximab&#44; determin&#243; que existe una remisi&#243;n renal global del 72&#44;1&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 64&#44;3&#37;-78&#46;8&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El an&#225;lisis de 10 estudios que reportaron las remisiones completas y parciales demostr&#243; remisi&#243;n completa en el 36&#44;1&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 25&#44;2&#37;-48&#44;6&#37;&#41; y remisi&#243;n parcial en el 37&#44;4&#37; &#40;IC del 95&#37;&#44; 28&#44;5&#37;-47&#44;3&#37;&#41; de los pacientes estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Se destaca en esta revisi&#243;n con metaan&#225;lisis la falta de consenso para la evaluaci&#243;n del LES&#44; as&#237; como la discrepancia entre estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos con respecto a la efectividad del rituximab&#44; que se pone de manifiesto tambi&#233;n en la presente revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Rituximab en ensayo cl&#237;nico aleatorizado controlado con placebo&#58; estudio LUNAR</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia disponible hasta antes del 2012 propone el rituximab como terapia de &#171;rescate&#187; y no como terapia inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El estudio LUNAR es el &#250;nico ensayo cl&#237;nico paralelo controlado con placebo que aleatoriz&#243; a 144 pacientes con NL clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> a recibir micofenolato mofetil&#44; glucocorticoides y rituximab&#44; o a recibir micofenolato mofetil&#44; glucocorticoides y placebo&#46; Este estudio incluy&#243; a pacientes de EE&#46; UU&#46; &#40;74&#37;&#41; y Latinoam&#233;rica &#40;26&#37;&#41;&#44; y el desenlace primario fue la respuesta renal de remisi&#243;n&#44; tanto completa como parcial&#44; a las 52 semanas de haber agregado rituximab a la terapia&#46; Pese a que los resultados estuvieron a favor de rituximab&#44; no fueron estad&#237;sticamente significativos&#46; El 45&#44;8&#37; de pacientes del grupo de placebo alcanzaron remisi&#243;n &#40;parcial y completa&#41;&#46; En el grupo de rituximab la alcanzaron el 56&#44;4&#37; pero sin diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18&#41;&#46; Pese a que no se logr&#243; demostrar diferencia&#44; sale a relucir el hecho de que en pacientes de raza negra se observ&#243; un 70&#37; de remisi&#243;n con rituximab contra 45&#37; en el grupo de placebo&#46; Esta diferencia&#44; aunque no significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;20&#41;&#44; anima a pensar en la efectividad en este subgrupo de pacientes y hace necesario la puesta en marcha de un estudio controlado aleatorizado con pacientes &#250;nicamente de raza negra cuyo pron&#243;stico es peor que en otras subpoblaciones&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podr&#237;amos atribuirle este fracaso&#44; en t&#233;rminos de diferencia estad&#237;stica de los resultados&#44; al corto seguimiento&#44; incluso al peque&#241;o tama&#241;o de la muestra&#59; sin embargo&#44; es posible que la respuesta sea mucho m&#225;s pr&#225;ctica y que a&#241;adir rituximab sea simplemente no efectivo en una terapia ya de por s&#237; altamente efectiva&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una diferencia interesante entre el estudio que realiz&#243; Terrier con el Registro de Inmunidad y Rituximab con el estudio LUNAR&#46; La diferencia en la proporci&#243;n de pacientes que mostraron resistencia a micofenolato y&#47;o ciclofosfamida entre los 2 estudios es abismal &#40;76&#37; vs&#46; 0&#37;&#41;&#46; Esto quiz&#225;s nos indique que la efectividad del rituximab se encuentra cuando es usado como terapia en pacientes que no responden a la terapia convencional&#46; Un estudio controlado de pacientes con NL refractario al tratamiento convencional ser&#237;a de mucho inter&#233;s&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n de Bl&#252;ml et al&#46;&#44; que detalla el uso cl&#237;nico de agentes dirigidos contra LB&#44; establece un principio importante con la premisa de que usar un agente que interfiere con la diferenciaci&#243;n de LB como lo es micofenolato mofetil puede enmascarar en cierta forma el efecto del rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En el estudio LUNAR se us&#243; micofenolato&#44; lo cual podr&#237;a explicar en parte los resultados&#46; Otra posible hip&#243;tesis recae en el mecanismo de acci&#243;n del rituximab&#44; ya que este es eficaz en producir una depleci&#243;n de LB circulantes sin afectar a los LB del manto o de la zona marginal&#44; que se cree podr&#237;an continuar mediando la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Mientras m&#225;s conozcamos los mecanismos moleculares de las enfermedades&#44; m&#225;s nos acercaremos a conocer los objetivos terap&#233;uticos&#46; Al parecer&#44; la terapia de la NL requiere del pleno conocimiento de las interacciones moleculares que median su patogenia&#46; Se conoce que la depleci&#243;n de LB promueve la producci&#243;n de un factor estimulante de LB &#40;B cell activating factor&#41;&#59; este factor reactiva nuevos LB autorreactivos&#46; Este mecanismo podr&#237;a explicar en cierto modo el fracaso de la terapia con rituximab&#46; De la misma forma que existen c&#233;lulas Tregm las c&#233;lulas B reguladoras &#40;Breg&#41; modulan la respuesta inflamatoria mediada por LB&#46; En estudios con ratones se determin&#243; que el rituximab produce depleci&#243;n de este linaje de LB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica posterior al estudio LUNAR&#44; donde se analiza la efectividad cl&#237;nica del rituximab en 26 estudios entre prospectivos&#44; series de casos&#44; retrospectivos etc&#46;&#44; se determin&#243; que&#44; de los pacientes sometidos a terapia con rituximab&#44; el 40&#37; alcanz&#243; la remisi&#243;n completa a los 60 d&#237;as y el 34&#37; alcanz&#243; remisi&#243;n parcial en el tiempo de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Otra vez se pone de manifiesto que la eficacia del rituximab radica en su aplicaci&#243;n luego de que la terapia convencional haya fallado y cuando exista resistencia a los otros f&#225;rmacos&#46; La revisi&#243;n desglosa el porcentaje de pacientes que logran la respuesta con rituximab en cada clase de NL&#46; El rituximab muestra m&#225;s eficacia en la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de NL &#40;60&#37;&#41;&#46; La eficacia del rituximab en NL refractaria est&#225; siendo evaluada en el estudio Rituximab for Lupus Nephritis with Remission as a Goal &#40;RING&#44; <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01673295">NCT01673295</a>&#41;&#44; que incluye a pacientes con ausencia de respuesta al tratamiento convencional luego de 6 meses&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la falta de evidencia contundente&#44; el rituximab se utiliza en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria por la experiencia individual y los estudios abiertos que demuestran la eficacia del rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Es probable que futuros estudios logren aportar evidencia de calidad que impacte en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; as&#237; como en la reconsideraci&#243;n de las gu&#237;as de manejo acerca del uso del rituximab en NL&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusi&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El anticuerpo monoclonal rituximab ha mostrado en estudios observacionales y abiertos alta eficacia cl&#237;nica en el contexto de NL&#44; que es una complicaci&#243;n grave e indicadora de peor pron&#243;stico entre pacientes con LES&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio controlado destinado a confirmar su eficacia fall&#243; en demostrar una diferencia estad&#237;sticamente significativa en la adici&#243;n de rituximab a la terapia convencional para mejora la tasa de remisi&#243;n en estos pacientes&#46; Estos resultados son desalentadores&#44; ya que esta nefropat&#237;a sigue representando alta mortalidad y morbilidad&#44; a causa de la insuficiencia renal terminal y por la enorme toxicidad y los efectos adversos de los f&#225;rmacos que hasta el d&#237;a de hoy rigen el tratamiento actual de la NL&#46; La falta de respuesta observada en estudios controlados puede ser por la variabilidad cl&#237;nica del LES&#44; as&#237; como a la eficacia de los medicamentos permitidos en el estudio que pudieron enmascarar resultados&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes que presentan resistencia al tratamiento inicial convencional suelen tener mejor respuesta cuando se a&#241;ade rituximab&#46; Este anticuerpo monoclonal puede resultar muy beneficioso en estos pacientes&#44; sobre todo en pacientes de raza negra&#46; Se requiere un estudio controlado aleatorizado a doble ciego para confirmar su eficacia cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se deber&#237;a descartar a&#250;n el rituximab entre los medicamentos que est&#225;n en destinados a ser probados para su potencial aporte al manejo farmacol&#243;gico de la NL&#46; La meta es poder prescindir de los glucocorticoides y tener mayor efectividad en los &#237;ndices de remisiones completas&#46; Es probable que la terapia de depleci&#243;n de LB consista en mucho m&#225;s que dar un solo f&#225;rmaco&#59; conociendo los mecanismos inmunitarios que forman parte de la patogenia de la NL&#44; se necesitar&#225; establecer un esquema para bloquear los mecanismos compensatorios e inhibir los efectos no deseados del rituximab para optimizar la terapia con el mismo&#46; En este momento&#44; no existe una evidencia contundente &#40;revisiones sistem&#225;ticas con o sin metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;23&#44;28</span></a>&#41; que soporte el uso de rituximab como parte de la terapia inicial de la NL y la recomendaci&#243;n del uso del mismo como terapia de tercera l&#237;nea proviene de estudios abiertos con bajo poder estad&#237;stico&#44; como se ha detallado en esta revisi&#243;n&#46; Se necesitan ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; controlados con placebo y enmascarados que utilicen de preferencia un tipo de aleatorizaci&#243;n denominado adaptativa en los que la tasa de asignaci&#243;n de pacientes var&#237;a a favor del grupo que presenta superioridad a medida que se acumulan los datos&#46; De la misma forma&#44; se reviste de especial inter&#233;s el subgrupo de pacientes de raza negra que mostr&#243; una diferencia estad&#237;sticamente no significativa y que podr&#237;a beneficiarse potencialmente de un ensayo cl&#237;nico dise&#241;ado para confirmar el beneficio de rituximab en este grupo en particular&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NL III-V por biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#59; F 95&#37; &#40;25&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&#58; 35&#37;&#59; RP&#58; 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Terrier et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LES&#44; 31&#37; con NL&#59; 19&#37; clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y 52&#44;4&#37; clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;95&#37; biopsia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No se reporta dosis para pacientes con NL del registro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&#58; 45&#37; &#40;0&#46;0001&#41;&#59; RP&#58; 29&#37; &#40;0&#44;004&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Condon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NL III-V por biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#59; F 78&#37; &#40;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#215; 2 &#40;con MPS 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44;75 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RC&#58; 72&#37;&#59; RP&#58; 18&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clasificaci&#243;n de NL &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta a tratamiento al momento de terapia con RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; de pacientes &#40;media de edad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Esquema de administraci&#243;n de RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempos de evaluaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Vigna-Perez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III &#40;9&#44;1&#41;&#59; IV &#40;81&#44;8&#41;&#59; V &#40;9&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento Recidiva &#40;9&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">22&#59; F 86&#44;4&#37; &#40;29&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TIS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">0&#44;5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g d&#237;a &#215; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">D&#237;a 30&#44; 60 y 90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 31&#44;8&#37;&#59; RP&#58; 22&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Gunnarsson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III &#40;14&#44;3&#41;&#59; IV &#40;85&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">7&#59; F 100&#37; &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TIS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 42&#44;9&#37;&#59; RP&#58; 14&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Li et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III &#40;10&#44;5&#41;&#59; IV &#40;15&#44;8&#41;&#59; III<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> IV &#40;5&#44;3&#41;&#59; III<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;63&#44;2&#41;&#59; IV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">No se reporta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX&#58; 9 &#40;40&#44;3&#41;&#59; RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CYC&#58; 10 &#40;39&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX vs&#46; RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CYC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#215; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Cada mes por 6 meses&#44; luego cada 2 meses hasta 48 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 21&#37;&#59; RP&#58; 58&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Davies et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III &#40;27&#44;8&#41;&#59; IV &#40;27&#44;8&#41;&#59; V &#40;11&#44;1&#41;&#59; IV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;22&#44;2&#41;&#59; III<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Refractarios a tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">18&#59; F &#37; &#40;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CYC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#215; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 61&#44;1&#37;&#59; RP&#58;11&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">J&#243;nsd&#243;ttir et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III o IV &#40;60&#41;&#59; V &#40;36&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Mayor&#237;a refractarios a tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">25&#59; F 92&#37; &#40;34&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CYC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Cada 2-3 meses el primer a&#241;o&#44; luego cada 6 meses&#46; Media de seguimiento 36 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 64&#37;&#59; RP&#58; 24&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Moroni et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0045"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">III &#40;16&#44;6&#41;&#59; IV &#40;48&#44;1&#41;&#59; V &#40;3&#44;7&#41;&#59; III <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;9&#44;3&#41;&#59; IV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V &#40;18&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">50&#37; sin tratamiento&#44; 40&#44;7&#37; recidiva y 9&#44;3&#37; refractarios a tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">MFM&#58; 17 &#40;32&#44;4&#41;&#59; RTX&#58; 17 &#40;31&#44;1&#41;&#59; CYC&#58; 20 &#40;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX vs&#46; CYC vs&#46; MFM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#215; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 70&#44;6&#37;&#59; RP&#58; 29&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Rovin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 2012 LUNAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0050"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX&#58; III &#40;34&#44;7&#41;&#59; IV &#40;65&#44;3&#41;&#59; V solo o en combinaci&#243;n &#40;36&#44;1&#41;&#46; PCB&#58; III &#40;33&#44;3&#41;&#59; IV &#40;66&#44;7&#41;&#59; V solo o en combinaci&#243;n &#40;31&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Sin tratamiento para NL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RTX&#58; 72&#59; F 87&#44;5&#37; &#40;31&#44;8&#41;&#46; PCB&#58; 72&#59; F 93&#44;1&#37; &#40;29&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">S&#237; &#40;placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">MFM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PCB vs&#46; MFM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g &#215; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">Respuesta a las 52 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">RC&#58; 26&#44;4&#37;&#59; RP&#44; 30&#44;6&#37;&#46; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2016.01.001

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