La nefritis lúpica (NL) es una complicación común y grave del lupus eritematoso sistémico (LES). La prevalencia del LES es del 1,4 al 21,9% y la incidencia es de 7,4 a 159,4 casos por cada 100.000 personas1. Se conoce que el 60% de pacientes con LES desarrollará NL2 y más del 25% de estos pacientes desarrollarán enfermedad renal terminal luego de los primeros 10 años de la aparición de los síntomas renales1.

Las características clínicas principales son la proteinuria y hematuria microscópica. Menos frecuentemente puede encontrarse hematuria macroscópica e hipertensión arterial2. Diversos cambios histopatológicos pueden resultar en las diferentes presentaciones clínicas. Así, la histopatología obtenida por una biopsia renal en el contexto de la NL; pese a no ser necesaria para el diagnóstico, es sumamente importante para la clasificación de la misma.

Diferentes mecanismos fisiopatológicos han sido involucrados en el desarrollo de NL en pacientes con LES. Una combinación de factores genéticos, ambientales e inmunológicos median los procesos que resultan en el daño renal1–4. De especial importancia para la presente revisión es el papel de los linfocitos B (LB), los cuales están anormalmente hiperactivos en el LES. Los LB median y regulan la producción de autoanticuerpos, interaccionan con linfocitos T de memoria, estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, convirtiéndose en parte fundamental de la fisiopatología de la NL1. Se propone así, el uso del rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) aprobado por la Food and Drug Administration en 19975. Este anticuerpo monoclonal está dirigido contra el antígeno CD 20 de los LB maduros e inmaduros que se expresa en su membrana. El CD 20 regula la iniciación del ciclo celular. El acoplamiento del anticuerpo con el receptor Fc induce la apoptosis y citotoxicidad mediada tanto por el complemento como por anticuerpos.

El tratamiento de la NL estuvo basado por algunos años en los glucocorticoides. Esta terapia tenía la desventaja de la gran morbimortalidad producto de las altas dosis usadas, además de la incapacidad de detener la progresión de la enfermedad renal6. Como solución a este problema, se planteó el uso de inmunosupresores que fueron evaluados en un ensayo clínico hito para determinar la supervivencia a largo plazo de 107 pacientes con NL. Se encontró una diferencia en términos de preservación de la función renal, pero dicha diferencia fue estadísticamente significativa únicamente para la combinación de ciclofosfamida por vía intravenosa (IV) junto con bajas dosis de prednisona en comparación con prednisona en dosis altas. No se encontraron diferencias en la mortalidad7.

Actualmente, la terapia para la NL consiste en una fase de inducción seguida de una fase de mantenimiento. La mayoría de los pacientes con NL proliferativa activa se tratan inicialmente con pulsos de metilprednisolona por 3 días, seguidos de un periodo de prednisona por vía oral (VO) con disminución progresiva de la dosis inicial hasta la dosis mínima efectiva. Las guías para el manejo de NL del Colegio Americano de Reumatología recomiendan micofenolato mofetil (2-3g/día por VO) o ciclofosfamida IV junto con la terapia de glucocorticoides como terapia de inducción en NL clase iii y iv (nivel de evidencia A)8. Por lo general, se utilizan altas dosis de ciclofosfamida (500-1.000mg/m2 IV mensualmente por 6 meses), aunque un régimen con dosis menores de ciclofosfamida (500mg/m2 IV cada 2 semanas por 6 meses) ha sido evaluado con resultados similares al régimen de inducción con altas dosis9. Para la terapia de mantenimiento se recomienda el uso de micofenolato mofetil o azatioprina. La elección de uno sobre el otro debe individualizarse8.

La resistencia al tratamiento de inducción convencional y las recidivas durante el tratamiento han llevado a considerar nuevas estrategias terapéuticas que incluyen el uso de rituximab como tercera línea de tratamiento, sobre todo en NL proliferativa focal o difusa, cuyas evoluciones clínicas son más agresivas que las demás clases de NL. Es difícil determinar la incidencia de resistencia al tratamiento inicial en pacientes con NL por el simple hecho que es difícil determinar la remisión en los mismos, ya que este concepto varía dependiendo de los criterios usados. Por concepto general, se establece remisión con un sedimento inactivo, reducción de proteinuria y normalización de la creatinina. Por otro lado, se denomina resistencia al tratamiento cuando existe falta de respuesta a la terapia con glucocorticoides e inmunosupresores en 6 meses8. El primer paso en la presentación de resistencia al tratamiento inicial dependerá del inmunosupresor usado en primera instancia y consistirá el cambio por otro inmunosupresor. De manera que si se comenzó con ciclofosfamida, se cambiará por micofenolato mofetil y viceversa. Si esta primera estrategia fallara en lograr la remisión, se propone el uso de rituximab (nivel de evidencia C)8.

El estudio LUNAR10 (A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rituximab in Subjects With ISN/RPS Class III or IV Lupus Nephritis) es el primer ensayo clínico paralelo, aleatorizado y controlado con placebo, que incorpora el rituximab a la terapia para NL junto con glucocorticoides y micofenolato mofetil. Su publicación en el 2012 generó gran expectativa, ya que sus resultados confirmarían lo observado en estudios previos.

La presente revisión bibliográfica tiene como objetivo exponer las publicaciones más recientes de los avances y datos encontrados acerca del uso del rituximab en la NL, mostrar la información disponible y realizar un análisis crítico de la escasa evidencia que esta presenta.

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE y COCHRANE con los siguientes MeSH: «Lupus nephritis/drug therapy», «rituximab». Ambos autores realizaron búsquedas independientes. Se utilizaron filtros de búsqueda de manera que se mostraran únicamente aquellos estudios denominados como ensayos clínicos o multicéntricos o controlados aleatorizados o comparativos. Además, se escogieron también estudios observacionales, metaanálisis y/o revisiones sistemáticas utilizando los filtros de búsqueda. Producto de la búsqueda en la base de datos de MEDLINE, se obtuvieron 11 estudios10–20 publicados entre el 1 de enero del 2000 y el 30 de mayo del 2015 realizados con humanos. De los 11, 3 fueron observacionales (2 prospectivos11,12 y uno restrospectivo13). Ocho estudios fueron de tipo ensayo clínico (7 abiertos14–20 y solo uno aleatorizado y controlado con placebo, el estudio LUNAR10). Se incluyeron los estudios observacionales o experimentales que incluyeran a pacientes con NL o con LES en los que se analizara al subgrupo de pacientes con NL, diseñados para evaluar las remisiones parciales y completas en respuesta al tratamiento con rituximab. Se excluyó de esta revisión uno de los ensayos clínicos abiertos por incluir únicamente a un paciente15. Se obtuvo una revisión de la base de datos de COCHRANE21. Se revisó la bibliografía de cada estudio seleccionado en busca de otros artículos relevantes; además se buscó información adicional en la base de datos de UpToDate™ con el tema «nefritis lúpica» y «rituximab». Los resultados de esta búsqueda adicional en la base de datos de UpToDate™ no adicionaron ningún estudio de interés adicional y la información se utilizó como recurso bibliográfico para otras secciones de esta revisión. Prescindiendo del estudio de Fra et al.15, 10 estudios fueron incluidos en esta revisión.

Las características de los estudios observacionales encontrados se resumen en la tabla 1.

Melander et al. incluyeron en un estudio retrospectivo a 20 pacientes con seguimiento de al menos 12 meses que recibieron rituximab como terapia de inducción para NL clase iv y clase v13. Finalmente, 12 pacientes (60%) alcanzaron remisión; 7 completa y 5 parcial. Únicamente en 2 pacientes rituximab fue tratamiento de primera línea. En este estudio se especificó la normalización de la TFG como un criterio para remisión completa (≥ 60ml/min/1,73m2).

En el 2010 Terrier et al.12 publicaron un estudio prospectivo en Francia donde analizaron los datos del Registro de Inmunidad y rituximab francés. Este registro invita a participar a los hospitales de Francia para analizar a los pacientes que están recibiendo rituximab en enfermedades autoinmunes refractarias a tratamiento. En 42 pacientes con NL (la gran mayoría clase iv) la respuesta renal fue alcanzada en 23/31 pacientes con datos disponibles para esta categoría. Dentro de estos 23 pacientes, 14 (45%) tuvieron remisión completa y 9 (29%) remisión parcial. La proteinuria se redujo notablemente, aunque la creatinina sérica se mantuvo estable. Sin embargo, al ser un registro de pacientes con LES en general, no se cuenta con datos específicos de los pacientes con NL (p. ej., no se reportan la dosis ni el protocolo de administración de rituximab).

En un estudio observacional de cohorte donde se propuso quitar los glucocorticoides de la terapia en pacientes con NL se determinó que la combinación de rituximab junto con bajas dosis de metilprednisolona IV como inducción y micofenolato mofetil para mantenimiento sin la utilización de glucocorticoides orales también es un tratamiento eficaz, dado que la remisión se alcanzó en el 60% de los pacientes11. Por primera vez en 60 años, un estudio demuestra que los glucocorticoides por VO pueden ser evitados sin comprometer la eficacia del tratamiento en NL. El ensayo clínico aleatorizado controlado RITUXILUP (NCT01773616) que se encuentra en fase de reclutamiento ha sido diseñado para evaluar la eficacia de este protocolo.

En el 2006, Vigna-Perez et al. incluyeron a 22 pacientes con NL para recibir 0,5-1g de rituximab en los días 1 y 15 de la terapia de inducción junto con inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes fueron refractarios al tratamiento anterior. Siete pacientes (31,8%) tuvieron remisión parcial y 5 (22,7%), remisión completa. Además, los autores reportaron mejoría en el índice de actividad de la enfermedad en el 90%, reducción de la proteinuria en algunos tan pronto como en el día 15, depleción de LB y la estimulación de la función reguladora de los linfocitos T reguladores (Treg), sin efectos adversos significativos16. El estudio de Gunnarsson et al. reportó el cambio en la histopatología de 7 pacientes con NL en los cuales se realizó una biopsia en el momento de inicio del estudio y luego de 6 meses. En todos los pacientes existió un cambio en la clasificación histológica. El índice de la actividad de la enfermedad se disminuyó dramáticamente luego de 6 meses de tratamiento con rituximab. La remisión completa y parcial fue alcanzada en 2 y en un paciente, respectivamente17.

En un ensayo clínico paralelo se comparó la monoterapia de rituximab con la combinación de rituximab con ciclofosfamida en 19 pacientes. No se encontró diferencia significativa entre ambos grupos en cuanto a su eficacia clínica en términos de frecuencia de remisiones18. En 11 y 4 pacientes se logró remisión parcial y completa, respectivamente. Por otra parte, otro estudio, con un periodo de seguimiento mucho más prolongado y con un número mayor de pacientes, en el que se evaluó la respuesta al rituximab junto con ciclofosfamida en pacientes refractarios a tratamiento convencional durante un promedio de 36 semanas estuvo asociado a respuestas renales e histopatológicas. Los pacientes alcanzaron las respuestas en el primer año, aunque muchos lo hicieron a los 2 años. Los bajos niveles de CD19+ e IgM se correlacionaron con menor tiempo hasta la respuesta, así como el tiempo de depleción de LB se asoció positivamente al mismo19.

Davies et al. reportan las tasas de remisiones en 18 pacientes refractarios al tratamiento convencional a los 6 meses de tratamiento con rituximab en combinación con ciclofosfamida. Once pacientes alcanzaron remisión completa y 2 remisión parcial. Se debe destacar que este estudio aporta información acerca de los pacientes que no mostraron respuesta alguna, ya que los pacientes que no respondieron al tratamiento tenían un deterioro renal importante evidenciado en el grado histológico. Particularmente la clase iv-G puede estar asociada a una mala respuesta a la terapia14.

El estudio más reciente de Moroni et al., en el 2014, donde se compararon 3 grupos de tratamiento, uno con rituximab, otro con ciclofosfamida y otro con micofenolato, determinó que el rituximab es al menos es tan efectivo como los inmunosupresores para terapia de inducción20. Como lo manifiesta el editorial luego de la publicación del artículo mencionado anteriormente, pese a que este estudio nos ofrece una idea de cuál es el papel del rituximab en la NL, se necesitan estudios aleatorizados de alto nivel de evidencia que corroboren estos hallazgos22. Las características principales de los ensayos clínicos abiertos se detallan en la tabla 2.

Una reciente revisión sistemática con metaanálisis, que incluyó 30 estudios abiertos con un total de 1.242 pacientes diagnosticados con LES, de los cuales solamente 11 estudios (201 pacientes) fueron específicamente de NL y rituximab, determinó que existe una remisión renal global del 72,1% (IC del 95%, 64,3%-78.8%)23. El análisis de 10 estudios que reportaron las remisiones completas y parciales demostró remisión completa en el 36,1% (IC del 95%, 25,2%-48,6%) y remisión parcial en el 37,4% (IC del 95%, 28,5%-47,3%) de los pacientes estudiados23. Se destaca en esta revisión con metaanálisis la falta de consenso para la evaluación del LES, así como la discrepancia entre estudios observacionales y ensayos clínicos con respecto a la efectividad del rituximab, que se pone de manifiesto también en la presente revisión.

La evidencia disponible hasta antes del 2012 propone el rituximab como terapia de «rescate» y no como terapia inicial24. El estudio LUNAR es el único ensayo clínico paralelo controlado con placebo que aleatorizó a 144 pacientes con NL clase iii o iv a recibir micofenolato mofetil, glucocorticoides y rituximab, o a recibir micofenolato mofetil, glucocorticoides y placebo. Este estudio incluyó a pacientes de EE. UU. (74%) y Latinoamérica (26%), y el desenlace primario fue la respuesta renal de remisión, tanto completa como parcial, a las 52 semanas de haber agregado rituximab a la terapia. Pese a que los resultados estuvieron a favor de rituximab, no fueron estadísticamente significativos. El 45,8% de pacientes del grupo de placebo alcanzaron remisión (parcial y completa). En el grupo de rituximab la alcanzaron el 56,4% pero sin diferencia estadísticamente significativa (p=0,18). Pese a que no se logró demostrar diferencia, sale a relucir el hecho de que en pacientes de raza negra se observó un 70% de remisión con rituximab contra 45% en el grupo de placebo. Esta diferencia, aunque no significativa (p=0,20), anima a pensar en la efectividad en este subgrupo de pacientes y hace necesario la puesta en marcha de un estudio controlado aleatorizado con pacientes únicamente de raza negra cuyo pronóstico es peor que en otras subpoblaciones.

Podríamos atribuirle este fracaso, en términos de diferencia estadística de los resultados, al corto seguimiento, incluso al pequeño tamaño de la muestra; sin embargo, es posible que la respuesta sea mucho más práctica y que añadir rituximab sea simplemente no efectivo en una terapia ya de por sí altamente efectiva.

Existe una diferencia interesante entre el estudio que realizó Terrier con el Registro de Inmunidad y Rituximab con el estudio LUNAR. La diferencia en la proporción de pacientes que mostraron resistencia a micofenolato y/o ciclofosfamida entre los 2 estudios es abismal (76% vs. 0%). Esto quizás nos indique que la efectividad del rituximab se encuentra cuando es usado como terapia en pacientes que no responden a la terapia convencional. Un estudio controlado de pacientes con NL refractario al tratamiento convencional sería de mucho interés.

Una revisión de Blüml et al., que detalla el uso clínico de agentes dirigidos contra LB, establece un principio importante con la premisa de que usar un agente que interfiere con la diferenciación de LB como lo es micofenolato mofetil puede enmascarar en cierta forma el efecto del rituximab25. En el estudio LUNAR se usó micofenolato, lo cual podría explicar en parte los resultados. Otra posible hipótesis recae en el mecanismo de acción del rituximab, ya que este es eficaz en producir una depleción de LB circulantes sin afectar a los LB del manto o de la zona marginal, que se cree podrían continuar mediando la inflamación26. Mientras más conozcamos los mecanismos moleculares de las enfermedades, más nos acercaremos a conocer los objetivos terapéuticos. Al parecer, la terapia de la NL requiere del pleno conocimiento de las interacciones moleculares que median su patogenia. Se conoce que la depleción de LB promueve la producción de un factor estimulante de LB (B cell activating factor); este factor reactiva nuevos LB autorreactivos. Este mecanismo podría explicar en cierto modo el fracaso de la terapia con rituximab. De la misma forma que existen células Tregm las células B reguladoras (Breg) modulan la respuesta inflamatoria mediada por LB. En estudios con ratones se determinó que el rituximab produce depleción de este linaje de LB27.

En una revisión sistemática posterior al estudio LUNAR, donde se analiza la efectividad clínica del rituximab en 26 estudios entre prospectivos, series de casos, retrospectivos etc., se determinó que, de los pacientes sometidos a terapia con rituximab, el 40% alcanzó la remisión completa a los 60 días y el 34% alcanzó remisión parcial en el tiempo de seguimiento28. Otra vez se pone de manifiesto que la eficacia del rituximab radica en su aplicación luego de que la terapia convencional haya fallado y cuando exista resistencia a los otros fármacos. La revisión desglosa el porcentaje de pacientes que logran la respuesta con rituximab en cada clase de NL. El rituximab muestra más eficacia en la clase iii de NL (60%). La eficacia del rituximab en NL refractaria está siendo evaluada en el estudio Rituximab for Lupus Nephritis with Remission as a Goal (RING, NCT01673295), que incluye a pacientes con ausencia de respuesta al tratamiento convencional luego de 6 meses.

Pese a la falta de evidencia contundente, el rituximab se utiliza en la práctica clínica diaria por la experiencia individual y los estudios abiertos que demuestran la eficacia del rituximab29. Es probable que futuros estudios logren aportar evidencia de calidad que impacte en la práctica clínica, así como en la reconsideración de las guías de manejo acerca del uso del rituximab en NL.

El anticuerpo monoclonal rituximab ha mostrado en estudios observacionales y abiertos alta eficacia clínica en el contexto de NL, que es una complicación grave e indicadora de peor pronóstico entre pacientes con LES.

Un estudio controlado destinado a confirmar su eficacia falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la adición de rituximab a la terapia convencional para mejora la tasa de remisión en estos pacientes. Estos resultados son desalentadores, ya que esta nefropatía sigue representando alta mortalidad y morbilidad, a causa de la insuficiencia renal terminal y por la enorme toxicidad y los efectos adversos de los fármacos que hasta el día de hoy rigen el tratamiento actual de la NL. La falta de respuesta observada en estudios controlados puede ser por la variabilidad clínica del LES, así como a la eficacia de los medicamentos permitidos en el estudio que pudieron enmascarar resultados.

Pacientes que presentan resistencia al tratamiento inicial convencional suelen tener mejor respuesta cuando se añade rituximab. Este anticuerpo monoclonal puede resultar muy beneficioso en estos pacientes, sobre todo en pacientes de raza negra. Se requiere un estudio controlado aleatorizado a doble ciego para confirmar su eficacia clínica.

No se debería descartar aún el rituximab entre los medicamentos que están en destinados a ser probados para su potencial aporte al manejo farmacológico de la NL. La meta es poder prescindir de los glucocorticoides y tener mayor efectividad en los índices de remisiones completas. Es probable que la terapia de depleción de LB consista en mucho más que dar un solo fármaco; conociendo los mecanismos inmunitarios que forman parte de la patogenia de la NL, se necesitará establecer un esquema para bloquear los mecanismos compensatorios e inhibir los efectos no deseados del rituximab para optimizar la terapia con el mismo. En este momento, no existe una evidencia contundente (revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis21,23,28) que soporte el uso de rituximab como parte de la terapia inicial de la NL y la recomendación del uso del mismo como terapia de tercera línea proviene de estudios abiertos con bajo poder estadístico, como se ha detallado en esta revisión. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y enmascarados que utilicen de preferencia un tipo de aleatorización denominado adaptativa en los que la tasa de asignación de pacientes varía a favor del grupo que presenta superioridad a medida que se acumulan los datos. De la misma forma, se reviste de especial interés el subgrupo de pacientes de raza negra que mostró una diferencia estadísticamente no significativa y que podría beneficiarse potencialmente de un ensayo clínico diseñado para confirmar el beneficio de rituximab en este grupo en particular.

Los autores declaran ningún conflicto de intereses.