¿Existe relación entre los niveles séricos de vitamina D (25OHD) y el dolor musculoesquelético relacionado con la ingesta de estatinas? Revisión sistemática

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B-D) Cortes coronales de la RM del muslo, que muestran la tumoración intramuscular bien definida marcadamente hiperintensa en la secuencia STIR (punta de flecha en B), hipointensa en T1 (flecha en C) y con realce heterogéneo tras la administración de gadolinio IV en la secuencia T1 poscontraste, con saturación de la grasa (punta de flecha en D), compatible con mixoma. Se visualizan también las lesiones óseas en el fémur con realce difuso tras la administración de contraste. E) Corte coronal de la TC del fémur con ventana ósea, que muestra las lesiones óseas con aumento de densidad y un patrón «en vidrio deslustrado» típico de la displasia fibrosa (flechas pequeñas). 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Sin embargo, cerca de un 15-30% de ellos desarrollarán dolor musculoesquelético (DME) como principal efecto adverso, lo que conduce al frecuente abandono del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a> (su mecanismo de producción es desconocido, y como potenciales factores se incluyen la predisposición genética, una posible disfunción mitocondrial, de la síntesis de coenzima Q y/o del colesterol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>.Estudios recientes han sugerido que el déficit de vitamina D se asociaría al DME inducido por estatinas, y que este podría ser reversible con la suplementación de vitamina D y la consecuente normalización de los niveles séricos de 25OHD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4,5</a>.Realizamos la presente revisión sistemática de la literatura con el objetivo de determinar si los niveles séricos de 25OH vitamina D se asocian o no con mayor prevalencia de DME relacionado con ingesta de estatinas.Material y métodosFuente de datos y estrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda sistemática en 3 bases de datos: Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y EMBASE (hasta octubre 2015), a través del servicio de documentación de la SER.Además, se efectuó una búsqueda manual entre los resúmenes de los Congresos del American College of Rheumatology (ACR) y del EULAR de los últimos 3 años. Se incluyeron estudios en inglés y español.Ver estrategia de búsqueda (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Anexo A</a>) (disponible en la web).Criterios de inclusión<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Por población: pacientes adultos (≥18años) con cualquier enfermedad de base en tratamiento con estatinas (de cualquier tipo y dosis).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Por factor: que evalúen los niveles séricos de 25OHD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Por outcome: dolor musculoesquelético.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Por tipo de estudios: revisiones sistemáticas (RS), estudios cohorte y/o longitudinales que se hayan publicado luego de la RS más actualizada. Diseños que evaluaran factores de riesgo (asociación).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Por N de muestra: >20 por grupo.</li></ul>Metodología de la revisiónDe forma independiente, 2 revisoras (CAP/MBN) evaluaron los resúmenes identificados (criterios de inclusión y calidad de los estudios seleccionados), y ante las discrepancias de criterios se resolvía por consenso. Las citas se gestionaron con ENDNOTE X versión 7.2.La calidad de los estudios se evaluó con la escala New Castle-Ottawa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a> y el Checklist SIGN (RS). Los desacuerdos se resolvieron por consenso.Análisis estadísticoNo se realizó metaanaálisis, pero se identificó una revisión sistemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a> que utilizó diferencias de medias ponderadas, y la heterogeneidad estadística con el Cochran Q test y el índice I2.Los resultados se presentan de forma narrativa.ResultadosLa búsqueda combinada identificó 127 estudios, de los cuales se excluyeron 119 por no cumplir criterios de inclusión y 5 por estar duplicados. Finalmente se incluyeron 3 estudios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), de los cuales uno fue una revisión sistemática —Michalska-Kasiczak et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>— que contenía 7 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,7-12</a>, y los otros 2 fueron estudios de cohorte que se publicaron posteriormente, Mergenhagen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> y Morioka et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En cuanto a la calidad, la RS es aceptable (SIGN), al igual que los estudios cohorte (NOS 6-7) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La población total de los estudios fue de 3.927 pacientes, de los cuales 1.038 (26,43%) presentaban DME, y el resto, 2.889 (73,53%), estaban asintomáticos. La edad media de los pacientes fue de 61,7años, con un rango entre 58-69años. Se identificaron 1.026 mujeres y 1.527 varones; no hubo datos poblacionales en 3 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,7,12</a>.El fármaco más utilizado fue la simvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,12,13</a>; le siguieron en frecuencia la atorvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,12</a>, pravastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,8</a>, y rosuvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,2</a>. Las dosis utilizadas y la duración del tratamiento fueron especificadas solo en un estudio cohorte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> que empleó simvastatina a 80mg/d.En cuanto a cointervenciones, un solo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">9</a> menciona la utilización de otros fármacos como niacina, fenofibrato, diltiazem y verapamilo.En la revisión sistemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a> (n=2.420 pacientes, con 7 estudios incluidos), el 27,5% presentó DME probablemente relacionado con la ingesta de estatinas. Cuando compararon el nivel medio sérico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintomáticos, se observó una media de 28,4ng/ml en el primer grupo vs. 34,8ng/ml en el grupo asintomático. La diferencia de medias ponderada fue de: –9,41ng/ml (–10,17 a –8,64), con un test de heterogeneidad elevado (I2=94%; p=0,00001).En el estudio de Mergenhagen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> (n=450), el 11,1% de los pacientes presentó DME. En la comparación del nivel medio sérico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintomáticos, hubo una media de 26,2ng/ml en el grupo con dolor vs. 36,3ng/ml en el grupo asintomático, con una diferencia de medias de 10ng/ml (p=0,0003).Finalmente, en el trabajo de Morioka et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a> (n=5.907), de los 1.057 pacientes (18%) que recibían estatinas, un 30,5% de este grupo presentaban DME. De estos pacientes sintomáticos, un 43,8% (33,5-54,6%) presentaban 25OHD <15ng/ml vs. el 28% (23,4-33,2%) que tenían niveles >15ng/ml (p=0,01).Estos autores calculan el OR de desarrollar DME en pacientes que toman estatinas: si el nivel de 25OHD es <15ng/ml, el OR=1.90 (1,18-3,05; p=0,01), y si el nivel de 25OHD es >15ng/ml, el OR=0,91 (0,71-1,16; p=0,43) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>DiscusiónLa presente revisión sistemática sugiere la existencia de una asociación entre déficit de vitamina D y DME. Así, en torno a uno de cada 4 pacientes que recibían estatinas en el presente trabajo, manifestaron DME. En este sentido, la definición de DME relacionado con estatinas es aún algo confusa y poco precisa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">15</a>, ya que no existe una clasificación estandarizada internacionalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a>. Su forma clínica engloba, desde simple mialgia, debilidad muscular, hasta rabdomiólisis. Así, el dolor muscular no asociado a elevación de creatinfosfokinasa es la forma de presentación más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">16,17</a>. Del mismo modo, es bien conocido que niveles séricos disminuidos de vitamina D también son causa de DME generalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">18</a>, y posiblemente la presencia del receptor de vitamina D (VDR) en las células musculares refuerce este principio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a>. La relación entre niveles séricos de 25OHD <30ng/ml y DME asociado a estatinas ya había sido descrita en algunas series no controladas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">8,20</a>. Aunque de forma especulativa, se estima que el mecanismo de interacción entre el DME por estatinas y el déficit de vitamina D pudiera tener relación con la activación de citocromos CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C9 en los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>. Así, la vitamina D es un activador de estos citocromos, los que a su vez son responsables de la metabolización de diferentes estatinas, especialmente las de tipo lipofílicas (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina y pravastatina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,21</a>. Su déficit, podría explicar una prolongación de la vida media de estos fármacos y posible toxicidad de los mismos, resultando en DME. Las fibras musculares afectadas serían las tipo II, que también están implicadas en las mialgias causadas por alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">22</a>. Además, se sugiere que bajos niveles de vitamina D pudieran disminuir el gen transcripcional ligado a VDR, mermando la síntesis de proteínas para reparar el sistema t-tubular y prevenir la rotura subsarcolemal de dichas fibras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">22</a>. La combinación de 2 causales, déficit de vitamina D y estatinas, potenciaría la afectación sobre las fibras musculares tipo II, favoreciendo el desarrollo de dolor. Esta sintomatología parece extenderse incluso en pacientes que reciben estatinas a días alternos. Así, el estudio de Minissian et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">23</a> mostró que pacientes con DME por estatinas, que además recibían tratamiento a días alternos por intolerancia a estos fármacos, presentaban niveles séricos disminuidos de vitamina D en forma significativa comparados con aquellos pacientes que eran tolerantes a terapias diarias. Por el contrario, estudios como los de Eisen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">11</a>, Kurnik et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">24</a>, y Backes et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">10</a>, no encontraron vinculación entre niveles séricos de vitamina D y riesgo de DME en pacientes recibiendo estatinas. Posiblemente esta discordancia se correspondiera con diferencias en el tipo de población estudiada, etnias, tipo y dosis de estatinas empleadas o estado nutricional de los pacientes, etc. Una vez más, en ninguno de estos estudios se hizo mención a la estación/es del año y al/los métodos empleados para la valoración de los niveles séricos de 25OHD. En este sentido, es relevante mencionar que el déficit (<30ng/ml o 75nmol/l)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">25,26</a> de vitamina D es una condición prevalente en diferentes poblaciones y regiones del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">27-29</a>. Además, esta situación se ha ido extendiendo y profundizando en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">30</a>. Por este motivo es relevante mencionar, si bien no entra dentro de los objetivos de este estudio, que algunos trabajos no controlados han evaluado la respuesta de los pacientes con DME por estatinas a la suplementación con vitamina D, con resultados alentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4,5,8</a>.Esta revisión presenta algunas limitaciones: limitaciones propias del tipo de diseño y los sesgos que conlleva de los estudios incluidos (diseños retrospectivos, duración de registro de datos imprecisos, etc.). Asimismo, no hay suficientes datos acerca de los tipos, dosis y tiempo de ingesta de estatinas por parte de los pacientes. Tampoco hay referencias suficientes sobre presencia de comorbilidades y/o cointervenciones. Una particularidad a tener en cuenta es la definición actual de DME causado por estatinas que, a nuestro juicio, es muy impreciso y puede conducir a confusión. Por último, entendemos que es muy importante definir la metodología de medición de la vitamina D, así como el período del año en que se produce la extracción, análisis de la muestra y valoración por grupos etarios.Podemos concluir que la evidencia disponible (una revisión sistemática y 2 estudios cohorte) muestra una prevalencia de DME asociado a estatinas entre 11-30%, y además habría una asociación significativa entre niveles séricos disminuidos de 25OHD, y una mayor prevalencia de DME asociado a estatinas.Se requieren estudios prospectivos, bien diseñados, y a largo plazo que confirmen estos resultados.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Diversos trabajos sugieren que el déficit de vitamina D incrementa el riesgo de padecer dolor asociado a estatinas. ObjetivosEvaluar una posible asociación entre el nivel de vitamina D y la presencia de DME en pacientes en tratamiento con estatinas. MétodosSe realizó una búsqueda bibliográfica en Medline, Cochrane Central y EMBASE para identificar estudios que: 1) incluyeran pacientes tratados con estatinas; 2) en los que valoraran niveles séricos de vitamina D, 3) en relación con DME. ResultadosSe identificaron 127 estudios de los que se incluyeron y analizaron finalmente 3. La heterogeneidad de los estudios no permitió realizar metaanálisis. Una revisión sistemática y 2 estudios de cohorte no incluidos en la revisión previa mostraron una asociación significativa entre el déficit de vitamina D y el DME. ConclusionesLa evidencia sugiere una asociación significativa entre niveles séricos de 25OHD<30ng/ml y la presencia de DME" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Resultados" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionMusculoskeletal pain associated to statin use, is the most common adverse event, leading to cessation of treatment. Several studies proposed Vitamin D deficiency to increase the risk of pain associated to statin intake. ObjectivesTo evaluate whether vitamin D status is linked to musculoskeletal pain associated to statin use. MethodsWe performed a systematic review based on electronic searches through MEDLINE, Cochrane Central and EMBASE to identify studies that 1) included patients on statin therapy 2) with vitamin D serum levels assessment, 3) in relation to musculoskeletal pain. ResultsThe electronic search identified 127 potentially eligible studies, of which three were included and analysed in the present study. The heterogeneity of studies did not allow metanalysis. A systematic review and two cohort studies not included in the previous systematic review, revealed a statistically significant association of vitamin D deficit in patients with musculoskeletal pain on statin therapy. ConclusionThe displayed evidence suggests a significant association between 25OHD serum levels<30ng/ml and the presence of musculoskeletal pain in patients on statin therapy." "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Objectives" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0045" "titulo" => "Results" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "abst0050" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0075" ] ] ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2091 "Ancho" => 1617 "Tamanyo" => 102553 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama de flujo." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DE: desviación estándar; DME: dolor musculoesquelético; ND: no hay datos; OR: odds-ratio." 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\t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatinas Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DME 25OHD ng/ml Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asintomáticos 25OHD ng/ml Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MichalsKa-Kasiczak et al. 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Duell y Connor 2008 ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cross sectional ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=99 (38,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo: ND 58-59,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Todos Dosis: ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,5 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,1 (12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ahmed et al. 2009 EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cross sectional 2007-08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=621 (20,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DME=128 (52/76) 58-60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Todos Dosis: ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,6 (13,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34,2 (13,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Linde et al. 2010 EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte, retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=64 (60,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DME=39 (21/18) 59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Todos Dosis: 5-80mg \t\t\t\t\t\t\n 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title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eisen et al. 2014 Israel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte, retrospectivo 2007-10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=272 (39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DME=106 (52/54) 66-69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Todos Dosis: ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19,1 (4,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,2 (6,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Palamaner S Shanta et al. 2014 EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte, retrospectivo 2005-12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=1.160 (27,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo: ND 55,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atorvastatina/ Simvastatina Dosis: ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22,3 (7,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,8 (4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mergenhagen et al. 2014 EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cohorte, retrospectivo 2006-11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=450 (11,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DME=50 (45/5) 65-69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Simvastatina Dosis: 80mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,2 (12,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36,3 (11,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morioka et al. 2015 EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cross sectional, Estudio Nacional de Salud Nutricional (NHNES) 2001-04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">n=1.057 (30,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M: 565/F: 492 62,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25(OH)D <15 OR: 1,90 (1,18-3,05) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25(OH)D ≥15 OR: 0,91 (0,71-1,16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1236012.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características generales de los estudios" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Michalska-Kasiczak et al. 2 0 1 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Duell y Connor 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38 (38,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61 (61,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,5 (±10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,1 (±12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ahmed et al. 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">621 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">128 (20,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">493 (79,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,6 (±13,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34,2 (±13,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Linde et al. 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (60,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 (39,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,2 (±11,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,3 (±10,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Backes et al. 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">129 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">57 (44,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72 (55,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21,4 (±9,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21,8 (±12,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riphagen et al. 2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22 (29,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53 (70,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Palamaner S. Shanta et al. 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.160 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">276 (24,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">864 (75,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22,3 (±7,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,8 (±4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eisen et al. 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">272 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">106 (38,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">166 (61,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19,1 (±4,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,2 (±6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mergenhagen et al. 2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">450 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 (11,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">400 (88,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,2 (±12,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 (±11,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morioka et al. 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.057 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">322,3 (30,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">734,7 (69,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="center" valign="top">25 OH D (ng/ml) con DME</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><15 (ng/ml) 43,8% (33,5-54,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>15 (ng/ml) 28% (23,4-33,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">n total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.927 (100%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.038 (26,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.889 (73,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1236011.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados de niveles de 25OHD en pacientes con y sin dolor musculoesquelético" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.pdf" "ficheroTamanyo" => 94986 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Myopathy during statin therapy in the daily practice of an outpatient cardiology clinic: Prevalence, predictors and relation with vitamin D" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "I.J. 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Revisión

¿Existe relación entre los niveles séricos de vitamina D (25OHD) y el dolor musculoesquelético relacionado con la ingesta de estatinas? Revisión sistemática

Is there really a relationship between serum vitamin D (25OHD) levels and the musculoskeletal pain associated with statin intake? A systematic review

Claudia Alejandra Peredaa,

Autor para correspondencia

cpereda@ser.es
pereda063@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Maria Betina Nishishinyab

a Hospital Mediterráneo, Almería, España

b Instituto Traumatológico Quirón, Barcelona, España

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una posible disfunci&#243;n mitocondrial&#44; de la s&#237;ntesis de coenzima Q y&#47;o del colesterol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han sugerido que el d&#233;ficit de vitamina D se asociar&#237;a al DME inducido por estatinas&#44; y que este podr&#237;a ser reversible con la suplementaci&#243;n de vitamina D y la consecuente normalizaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de 25OHD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos la presente revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura con el objetivo de determinar si los niveles s&#233;ricos de 25OH vitamina D se asocian o no con mayor prevalencia de DME relacionado con ingesta de estatinas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Fuente de datos y estrategia de b&#250;squeda</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica en 3 bases de datos&#58; Medline&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Cochrane Central Register of Controlled Trials</span> &#40;CENTRAL&#41; y EMBASE &#40;hasta octubre 2015&#41;&#44; a trav&#233;s del servicio de documentaci&#243;n de la SER&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se efectu&#243; una b&#250;squeda manual entre los res&#250;menes de los Congresos del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#40;ACR&#41; y del EULAR de los &#250;ltimos 3 a&#241;os&#46; Se incluyeron estudios en ingl&#233;s y espa&#241;ol&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ver estrategia de b&#250;squeda &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">Anexo A</a>&#41; &#40;disponible en la web&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Criterios de inclusi&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Por poblaci&#243;n&#58;</span> pacientes adultos &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; con cualquier enfermedad de base en tratamiento con estatinas &#40;de cualquier tipo y dosis&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Por factor&#58;</span> que eval&#250;en los niveles s&#233;ricos de 25OHD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Por outcome&#58;</span> dolor musculoesquel&#233;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Por tipo de estudios&#58;</span> revisiones sistem&#225;ticas &#40;RS&#41;&#44; estudios cohorte y&#47;o longitudinales que se hayan publicado luego de la RS m&#225;s actualizada&#46; Dise&#241;os que evaluaran factores de riesgo &#40;asociaci&#243;n&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Por N de muestra&#58;</span> &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 por grupo&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Metodolog&#237;a de la revisi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma independiente&#44; 2 revisoras &#40;CAP&#47;MBN&#41; evaluaron los res&#250;menes identificados &#40;criterios de inclusi&#243;n y calidad de los estudios seleccionados&#41;&#44; y ante las discrepancias de criterios se resolv&#237;a por consenso&#46; Las citas se gestionaron con ENDNOTE X versi&#243;n 7&#46;2&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de los estudios se evalu&#243; con la escala New Castle-Ottawa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y el Checklist SIGN &#40;RS&#41;&#46; Los desacuerdos se resolvieron por consenso&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se realiz&#243; metaana&#225;lisis&#44; pero se identific&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que utiliz&#243; diferencias de medias ponderadas&#44; y la heterogeneidad estad&#237;stica con el Cochran Q test y el &#237;ndice I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se presentan de forma narrativa&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda combinada identific&#243; 127 estudios&#44; de los cuales se excluyeron 119 por no cumplir criterios de inclusi&#243;n y 5 por estar duplicados&#46; Finalmente se incluyeron 3 estudios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; de los cuales uno fue una revisi&#243;n sistem&#225;tica &#8212;Michalska-Kasiczak et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#8212; que conten&#237;a 7 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7-12</span></a>&#44; y los otros 2 fueron estudios de cohorte que se publicaron posteriormente&#44; Mergenhagen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y Morioka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la calidad&#44; la RS es aceptable &#40;SIGN&#41;&#44; al igual que los estudios cohorte &#40;NOS 6-7&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n total de los estudios fue de 3&#46;927 pacientes&#44; de los cuales 1&#46;038 &#40;26&#44;43&#37;&#41; presentaban DME&#44; y el resto&#44; 2&#46;889 &#40;73&#44;53&#37;&#41;&#44; estaban asintom&#225;ticos&#46; La edad media de los pacientes fue de 61&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; con un rango entre 58-69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#46; Se identificaron 1&#46;026 mujeres y 1&#46;527 varones&#59; no hubo datos poblacionales en 3 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;7&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El f&#225;rmaco m&#225;s utilizado fue la simvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12&#44;13</span></a>&#59; le siguieron en frecuencia la atorvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span></a>&#44; pravastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#44; y rosuvastatina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Las dosis utilizadas y la duraci&#243;n del tratamiento fueron especificadas solo en un estudio cohorte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> que emple&#243; simvastatina a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a cointervenciones&#44; un solo estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> menciona la utilizaci&#243;n de otros f&#225;rmacos como niacina&#44; fenofibrato&#44; diltiazem y verapamilo&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;420 pacientes&#44; con 7 estudios incluidos&#41;&#44; el 27&#44;5&#37; present&#243; DME probablemente relacionado con la ingesta de estatinas&#46; Cuando compararon el nivel medio s&#233;rico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintom&#225;ticos&#44; se observ&#243; una media de 28&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en el primer grupo vs&#46; 34&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en el grupo asintom&#225;tico&#46; La diferencia de medias ponderada fue de&#58; &#8211;9&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;&#8211;10&#44;17 a &#8211;8&#44;64&#41;&#44; con un test de heterogeneidad elevado &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>94&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;00001&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Mergenhagen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>450&#41;&#44; el 11&#44;1&#37; de los pacientes present&#243; DME&#46; En la comparaci&#243;n del nivel medio s&#233;rico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintom&#225;ticos&#44; hubo una media de 26&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en el grupo con dolor vs&#46; 36&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en el grupo asintom&#225;tico&#44; con una diferencia de medias de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0003&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en el trabajo de Morioka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#46;907&#41;&#44; de los 1&#46;057 pacientes &#40;18&#37;&#41; que recib&#237;an estatinas&#44; un 30&#44;5&#37; de este grupo presentaban DME&#46; De estos pacientes sintom&#225;ticos&#44; un 43&#44;8&#37; &#40;33&#44;5-54&#44;6&#37;&#41; presentaban 25OHD &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml vs&#46; el 28&#37; &#40;23&#44;4-33&#44;2&#37;&#41; que ten&#237;an niveles &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos autores calculan el OR de desarrollar DME en pacientes que toman estatinas&#58; si el nivel de 25OHD es &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; el OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;90 &#40;1&#44;18-3&#44;05&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#44; y si el nivel de 25OHD es &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; el OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;91 &#40;0&#44;71-1&#44;16&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;43&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n sistem&#225;tica sugiere la existencia de una asociaci&#243;n entre d&#233;ficit de vitamina D y DME&#46; As&#237;&#44; en torno a uno de cada 4 pacientes que recib&#237;an estatinas en el presente trabajo&#44; manifestaron DME&#46; En este sentido&#44; la definici&#243;n de DME relacionado con estatinas es a&#250;n algo confusa y poco precisa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; ya que no existe una clasificaci&#243;n estandarizada internacionalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Su forma cl&#237;nica engloba&#44; desde simple mialgia&#44; debilidad muscular&#44; hasta rabdomi&#243;lisis&#46; As&#237;&#44; el dolor muscular no asociado a elevaci&#243;n de creatinfosfokinasa es la forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; es bien conocido que niveles s&#233;ricos disminuidos de vitamina D tambi&#233;n son causa de DME generalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; y posiblemente la presencia del receptor de vitamina D &#40;VDR&#41; en las c&#233;lulas musculares refuerce este principio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La relaci&#243;n entre niveles s&#233;ricos de 25OHD &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml y DME asociado a estatinas ya hab&#237;a sido descrita en algunas series no controladas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;20</span></a>&#46; Aunque de forma especulativa&#44; se estima que el mecanismo de interacci&#243;n entre el DME por estatinas y el d&#233;ficit de vitamina D pudiera tener relaci&#243;n con la activaci&#243;n de citocromos CYP3A4&#44; CYP2B6 y CYP2C9 en los hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; As&#237;&#44; la vitamina D es un activador de estos citocromos&#44; los que a su vez son responsables de la metabolizaci&#243;n de diferentes estatinas&#44; especialmente las de tipo lipof&#237;licas &#40;atorvastatina&#44; simvastatina&#44; lovastatina&#44; fluvastatina y pravastatina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;21</span></a>&#46; Su d&#233;ficit&#44; podr&#237;a explicar una prolongaci&#243;n de la vida media de estos f&#225;rmacos y posible toxicidad de los mismos&#44; resultando en DME&#46; Las fibras musculares afectadas ser&#237;an las tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#44; que tambi&#233;n est&#225;n implicadas en las mialgias causadas por alcohol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se sugiere que bajos niveles de vitamina D pudieran disminuir el gen transcripcional ligado a VDR&#44; mermando la s&#237;ntesis de prote&#237;nas para reparar el sistema t-tubular y prevenir la rotura subsarcolemal de dichas fibras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de 2 causales&#44; d&#233;ficit de vitamina D y estatinas&#44; potenciar&#237;a la afectaci&#243;n sobre las fibras musculares tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#44; favoreciendo el desarrollo de dolor&#46; Esta sintomatolog&#237;a parece extenderse incluso en pacientes que reciben estatinas a d&#237;as alternos&#46; As&#237;&#44; el estudio de Minissian et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> mostr&#243; que pacientes con DME por estatinas&#44; que adem&#225;s recib&#237;an tratamiento a d&#237;as alternos por intolerancia a estos f&#225;rmacos&#44; presentaban niveles s&#233;ricos disminuidos de vitamina D en forma significativa comparados con aquellos pacientes que eran tolerantes a terapias diarias&#46; Por el contrario&#44; estudios como los de Eisen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; Kurnik et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; y Backes et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; no encontraron vinculaci&#243;n entre niveles s&#233;ricos de vitamina D y riesgo de DME en pacientes recibiendo estatinas&#46; Posiblemente esta discordancia se correspondiera con diferencias en el tipo de poblaci&#243;n estudiada&#44; etnias&#44; tipo y dosis de estatinas empleadas o estado nutricional de los pacientes&#44; etc&#46; Una vez m&#225;s&#44; en ninguno de estos estudios se hizo menci&#243;n a la estaci&#243;n&#47;es del a&#241;o y al&#47;los m&#233;todos empleados para la valoraci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de 25OHD&#46; En este sentido&#44; es relevante mencionar que el d&#233;ficit &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml o 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nmol&#47;l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> de vitamina D es una condici&#243;n prevalente en diferentes poblaciones y regiones del mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27-29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; esta situaci&#243;n se ha ido extendiendo y profundizando en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Por este motivo es relevante mencionar&#44; si bien no entra dentro de los objetivos de este estudio&#44; que algunos trabajos no controlados han evaluado la respuesta de los pacientes con DME por estatinas a la suplementaci&#243;n con vitamina D&#44; con resultados alentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n presenta algunas limitaciones&#58; limitaciones propias del tipo de dise&#241;o y los sesgos que conlleva de los estudios incluidos &#40;dise&#241;os retrospectivos&#44; duraci&#243;n de registro de datos imprecisos&#44; etc&#46;&#41;&#46; Asimismo&#44; no hay suficientes datos acerca de los tipos&#44; dosis y tiempo de ingesta de estatinas por parte de los pacientes&#46; Tampoco hay referencias suficientes sobre presencia de comorbilidades y&#47;o cointervenciones&#46; Una particularidad a tener en cuenta es la definici&#243;n actual de DME causado por estatinas que&#44; a nuestro juicio&#44; es muy impreciso y puede conducir a confusi&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; entendemos que es muy importante definir la metodolog&#237;a de medici&#243;n de la vitamina D&#44; as&#237; como el per&#237;odo del a&#241;o en que se produce la extracci&#243;n&#44; an&#225;lisis de la muestra y valoraci&#243;n por grupos etarios&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos concluir que la evidencia disponible &#40;una revisi&#243;n sistem&#225;tica y 2 estudios cohorte&#41; muestra una prevalencia de DME asociado a estatinas entre 11-30&#37;&#44; y adem&#225;s habr&#237;a una asociaci&#243;n significativa entre niveles s&#233;ricos disminuidos de 25OHD&#44; y una mayor prevalencia de DME asociado a estatinas&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requieren estudios prospectivos&#44; bien dise&#241;ados&#44; y a largo plazo que confirmen estos resultados&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio<br>Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudios &#40;incluidos en RS&#41;<br>Pa&#237;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o estudio<br>Registro &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n total<br>DME &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n<br>Sexo &#40;M&#47;F&#41;<br>Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatinas<br>Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DME<br>25OHD ng&#47;ml<br>Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asintom&#225;ticos 25OHD ng&#47;ml<br>Media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MichalsKa-Kasiczak et al&#46; 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Duell y Connor 2008<br>ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Cross sectional</span><br>ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99<br>&#40;38&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo&#58; ND<br>58-59&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;5<br>&#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;1<br>&#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ahmed et al&#46; 2009<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Cross sectional</span><br>2007-08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>621<br>&#40;20&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>128 &#40;52&#47;76&#41;<br>58-60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;6<br>&#40;13&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;2<br>&#40;13&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linde et al&#46; 2010<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte&#44; retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64<br>&#40;60&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39 &#40;21&#47;18&#41;<br>59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; 5-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;2<br>&#40;11&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;3<br>&#40;10&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Backes et al&#46; 2011<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte&#44; retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>129<br>&#40;44&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57 &#40;26&#47;31&#41;<br>58-62&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;4<br>&#40;9&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;8<br>&#40;12&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riphagen et al&#46; 2012<br>Holanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prospectivo&#44; observacional<br>2009-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75<br>&#40;29&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo&#58; ND<br>65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eisen et al&#46; 2014<br>Israel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte&#44; retrospectivo<br>2007-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>272<br>&#40;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>106 &#40;52&#47;54&#41;<br>66-69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todos<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;1<br>&#40;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;2<br>&#40;6&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Palamaner S Shanta et al&#46; 2014<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte&#44; retrospectivo<br>2005-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;160<br>&#40;27&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo&#58; ND<br>55&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atorvastatina&#47;<br>Simvastatina<br>Dosis&#58; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;3<br>&#40;7&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;8<br>&#40;4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mergenhagen et al&#46; 2014<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cohorte&#44; retrospectivo<br>2006-11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>450<br>&#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 &#40;45&#47;5&#41;<br>65-69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Simvastatina<br>Dosis&#58; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;2<br>&#40;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#44;3<br>&#40;11&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morioka et al&#46; 2015<br>EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Cross sectional</span>&#44; Estudio Nacional de Salud Nutricional &#40;NHNES&#41;<br>2001-04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;057<br>&#40;30&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#58; 565&#47;F&#58; 492<br>62&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#40;OH&#41;D &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<br>OR&#58; 1&#44;90 &#40;1&#44;18-3&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#40;OH&#41;D &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<br>OR&#58; 0&#44;91 &#40;0&#44;71-1&#44;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Autor&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Estudios incluidos en RS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Poblaci&#243;n n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dolor musculoesquel&#233;tico n &#40;&#37;&#41;</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel 25OHD ng&#47;ml<br>Media &#40;DE&#41;</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Con DME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin DME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Con DME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin DME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Michalska-Kasiczak et al&#46; 2 0 1 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Duell y Connor 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;38&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61 &#40;61&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;5 &#40;&#177;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;1 &#40;&#177;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ahmed et al&#46; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">621&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">128 &#40;20&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">493 &#40;79&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;6 &#40;&#177;13&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34&#44;2 &#40;&#177;13&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linde et al&#46; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;60&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;39&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;2 &#40;&#177;11&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;3 &#40;&#177;10&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Backes et al&#46; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">129&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57 &#40;44&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72 &#40;55&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;4 &#40;&#177;9&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;8 &#40;&#177;12&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riphagen et al&#46; 2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 &#40;29&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53 &#40;70&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Palamaner<br>S&#46; Shanta et al&#46; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;160&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">276 &#40;24&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">864 &#40;75&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;3 &#40;&#177;7&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;8 &#40;&#177;4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eisen et al&#46; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">272&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">106 &#40;38&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">166 &#40;61&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;1 &#40;&#177;4&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;2 &#40;&#177;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mergenhagen et al&#46; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">450&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50 &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">400 &#40;88&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;2 &#40;&#177;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36 &#40;&#177;11&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morioka et al&#46; 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;057&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">322&#44;3 &#40;30&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">734&#44;7 &#40;69&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="center" valign="top">25 OH D &#40;ng&#47;ml&#41; con DME</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 &#40;ng&#47;ml&#41;<br>43&#44;8&#37; &#40;33&#44;5-54&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 &#40;ng&#47;ml&#41;<br>28&#37; &#40;23&#44;4-33&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">n total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;927<br>&#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;038 &#40;26&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;889 &#40;73&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2016.03.009

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2024 Noviembre	33	11	44
2024 Octubre	165	30	195
2024 Septiembre	180	12	192
2024 Agosto	199	32	231
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2024 Junio	227	44	271
2024 Mayo	184	36	220
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