Las estatinas han demostrado su efectividad tanto en la prevención como en la reducción global de la mortalidad por causa cardiovascular1. Como consecuencia, el número de pacientes en tratamiento con estatinas se ha extendido sustancialmente y continúa aumentando. Sin embargo, cerca de un 15-30% de ellos desarrollarán dolor musculoesquelético (DME) como principal efecto adverso, lo que conduce al frecuente abandono del tratamiento2 (su mecanismo de producción es desconocido, y como potenciales factores se incluyen la predisposición genética, una posible disfunción mitocondrial, de la síntesis de coenzima Q y/o del colesterol)3.

Estudios recientes han sugerido que el déficit de vitamina D se asociaría al DME inducido por estatinas, y que este podría ser reversible con la suplementación de vitamina D y la consecuente normalización de los niveles séricos de 25OHD4,5.

Realizamos la presente revisión sistemática de la literatura con el objetivo de determinar si los niveles séricos de 25OH vitamina D se asocian o no con mayor prevalencia de DME relacionado con ingesta de estatinas.

La búsqueda combinada identificó 127 estudios, de los cuales se excluyeron 119 por no cumplir criterios de inclusión y 5 por estar duplicados. Finalmente se incluyeron 3 estudios (fig. 1), de los cuales uno fue una revisión sistemática —Michalska-Kasiczak et al.2— que contenía 7 estudios1,7-12, y los otros 2 fueron estudios de cohorte que se publicaron posteriormente, Mergenhagen et al.13 y Morioka et al.14.

Figura 1.

Diagrama de flujo.

(0.1MB).

En cuanto a la calidad, la RS es aceptable (SIGN), al igual que los estudios cohorte (NOS 6-7) (tabla 1).

La población total de los estudios fue de 3.927 pacientes, de los cuales 1.038 (26,43%) presentaban DME, y el resto, 2.889 (73,53%), estaban asintomáticos. La edad media de los pacientes fue de 61,7años, con un rango entre 58-69años. Se identificaron 1.026 mujeres y 1.527 varones; no hubo datos poblacionales en 3 estudios1,7,12.

El fármaco más utilizado fue la simvastatina2,12,13; le siguieron en frecuencia la atorvastatina2,12, pravastatina2,8, y rosuvastatina1,2. Las dosis utilizadas y la duración del tratamiento fueron especificadas solo en un estudio cohorte13 que empleó simvastatina a 80mg/d.

En cuanto a cointervenciones, un solo estudio9 menciona la utilización de otros fármacos como niacina, fenofibrato, diltiazem y verapamilo.

En la revisión sistemática2 (n=2.420 pacientes, con 7 estudios incluidos), el 27,5% presentó DME probablemente relacionado con la ingesta de estatinas. Cuando compararon el nivel medio sérico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintomáticos, se observó una media de 28,4ng/ml en el primer grupo vs. 34,8ng/ml en el grupo asintomático. La diferencia de medias ponderada fue de: –9,41ng/ml (–10,17 a –8,64), con un test de heterogeneidad elevado (I2=94%; p=0,00001).

En el estudio de Mergenhagen et al.13 (n=450), el 11,1% de los pacientes presentó DME. En la comparación del nivel medio sérico de la 25OHD entre los pacientes con DME y los asintomáticos, hubo una media de 26,2ng/ml en el grupo con dolor vs. 36,3ng/ml en el grupo asintomático, con una diferencia de medias de 10ng/ml (p=0,0003).

Finalmente, en el trabajo de Morioka et al.14 (n=5.907), de los 1.057 pacientes (18%) que recibían estatinas, un 30,5% de este grupo presentaban DME. De estos pacientes sintomáticos, un 43,8% (33,5-54,6%) presentaban 25OHD <15ng/ml vs. el 28% (23,4-33,2%) que tenían niveles >15ng/ml (p=0,01).

Estos autores calculan el OR de desarrollar DME en pacientes que toman estatinas: si el nivel de 25OHD es <15ng/ml, el OR=1.90 (1,18-3,05; p=0,01), y si el nivel de 25OHD es >15ng/ml, el OR=0,91 (0,71-1,16; p=0,43) (tabla 2).

La presente revisión sistemática sugiere la existencia de una asociación entre déficit de vitamina D y DME. Así, en torno a uno de cada 4 pacientes que recibían estatinas en el presente trabajo, manifestaron DME. En este sentido, la definición de DME relacionado con estatinas es aún algo confusa y poco precisa15, ya que no existe una clasificación estandarizada internacionalmente16. Su forma clínica engloba, desde simple mialgia, debilidad muscular, hasta rabdomiólisis. Así, el dolor muscular no asociado a elevación de creatinfosfokinasa es la forma de presentación más frecuente16,17. Del mismo modo, es bien conocido que niveles séricos disminuidos de vitamina D también son causa de DME generalizado18, y posiblemente la presencia del receptor de vitamina D (VDR) en las células musculares refuerce este principio19. La relación entre niveles séricos de 25OHD <30ng/ml y DME asociado a estatinas ya había sido descrita en algunas series no controladas8,20. Aunque de forma especulativa, se estima que el mecanismo de interacción entre el DME por estatinas y el déficit de vitamina D pudiera tener relación con la activación de citocromos CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C9 en los hepatocitos3. Así, la vitamina D es un activador de estos citocromos, los que a su vez son responsables de la metabolización de diferentes estatinas, especialmente las de tipo lipofílicas (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina y pravastatina)3,21. Su déficit, podría explicar una prolongación de la vida media de estos fármacos y posible toxicidad de los mismos, resultando en DME. Las fibras musculares afectadas serían las tipo II, que también están implicadas en las mialgias causadas por alcohol22. Además, se sugiere que bajos niveles de vitamina D pudieran disminuir el gen transcripcional ligado a VDR, mermando la síntesis de proteínas para reparar el sistema t-tubular y prevenir la rotura subsarcolemal de dichas fibras22. La combinación de 2 causales, déficit de vitamina D y estatinas, potenciaría la afectación sobre las fibras musculares tipo II, favoreciendo el desarrollo de dolor. Esta sintomatología parece extenderse incluso en pacientes que reciben estatinas a días alternos. Así, el estudio de Minissian et al.23 mostró que pacientes con DME por estatinas, que además recibían tratamiento a días alternos por intolerancia a estos fármacos, presentaban niveles séricos disminuidos de vitamina D en forma significativa comparados con aquellos pacientes que eran tolerantes a terapias diarias. Por el contrario, estudios como los de Eisen et al.11, Kurnik et al.24, y Backes et al.10, no encontraron vinculación entre niveles séricos de vitamina D y riesgo de DME en pacientes recibiendo estatinas. Posiblemente esta discordancia se correspondiera con diferencias en el tipo de población estudiada, etnias, tipo y dosis de estatinas empleadas o estado nutricional de los pacientes, etc. Una vez más, en ninguno de estos estudios se hizo mención a la estación/es del año y al/los métodos empleados para la valoración de los niveles séricos de 25OHD. En este sentido, es relevante mencionar que el déficit (<30ng/ml o 75nmol/l)25,26 de vitamina D es una condición prevalente en diferentes poblaciones y regiones del mundo27-29. Además, esta situación se ha ido extendiendo y profundizando en los últimos años30. Por este motivo es relevante mencionar, si bien no entra dentro de los objetivos de este estudio, que algunos trabajos no controlados han evaluado la respuesta de los pacientes con DME por estatinas a la suplementación con vitamina D, con resultados alentadores4,5,8.

Esta revisión presenta algunas limitaciones: limitaciones propias del tipo de diseño y los sesgos que conlleva de los estudios incluidos (diseños retrospectivos, duración de registro de datos imprecisos, etc.). Asimismo, no hay suficientes datos acerca de los tipos, dosis y tiempo de ingesta de estatinas por parte de los pacientes. Tampoco hay referencias suficientes sobre presencia de comorbilidades y/o cointervenciones. Una particularidad a tener en cuenta es la definición actual de DME causado por estatinas que, a nuestro juicio, es muy impreciso y puede conducir a confusión. Por último, entendemos que es muy importante definir la metodología de medición de la vitamina D, así como el período del año en que se produce la extracción, análisis de la muestra y valoración por grupos etarios.

Podemos concluir que la evidencia disponible (una revisión sistemática y 2 estudios cohorte) muestra una prevalencia de DME asociado a estatinas entre 11-30%, y además habría una asociación significativa entre niveles séricos disminuidos de 25OHD, y una mayor prevalencia de DME asociado a estatinas.

Se requieren estudios prospectivos, bien diseñados, y a largo plazo que confirmen estos resultados.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.