Revisión
Terapias biológicas y manifestaciones neurológicas. ¿Qué sabemos?
Biological therapy and neurological manifestations. What do we know?
Beatriz Tejera-Segura
, Iván Ferraz-Amaro
Autor para correspondencia
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, España
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Tanto los fármacos inhibidores de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), como los que inhiben otras interleucinas (IL) y células que participan en el mecanismo de la inflamación, han cambiado definitivamente el curso de muchas enfermedades reumáticas crónicas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, la seguridad de estos fármacos a medio y largo plazo está más que documentada en diversos estudios nacionales e internacionales basados fundamentalmente en registros de pacientes que se siguen prospectivamente. Los resultados en algunos de estos son heterogéneos, ya que la muestra a estudio, la recogida de datos e incluso el análisis dista de ser similar. Sin embargo, en general todos coinciden en que las infecciones y las reacciones por hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, los fármacos biológicos comercializados en España son los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fármacos inhibidores del TNFα que pueden bloquear la molécula propiamente dicha <span class="elsevierStyleItalic">(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)</span> o su receptor <span class="elsevierStyleItalic">(etanercept)</span>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fármacos que inhiben otras IL: <span class="elsevierStyleItalic">tocilizumab</span>, inhibe la IL-6, que participa en el mecanismo de inflamación y destrucción articular; <span class="elsevierStyleItalic">anakinra</span>, bloquea la actividad de la IL-1 al inhibir de forma competitiva su unión al receptor IL1-R1; <span class="elsevierStyleItalic">ustekinumab</span> (anticuerpo monoclonal IgG1kappa que inhibe la IL-12/IL-23).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fármacos que interfieren en la actividad de líneas celulares: <span class="elsevierStyleItalic">abatacept</span> (inhibe la unión del CD28 con el CD80, bloqueando la señal de coestimulación de los linfocitos T); <span class="elsevierStyleItalic">rituximab</span> (depleción de los linfocitos B CD20 positivos).</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión nos centraremos fundamentalmente en los <span class="elsevierStyleItalic">fármacos anti-TNFα</span> debido a que del resto prácticamente no hay casos de afectación neurológica, probablemente, entre otras cosas, por el menor tiempo que llevan en el mercado. Estas manifestaciones neurológicas durante el tratamiento con fármacos biológicos son infrecuentes, pero no por ello son menos importantes. Pueden llegar, igualmente, a ser irreversibles.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el inicio de su utilización hasta la actualidad se han publicado numerosos casos aislados y series de casos, aunque continúa siendo difícil establecer una causa-efecto definida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. El hallazgo neurológico más descrito en la literatura es la desmielinización del sistema nervioso central y/o periférico, pero hay otras también reportadas: neuritis óptica, polineuropatía aguda/crónica inflamatoria, mononeuritis múltiple y síndrome de Guillain-Barré, entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>. Todas las guías sobre el uso de terapia biológica contraindican su utilización en pacientes con esclerosis múltiple, y han de emplearse con precaución si existen antecedentes familiares.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, continúa el debate sobre si el tratamiento biológico puede enmascarar el desarrollo de una enfermedad desmielinizante preexistente, como la esclerosis múltiple o por otro lado, es el responsable de inducir una desmielinización <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el sistema nervioso central y/o periférico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiología</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios iniciales se reportó que el riesgo de desarrollar una enfermedad desmielinizante con el uso de terapia biológica se incrementaba un 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Según el Registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas (BIOBADASER) la incidencia es baja, entre 0,3 y 0,6 por cada 1.000 personas-año de exposición. En BIOBADASER, tras un seguimiento en 9.256 pacientes (21.425 personas-año) se han comunicado 9 casos, por lo que la tasa de enfermedad desmielinizante en pacientes tratados con anti-TNFα no fue superior a la esperada en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los casos de enfermedad desmielinizante fueron más frecuentes en pacientes de mayor edad, varones y con diagnóstico de artritis psoriásica, aunque todos ellos sin diferencias estadísticamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patogenia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo que conduce a que un paciente esté predispuesto a desarrollar una enfermedad desmielinizante o a una exacerbación de la misma una vez iniciado el tratamiento biológico es desconocido.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuestos varias hipótesis que apuntan a que el TNFα desempeña un papel fundamental en la patogenia de la esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Es una citocina proinflamatoria que participa en la fase aguda de la enfermedad y en el proceso de desmielinización. Por otro lado, el TNFα también tiene unas propiedades inmunosupresoras en la segunda fase de la enfermedad. Estas propiedades están relacionadas con los receptores del TNFα (TNFR) 1 y 2, los cuales median diferentes respuestas biológicas del TNFα propiamente dicho.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el sistema nervioso central el TNFα es producido por la microglía, astrocitos y otras células, como la proteína transmembrana precursora monomérica (tmTNF). La enzima convertidora del TNFα escinde la cola citoplasmática y libera formas solubles del TNFα (sTNF). Para llevar a cabo sus funciones biológicas las formas monoméricas de TmTNF y sTNF se deben agregar y formar homodímeros. Ambos TNF (tmTNF, sTNF) se pueden unir tanto a TNFR1 como a TNFR2; sTNF tiene mejor afinidad con el TNFR1, produciendo la respuesta inflamatoria y apoptosis. El tmTNF principalmente se une al TNFR2 y promueve la activación y supervivencia celular. En ratones transgénicos se ha investigado que la expresión aislada de tmTNF puede evitar y suprimir la progresión de encefalitis autoinmune experimental, al mismo tiempo que mantiene la autotolerancia y resistencia a la infección. Por tanto, la inhibición selectiva de la señal sTNF/TNFR1 se podría usar como una estrategia para prevenir recaídas en la esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta esta teoría, se han postulado fundamentalmente 4 hipótesis para explicar una potencial relación biológica entre los antagonistas del TNF y la enfermedad desmielinizante:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a)</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-TNFα no traspasan la barrera hematoencefálica, pero mejoran la actividad mediante un aumento de las células T periféricas autorreactivas que pueden penetrar en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b)</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baja regulación de TNFR2 necesario para la proliferación de oligodendrocitos y reparación de daño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baja regulación y producción de citocinas como la IL-10 y sobreproducción y regulación de IL-12 e IFN-γ asociado con el proceso desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">d)</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-TNFα podrían enmascarar una infección latente que a su vez podría ser crítica para iniciar un proceso autoinmune desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kaltsonoudis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> realizaron un estudio prospectivo en 77 pacientes con enfermedad reumática inflamatoria (36 pacientes con artritis reumatoide, 24 pacientes con artritis psoriásica y 17 pacientes con espondilitis anquilosante) que iniciaron anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept). A todos se les realizó exploración neurológica completa, resonancia magnética nuclear craneal, de columna completa y estudio neurofisiológico antes y después de 18 meses del inicio de la terapia biológica. En el escrutinio inicial se detectó en 2 pacientes lesiones compatibles con enfermedad desmielinizante en la resonancia, por lo que se desestimó el tratamiento biológico. Al final del estudio un 4% de los pacientes (3/75) presentó afectación neurológica: neuropatía desmielinizante periférica (2 pacientes) y neuritis óptica. En todos los casos se suspendió el biológico y se trató la enfermedad neurológica. Los síntomas neurológicos remitieron en todos los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los autores recalcan la importancia de la resonancia y el estudio neurofisiológico para la detección precoz de afectación neurológica en este grupo de pacientes, sin embargo, solicitar estas pruebas complementarias a todos los pacientes que inician terapia biológica aumentaría de manera significativa el gasto sanitario y probablemente no sería coste-efectivo.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Formas de afectación neurológica y revisión de casos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanau et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> realizan una revisión sistemática de la seguridad de los inhibidores de TNFα en pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Incluyen publicaciones de ensayos clínicos y series de casos comprendidas entre el año 2010 y 2014. La mayoría de los efectos adversos neurológicos se objetivan en pacientes con artritis reumatoide; un 50,9% en un periodo de 10 años según recogen los autores. Lo más frecuente fue la afectación del sistema nervioso central, el espectro de las enfermedades desmielinizantes, la neuritis óptica y la neuropatía periférica desmielinizante sensitiva y/o motora. El resto de eventos neurológicos, como la mielitis transversa o la leucoencefalopatía multifocal progresiva, fueron raros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,17</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una cohorte francesa de 33 pacientes con enfermedad reumática inflamatoria y hallazgos de enfermedad desmielinizante en la resonancia, tratados con anti-TNFα durante un periodo de 3 años, 2/3 de los pacientes desarrollaron afectación del sistema nervioso central (encefalitis, mielitis transversa y neuritis óptica) y un tercio afectación periférica (polineuropatía crónica desmielinizante, síndrome de Guillain-Barré). En el examen del líquido cefalorraquídeo se objetivó: proteinorraquia (4 casos), bandas oligoclonales (11 casos), pleocitosis (4 casos). Fue normal en 6 pacientes a pesar de la afectación del sistema nervioso central. En el 90% de los casos con afectación del sistema nervioso periférico se objetivó proteinorraquia en el líquido cefalorraquídeo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,25</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, el diagnóstico de esclerosis múltiple propiamente dicha no es tan frecuente si tenemos en cuenta el número de veces que en la resonancia magnética nuclear se visualizan imágenes sugestivas de desmielinización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>. En muchos casos el paciente no cumple criterios diagnósticos de esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. En una serie danesa de 550 pacientes con terapia biológica, 6 desarrollan síntomas sugestivos de enfermedad desmielinizante y 4 cumplieron criterios diagnósticos después de finalizar el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En definitiva, no toda la afectación desmielinizante será una esclerosis múltiple.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección subaguda del sistema nervioso central asociada a la destrucción de oligodendrocitos por el virus de John Cunningham (virus JC). La reactivación de virus JC ocurre bajo condiciones de inmunosupresión. Los síntomas incluyen confusión, alteración motora, de la coordinación, trastornos del habla y alteraciones visuales. Las convulsiones son infrecuentes. Los focos de desmielinización se pueden ver en la región occipital y parietal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. El diagnóstico de confirmación se obtiene cuando se identifica el virus en cultivo de líquido cefalorraquídeo o en biopsia cerebral. Así como la incidencia del virus JC en pacientes tratados con rituximab está ligeramente aumentada, en pacientes con anti-TNFα es baja, y es comparable con la de la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Un total de 15 casos de virus JC se han reportado en la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Infliximab y adalimumab se han relacionado de manera más estrecha con la reactivación del virus JC, según la Agencia de Farmacovigilancia Canadiense y la base de datos de efectos adversos de la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, también hay casos con el resto de anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Mejor conocida es la asociación entre rituximab y LMP, la mayoría de los casos descritos, en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. No obstante, se debe tener en cuenta que el rituximab, a diferencia de otros fármacos biológicos, se utiliza para tratar otras enfermedades no reumáticas como enfermedades hematológicas y neurológicas, por tanto, este otro grupo de enfermedades también contribuiría a aumentar la prevalencia de LMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22,33-36</span></a>. Otros efectos adversos relacionados con el rituximab son: la miofascitis por enterovirus, la polineuoropatía infecciosa (virus del Nilo Occidental) y la encefalitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34-36</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, los síndromes bradi-acinéticos son raros. En la literatura solo hay un caso descrito de enfermedad de Parkinson de rápida instauración un año después del inicio de anti-TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. No obstante, la consulta en la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia sí localiza varios casos que relaciona los anti-TNFα con los síndromes parkinsonianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La base de datos de la OMS relaciona más de 70 casos con anti-TNFα y parkinsonismo, aunque dado que no se puede acceder a los datos, no se puede analizar si hay una relación causal clara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paradójicamente, parece que puede existir una relación entre la familia de receptores del TNFα y las <span class="elsevierStyleItalic">caspasas</span> que participan en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Está descrito que el TNFα podría ser tóxico para neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, que participan en el desarrollo de la enfermedad, y si esta hipótesis fuese cierta los inhibidores de TNFα serían beneficiosos y no perjudiciales. Belarbí et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> realizan un estudio experimental en ratas y demuestran que la inhibición de la síntesis de TNFα restablece la función neuronal y el déficit cognitivo inducido por la neuroinflamación crónica. Concluyen que la inhibición del TNFα puede ser una futura diana terapéutica en el espectro de enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. No obstante, los resultados son contradictorios, por lo que son necesarios más estudios para aclarar esta cuestión. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se adjunta a modo de resumen los casos descritos en la literatura en los últimos 10 años.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debemos olvidar las manifestaciones secundarias a la enfermedad reumatológica de base. Teniendo en cuenta que la mayoría de las enfermedades reumáticas tienen un componente sistémico de más o menos peso, el diagnóstico diferencial es fundamental e imprescindible. En ocasiones será difícil discernir si la afectación neurológica es de etiología farmacológica o por la propia enfermedad, incluso después de haber realizado las pruebas complementarias pertinentes. Además, la heterogeneidad de las series de casos y de los casos aislados publicados en la literatura dificulta establecer una relación causal entre el fármaco anti-TNFα y la afectación neurológica.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Recomendaciones y conclusiones</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la interrupción del tratamiento biológico cuando el diagnóstico no es certero. Esta decisión la debe tomar el clínico, teniendo en cuenta el riesgo-beneficio de la suspensión de la terapia biológica de manera individualizada en cada paciente. En los casos de afectación neurológica grave el tratamiento estándar consiste en la administración de glucocorticoides. En pocos casos se ha requerido inmuglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5,25</span></a>. La remisión de la clínica neurológica no siempre es completa en todos los pacientes, incluso una vez suspendido el biológico. La decisión de reiniciarlo o no depende de la afectación neurológica en cuestión y de si se ha establecido con certeza una causa-efecto. Dicho de manera coloquial, «no todo lo que le ocurra al paciente tiene que ser por la terapia biológica». No obstante, ante cualquier duda, lo mejor es suspender el fármaco y si la enfermedad del paciente está activa, cambiar la diana terapéutica.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir, como reumatólogos debemos conocer y estar familiarizados con los efectos adversos de los tratamientos que utilizamos en nuestra práctica clínica habitual, a pesar de que sean infrecuentes. Es de suma importancia reportarlos aunque no estemos seguros de que exista una relación de causalidad. Los reumatólogos españoles tenemos la suerte de contar con el registro BIOBADASER, el cual nos aporta facilidades a la hora de revisar qué efectos debemos tener más en cuenta y la distribución de los mismos en la población española.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protección de personas y animales</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres818672" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec815713" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres818671" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec815714" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Patogenia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Formas de afectación neurológica y revisión de casos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Recomendaciones y conclusiones" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-02-07" "fechaAceptado" => "2016-04-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec815713" "palabras" => array:4 [ 0 => "Terapia biológica" 1 => "Anti-TNF alfa" 2 => "Manifestaciones neurológicas" 3 => "Enfermedades reumáticas inflamatorias" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec815714" "palabras" => array:4 [ 0 => "Biological therapy" 1 => "Anti-TNF-alpha" 2 => "Neurological manifestations" 3 => "Inflammatory rheumatic diseases" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La terapia biológica ha cambiado el curso de las enfermedades reumáticas inflamatorias. La seguridad de la misma está más que documentada en diferentes estudios nacionales e internacionales. La baja frecuencia de las manifestaciones neurológicas dificulta en muchas ocasiones el establecer una relación causal clara entre el tratamiento biológico y la clínica neurológica propiamente dicha. Los síntomas y signos neurológicos que pueden aparecer son múltiples, y en ocasiones simulan enfermedades neurológicas desmielinizantes y/o neurodegenerativas. El conocimiento y el reporte de los mismos es fundamental para realizar un manejo exhaustivo de la terapia biológica en nuestros pacientes.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Biological therapy has changed the course of inflammatory rheumatic diseases. The safety is well documented in national and international studies. Neurological manifestations are uncommon and it is difficult to establish a clear causal relationship. The neurological signs and symptoms that may appear are multiple and sometimes mimic demyelinating neurological diseases and/or neurodegenerative diseases. Knowledge and disclosure of these cases is essential for a comprehensive management of biological therapy in our patients.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ADA: adalimumab; AIJ: artritis idiopática juvenil; ETN: etanercept; IFX: infliximab; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RMN: resonancia magnética nuclear; RTX: rituximab; SNC: sistema nervioso central. TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Serie/revisión de casos en los últimos 10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enf. reumática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M. neurológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nanau et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (revisión de todos los casos entre 2010-2014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16)<br>Espondiloartritis (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8)<br>AIJ (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2)<br>Rhupus (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>Total (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ADA (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9)<br>ETN (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10)<br>IFX (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Neuropatías desmielinizantes y/o inflamatorias crónicas/agudas (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10)<br>LMP (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4)<br>Esclerosis múltiple-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3)<br>Encefalitis (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3)<br>Desmielinización <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> sin filiar (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3)<br>Neuritis óptica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2)<br>Mielitis trasnversa (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>Mielopatía cervical (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="10" align="left" valign="top">En todos los casos se realizó según la sospecha diagnóstica, RMN, estudio neurofisiológico, despistaje infeccioso (estudio serológico y de LCR)</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="10" align="left" valign="top">-Suspensión de anti-TNFα<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glucocorticoies, inmunosupresores (dependiendo de si la afectación neurológica es reversible o no)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fernández-Espartero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (serie de 21.425 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocido<br>Total (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ADA (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>ETN (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5)<br>IFX (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enf. desmielinizante sin filiar (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9)<br>Neuritis óptica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2)<br>Esclerosis múltiple (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kaltsonoudis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> (serie de 77 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>Espondiloartritis (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ADA (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>ETN (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1)<br>IFX (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Neuropatía desmielinizante sensitivo/motora (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2)<br>Neuritis óptica (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Theibich et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><br>(serie de 550 pacientes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esclerosis múltiple-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6)<br>Neuropatía desmielinizante (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fromont et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> (reporte de casos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desmielinización de SNC (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wikelmann et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> (reporte de casos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espondiloartritis (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desmielinización de SNC (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bendsouda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><br>(reporte de casos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ADA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esclerosis múltiple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Healy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fascitis por enterovirus, meningitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clifford et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fleischmann et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Artritis reumatoide (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1376009.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de las series de pacientes con enfermedades reumáticas publicadas en los últimos 10 años</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:39 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J. 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| 2024 Octubre | 199 | 62 | 261 |
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| 2021 Febrero | 198 | 44 | 242 |
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| 2020 Septiembre | 224 | 64 | 288 |
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| 2019 Noviembre | 180 | 39 | 219 |
| 2019 Octubre | 199 | 44 | 243 |
| 2019 Septiembre | 232 | 35 | 267 |
| 2019 Agosto | 202 | 30 | 232 |
| 2019 Julio | 185 | 47 | 232 |
| 2019 Junio | 162 | 35 | 197 |
| 2019 Mayo | 273 | 83 | 356 |
| 2019 Abril | 169 | 59 | 228 |
| 2019 Marzo | 119 | 50 | 169 |
| 2019 Febrero | 126 | 35 | 161 |
| 2019 Enero | 142 | 44 | 186 |
| 2018 Diciembre | 220 | 56 | 276 |
| 2018 Noviembre | 323 | 22 | 345 |
| 2018 Octubre | 208 | 20 | 228 |
| 2018 Septiembre | 107 | 15 | 122 |
| 2018 Agosto | 88 | 17 | 105 |
| 2018 Julio | 59 | 11 | 70 |
| 2018 Mayo | 19 | 1 | 20 |
| 2018 Abril | 120 | 13 | 133 |
| 2018 Marzo | 126 | 20 | 146 |
| 2018 Febrero | 96 | 12 | 108 |
| 2018 Enero | 117 | 18 | 135 |
| 2017 Diciembre | 108 | 17 | 125 |
| 2017 Noviembre | 121 | 12 | 133 |
| 2017 Octubre | 112 | 22 | 134 |
| 2017 Septiembre | 89 | 22 | 111 |
| 2017 Agosto | 135 | 23 | 158 |
| 2017 Julio | 93 | 27 | 120 |
| 2017 Junio | 129 | 28 | 157 |
| 2017 Mayo | 184 | 42 | 226 |
| 2017 Abril | 399 | 94 | 493 |
| 2017 Marzo | 104 | 38 | 142 |
| 2017 Febrero | 1 | 26 | 27 |
| 2017 Enero | 0 | 12 | 12 |
| 2016 Diciembre | 0 | 28 | 28 |
| 2016 Noviembre | 0 | 34 | 34 |
| 2016 Octubre | 0 | 35 | 35 |
| 2016 Septiembre | 20 | 20 | 40 |
| 2016 Agosto | 51 | 44 | 95 |
| 2016 Julio | 44 | 61 | 105 |
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