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Los resultados en algunos de estos son heterog&#233;neos&#44; ya que la muestra a estudio&#44; la recogida de datos e incluso el an&#225;lisis dista de ser similar&#46; Sin embargo&#44; en general todos coinciden en que las infecciones y las reacciones por hipersensibilidad son los efectos adversos m&#225;s comunes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; los f&#225;rmacos biol&#243;gicos comercializados en Espa&#241;a son los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#225;rmacos inhibidores del TNF&#945; que pueden bloquear la mol&#233;cula propiamente dicha <span class="elsevierStyleItalic">&#40;infliximab&#44; adalimumab&#44; golimumab&#44; certolizumab&#41;</span> o su receptor <span class="elsevierStyleItalic">&#40;etanercept&#41;</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#225;rmacos que inhiben otras IL&#58; <span class="elsevierStyleItalic">tocilizumab</span>&#44; inhibe la IL-6&#44; que participa en el mecanismo de inflamaci&#243;n y destrucci&#243;n articular&#59; <span class="elsevierStyleItalic">anakinra</span>&#44; bloquea la actividad de la IL-1 al inhibir de forma competitiva su uni&#243;n al receptor IL1-R1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">ustekinumab</span> &#40;anticuerpo monoclonal IgG1kappa que inhibe la IL-12&#47;IL-23&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#225;rmacos que interfieren en la actividad de l&#237;neas celulares&#58; <span class="elsevierStyleItalic">abatacept</span> &#40;inhibe la uni&#243;n del CD28 con el CD80&#44; bloqueando la se&#241;al de coestimulaci&#243;n de los linfocitos T&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">rituximab</span> &#40;depleci&#243;n de los linfocitos B CD20 positivos&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n nos centraremos fundamentalmente en los <span class="elsevierStyleItalic">f&#225;rmacos anti-TNF&#945;</span> debido a que del resto pr&#225;cticamente no hay casos de afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; probablemente&#44; entre otras cosas&#44; por el menor tiempo que llevan en el mercado&#46; Estas manifestaciones neurol&#243;gicas durante el tratamiento con f&#225;rmacos biol&#243;gicos son infrecuentes&#44; pero no por ello son menos importantes&#46; Pueden llegar&#44; igualmente&#44; a ser irreversibles&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el inicio de su utilizaci&#243;n hasta la actualidad se han publicado numerosos casos aislados y series de casos&#44; aunque contin&#250;a siendo dif&#237;cil establecer una causa-efecto definida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; El hallazgo neurol&#243;gico m&#225;s descrito en la literatura es la desmielinizaci&#243;n del sistema nervioso central y&#47;o perif&#233;rico&#44; pero hay otras tambi&#233;n reportadas&#58; neuritis &#243;ptica&#44; polineuropat&#237;a aguda&#47;cr&#243;nica inflamatoria&#44; mononeuritis m&#250;ltiple y s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233;&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46; Todas las gu&#237;as sobre el uso de terapia biol&#243;gica contraindican su utilizaci&#243;n en pacientes con esclerosis m&#250;ltiple&#44; y han de emplearse con precauci&#243;n si existen antecedentes familiares&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; contin&#250;a el debate sobre si el tratamiento biol&#243;gico puede enmascarar el desarrollo de una enfermedad desmielinizante preexistente&#44; como la esclerosis m&#250;ltiple o por otro lado&#44; es el responsable de inducir una desmielinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el sistema nervioso central y&#47;o perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios iniciales se report&#243; que el riesgo de desarrollar una enfermedad desmielinizante con el uso de terapia biol&#243;gica se incrementaba un 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Seg&#250;n el Registro espa&#241;ol de acontecimientos adversos de terapias biol&#243;gicas en enfermedades reum&#225;ticas &#40;BIOBADASER&#41; la incidencia es baja&#44; entre 0&#44;3 y 0&#44;6 por cada 1&#46;000 personas-a&#241;o de exposici&#243;n&#46; En BIOBADASER&#44; tras un seguimiento en 9&#46;256 pacientes &#40;21&#46;425 personas-a&#241;o&#41; se han comunicado 9 casos&#44; por lo que la tasa de enfermedad desmielinizante en pacientes tratados con anti-TNF&#945; no fue superior a la esperada en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los casos de enfermedad desmielinizante fueron m&#225;s frecuentes en pacientes de mayor edad&#44; varones y con diagn&#243;stico de artritis psori&#225;sica&#44; aunque todos ellos sin diferencias estad&#237;sticamente significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patogenia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo que conduce a que un paciente est&#233; predispuesto a desarrollar una enfermedad desmielinizante o a una exacerbaci&#243;n de la misma una vez iniciado el tratamiento biol&#243;gico es desconocido&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuestos varias hip&#243;tesis que apuntan a que el TNF&#945; desempe&#241;a un papel fundamental en la patogenia de la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Es una citocina proinflamatoria que participa en la fase aguda de la enfermedad y en el proceso de desmielinizaci&#243;n&#46; Por otro lado&#44; el TNF&#945; tambi&#233;n tiene unas propiedades inmunosupresoras en la segunda fase de la enfermedad&#46; Estas propiedades est&#225;n relacionadas con los receptores del TNF&#945; &#40;TNFR&#41; 1 y 2&#44; los cuales median diferentes respuestas biol&#243;gicas del TNF&#945; propiamente dicho&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el sistema nervioso central el TNF&#945; es producido por la microgl&#237;a&#44; astrocitos y otras c&#233;lulas&#44; como la prote&#237;na transmembrana precursora monom&#233;rica &#40;tmTNF&#41;&#46; La enzima convertidora del TNF&#945; escinde la cola citoplasm&#225;tica y libera formas solubles del TNF&#945; &#40;sTNF&#41;&#46; Para llevar a cabo sus funciones biol&#243;gicas las formas monom&#233;ricas de TmTNF y sTNF se deben agregar y formar homod&#237;meros&#46; Ambos TNF &#40;tmTNF&#44; sTNF&#41; se pueden unir tanto a TNFR1 como a TNFR2&#59; sTNF tiene mejor afinidad con el TNFR1&#44; produciendo la respuesta inflamatoria y apoptosis&#46; El tmTNF principalmente se une al TNFR2 y promueve la activaci&#243;n y supervivencia celular&#46; En ratones transg&#233;nicos se ha investigado que la expresi&#243;n aislada de tmTNF puede evitar y suprimir la progresi&#243;n de encefalitis autoinmune experimental&#44; al mismo tiempo que mantiene la autotolerancia y resistencia a la infecci&#243;n&#46; Por tanto&#44; la inhibici&#243;n selectiva de la se&#241;al sTNF&#47;TNFR1 se podr&#237;a usar como una estrategia para prevenir reca&#237;das en la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta esta teor&#237;a&#44; se han postulado fundamentalmente 4 hip&#243;tesis para explicar una potencial relaci&#243;n biol&#243;gica entre los antagonistas del TNF y la enfermedad desmielinizante&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-TNF&#945; no traspasan la barrera hematoencef&#225;lica&#44; pero mejoran la actividad mediante un aumento de las c&#233;lulas T perif&#233;ricas autorreactivas que pueden penetrar en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baja regulaci&#243;n de TNFR2 necesario para la proliferaci&#243;n de oligodendrocitos y reparaci&#243;n de da&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baja regulaci&#243;n y producci&#243;n de citocinas como la IL-10 y sobreproducci&#243;n y regulaci&#243;n de IL-12 e IFN-&#947; asociado con el proceso desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anti-TNF&#945; podr&#237;an enmascarar una infecci&#243;n latente que a su vez podr&#237;a ser cr&#237;tica para iniciar un proceso autoinmune desmielinizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kaltsonoudis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> realizaron un estudio prospectivo en 77 pacientes con enfermedad reum&#225;tica inflamatoria &#40;36 pacientes con artritis reumatoide&#44; 24 pacientes con artritis psori&#225;sica y 17 pacientes con espondilitis anquilosante&#41; que iniciaron anti-TNF&#945; &#40;infliximab&#44; adalimumab&#44; etanercept&#41;&#46; A todos se les realiz&#243; exploraci&#243;n neurol&#243;gica completa&#44; resonancia magn&#233;tica nuclear craneal&#44; de columna completa y estudio neurofisiol&#243;gico antes y despu&#233;s de 18 meses del inicio de la terapia biol&#243;gica&#46; En el escrutinio inicial se detect&#243; en 2 pacientes lesiones compatibles con enfermedad desmielinizante en la resonancia&#44; por lo que se desestim&#243; el tratamiento biol&#243;gico&#46; Al final del estudio un 4&#37; de los pacientes &#40;3&#47;75&#41; present&#243; afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#58; neuropat&#237;a desmielinizante perif&#233;rica &#40;2 pacientes&#41; y neuritis &#243;ptica&#46; En todos los casos se suspendi&#243; el biol&#243;gico y se trat&#243; la enfermedad neurol&#243;gica&#46; Los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos remitieron en todos los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los autores recalcan la importancia de la resonancia y el estudio neurofisiol&#243;gico para la detecci&#243;n precoz de afectaci&#243;n neurol&#243;gica en este grupo de pacientes&#44; sin embargo&#44; solicitar estas pruebas complementarias a todos los pacientes que inician terapia biol&#243;gica aumentar&#237;a de manera significativa el gasto sanitario y probablemente no ser&#237;a coste-efectivo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Formas de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y revisi&#243;n de casos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanau et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> realizan una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la seguridad de los inhibidores de TNF&#945; en pacientes con enfermedades reum&#225;ticas inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Incluyen publicaciones de ensayos cl&#237;nicos y series de casos comprendidas entre el a&#241;o 2010 y 2014&#46; La mayor&#237;a de los efectos adversos neurol&#243;gicos se objetivan en pacientes con artritis reumatoide&#59; un 50&#44;9&#37; en un periodo de 10 a&#241;os seg&#250;n recogen los autores&#46; Lo m&#225;s frecuente fue la afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; el espectro de las enfermedades desmielinizantes&#44; la neuritis &#243;ptica y la neuropat&#237;a perif&#233;rica desmielinizante sensitiva y&#47;o motora&#46; El resto de eventos neurol&#243;gicos&#44; como la mielitis transversa o la leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#44; fueron raros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una cohorte francesa de 33 pacientes con enfermedad reum&#225;tica inflamatoria y hallazgos de enfermedad desmielinizante en la resonancia&#44; tratados con anti-TNF&#945; durante un periodo de 3 a&#241;os&#44; 2&#47;3 de los pacientes desarrollaron afectaci&#243;n del sistema nervioso central &#40;encefalitis&#44; mielitis transversa y neuritis &#243;ptica&#41; y un tercio afectaci&#243;n perif&#233;rica &#40;polineuropat&#237;a cr&#243;nica desmielinizante&#44; s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233;&#41;&#46; En el examen del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo se objetiv&#243;&#58; proteinorraquia &#40;4 casos&#41;&#44; bandas oligoclonales &#40;11 casos&#41;&#44; pleocitosis &#40;4 casos&#41;&#46; Fue normal en 6 pacientes a pesar de la afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#46; En el 90&#37; de los casos con afectaci&#243;n del sistema nervioso perif&#233;rico se objetiv&#243; proteinorraquia en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el diagn&#243;stico de esclerosis m&#250;ltiple propiamente dicha no es tan frecuente si tenemos en cuenta el n&#250;mero de veces que en la resonancia magn&#233;tica nuclear se visualizan im&#225;genes sugestivas de desmielinizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#46; En muchos casos el paciente no cumple criterios diagn&#243;sticos de esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En una serie danesa de 550 pacientes con terapia biol&#243;gica&#44; 6 desarrollan s&#237;ntomas sugestivos de enfermedad desmielinizante y 4 cumplieron criterios diagn&#243;sticos despu&#233;s de finalizar el estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En definitiva&#44; no toda la afectaci&#243;n desmielinizante ser&#225; una esclerosis m&#250;ltiple&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41; es una infecci&#243;n subaguda del sistema nervioso central asociada a la destrucci&#243;n de oligodendrocitos por el virus de John Cunningham &#40;virus JC&#41;&#46; La reactivaci&#243;n de virus JC ocurre bajo condiciones de inmunosupresi&#243;n&#46; Los s&#237;ntomas incluyen confusi&#243;n&#44; alteraci&#243;n motora&#44; de la coordinaci&#243;n&#44; trastornos del habla y alteraciones visuales&#46; Las convulsiones son infrecuentes&#46; Los focos de desmielinizaci&#243;n se pueden ver en la regi&#243;n occipital y parietal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de confirmaci&#243;n se obtiene cuando se identifica el virus en cultivo de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo o en biopsia cerebral&#46; As&#237; como la incidencia del virus JC en pacientes tratados con rituximab est&#225; ligeramente aumentada&#44; en pacientes con anti-TNF&#945; es baja&#44; y es comparable con la de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Un total de 15 casos de virus JC se han reportado en la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Infliximab y adalimumab se han relacionado de manera m&#225;s estrecha con la reactivaci&#243;n del virus JC&#44; seg&#250;n la Agencia de Farmacovigilancia Canadiense y la base de datos de efectos adversos de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n hay casos con el resto de anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Mejor conocida es la asociaci&#243;n entre rituximab y LMP&#44; la mayor&#237;a de los casos descritos&#44; en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; No obstante&#44; se debe tener en cuenta que el rituximab&#44; a diferencia de otros f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; se utiliza para tratar otras enfermedades no reum&#225;ticas como enfermedades hematol&#243;gicas y neurol&#243;gicas&#44; por tanto&#44; este otro grupo de enfermedades tambi&#233;n contribuir&#237;a a aumentar la prevalencia de LMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;33-36</span></a>&#46; Otros efectos adversos relacionados con el rituximab son&#58; la miofascitis por enterovirus&#44; la polineuoropat&#237;a infecciosa &#40;virus del Nilo Occidental&#41; y la encefalitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34-36</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los s&#237;ndromes bradi-acin&#233;ticos son raros&#46; En la literatura solo hay un caso descrito de enfermedad de Parkinson de r&#225;pida instauraci&#243;n un a&#241;o despu&#233;s del inicio de anti-TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; No obstante&#44; la consulta en la base de datos del Sistema Espa&#241;ol de Farmacovigilancia s&#237; localiza varios casos que relaciona los anti-TNF&#945; con los s&#237;ndromes parkinsonianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La base de datos de la OMS relaciona m&#225;s de 70 casos con anti-TNF&#945; y parkinsonismo&#44; aunque dado que no se puede acceder a los datos&#44; no se puede analizar si hay una relaci&#243;n causal clara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; parece que puede existir una relaci&#243;n entre la familia de receptores del TNF&#945; y las <span class="elsevierStyleItalic">caspasas</span> que participan en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson&#46; Est&#225; descrito que el TNF&#945; podr&#237;a ser t&#243;xico para neuronas dopamin&#233;rgicas del mesenc&#233;falo&#44; que participan en el desarrollo de la enfermedad&#44; y si esta hip&#243;tesis fuese cierta los inhibidores de TNF&#945; ser&#237;an beneficiosos y no perjudiciales&#46; Belarb&#237; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> realizan un estudio experimental en ratas y demuestran que la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de TNF&#945; restablece la funci&#243;n neuronal y el d&#233;ficit cognitivo inducido por la neuroinflamaci&#243;n cr&#243;nica&#46; Concluyen que la inhibici&#243;n del TNF&#945; puede ser una futura diana terap&#233;utica en el espectro de enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; No obstante&#44; los resultados son contradictorios&#44; por lo que son necesarios m&#225;s estudios para aclarar esta cuesti&#243;n&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se adjunta a modo de resumen los casos descritos en la literatura en los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debemos olvidar las manifestaciones secundarias a la enfermedad reumatol&#243;gica de base&#46; Teniendo en cuenta que la mayor&#237;a de las enfermedades reum&#225;ticas tienen un componente sist&#233;mico de m&#225;s o menos peso&#44; el diagn&#243;stico diferencial es fundamental e imprescindible&#46; En ocasiones ser&#225; dif&#237;cil discernir si la afectaci&#243;n neurol&#243;gica es de etiolog&#237;a farmacol&#243;gica o por la propia enfermedad&#44; incluso despu&#233;s de haber realizado las pruebas complementarias pertinentes&#46; Adem&#225;s&#44; la heterogeneidad de las series de casos y de los casos aislados publicados en la literatura dificulta establecer una relaci&#243;n causal entre el f&#225;rmaco anti-TNF&#945; y la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Recomendaciones y conclusiones</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la interrupci&#243;n del tratamiento biol&#243;gico cuando el diagn&#243;stico no es certero&#46; Esta decisi&#243;n la debe tomar el cl&#237;nico&#44; teniendo en cuenta el riesgo-beneficio de la suspensi&#243;n de la terapia biol&#243;gica de manera individualizada en cada paciente&#46; En los casos de afectaci&#243;n neurol&#243;gica grave el tratamiento est&#225;ndar consiste en la administraci&#243;n de glucocorticoides&#46; En pocos casos se ha requerido inmuglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;25</span></a>&#46; La remisi&#243;n de la cl&#237;nica neurol&#243;gica no siempre es completa en todos los pacientes&#44; incluso una vez suspendido el biol&#243;gico&#46; La decisi&#243;n de reiniciarlo o no depende de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica en cuesti&#243;n y de si se ha establecido con certeza una causa-efecto&#46; Dicho de manera coloquial&#44; &#171;no todo lo que le ocurra al paciente tiene que ser por la terapia biol&#243;gica&#187;&#46; No obstante&#44; ante cualquier duda&#44; lo mejor es suspender el f&#225;rmaco y si la enfermedad del paciente est&#225; activa&#44; cambiar la diana terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; como reumat&#243;logos debemos conocer y estar familiarizados con los efectos adversos de los tratamientos que utilizamos en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; a pesar de que sean infrecuentes&#46; Es de suma importancia reportarlos aunque no estemos seguros de que exista una relaci&#243;n de causalidad&#46; Los reumat&#243;logos espa&#241;oles tenemos la suerte de contar con el registro BIOBADASER&#44; el cual nos aporta facilidades a la hora de revisar qu&#233; efectos debemos tener m&#225;s en cuenta y la distribuci&#243;n de los mismos en la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Serie&#47;revisi&#243;n de casos en los &#250;ltimos 10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enf&#46; reum&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#41;<br>Espondiloartritis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;<br>AIJ &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;<br>Rhupus &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>Total &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ADA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;<br>ETN &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;<br>IFX &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuropat&#237;as desmielinizantes y&#47;o inflamatorias cr&#243;nicas&#47;agudas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;<br>LMP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;<br>Esclerosis m&#250;ltiple-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;<br>Encefalitis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;<br>Desmielinizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> sin filiar &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;<br>Neuritis &#243;ptica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;<br>Mielitis trasnversa &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>Mielopat&#237;a cervical &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="10" align="left" valign="top">En todos los casos se realiz&#243; seg&#250;n la sospecha diagn&#243;stica&#44; RMN&#44; estudio neurofisiol&#243;gico&#44; despistaje infeccioso &#40;estudio serol&#243;gico y de LCR&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="10" align="left" valign="top">-Suspensi&#243;n de anti-TNF&#945;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glucocorticoies&#44; inmunosupresores &#40;dependiendo de si la afectaci&#243;n neurol&#243;gica es reversible o no&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fern&#225;ndez-Espartero et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;serie de 21&#46;425 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido<br>Total &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ADA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>ETN &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;<br>IFX &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enf&#46; desmielinizante sin filiar &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;<br>Neuritis &#243;ptica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;<br>Esclerosis m&#250;ltiple &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kaltsonoudis et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;serie de 77 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>Espondiloartritis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ADA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>ETN &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;<br>IFX &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neuropat&#237;a desmielinizante sensitivo&#47;motora &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;<br>Neuritis &#243;ptica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Theibich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><br>&#40;serie de 550 pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esclerosis m&#250;ltiple-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;<br>Neuropat&#237;a desmielinizante &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fromont et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;reporte de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmielinizaci&#243;n de SNC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wikelmann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;reporte de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espondiloartritis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmielinizaci&#243;n de SNC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bendsouda et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><br>&#40;reporte de casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ADA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esclerosis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Healy et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fascitis por enterovirus&#44; meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Clifford et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fleischmann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Artritis reumatoide &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">LMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 13. Núm. 2.
Páginas 102-106 (marzo - abril 2017)
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Terapias biológicas y manifestaciones neurológicas. ¿Qué sabemos?
Biological therapy and neurological manifestations. What do we know?
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Beatriz Tejera-Segura
Autor para correspondencia
btejerasegura@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Iván Ferraz-Amaro
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, España
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Tabla 1. Resumen de las series de pacientes con enfermedades reumáticas publicadas en los últimos 10 años
Resumen

La terapia biológica ha cambiado el curso de las enfermedades reumáticas inflamatorias. La seguridad de la misma está más que documentada en diferentes estudios nacionales e internacionales. La baja frecuencia de las manifestaciones neurológicas dificulta en muchas ocasiones el establecer una relación causal clara entre el tratamiento biológico y la clínica neurológica propiamente dicha. Los síntomas y signos neurológicos que pueden aparecer son múltiples, y en ocasiones simulan enfermedades neurológicas desmielinizantes y/o neurodegenerativas. El conocimiento y el reporte de los mismos es fundamental para realizar un manejo exhaustivo de la terapia biológica en nuestros pacientes.

Palabras clave:
Terapia biológica
Anti-TNF alfa
Manifestaciones neurológicas
Enfermedades reumáticas inflamatorias
Abstract

Biological therapy has changed the course of inflammatory rheumatic diseases. The safety is well documented in national and international studies. Neurological manifestations are uncommon and it is difficult to establish a clear causal relationship. The neurological signs and symptoms that may appear are multiple and sometimes mimic demyelinating neurological diseases and/or neurodegenerative diseases. Knowledge and disclosure of these cases is essential for a comprehensive management of biological therapy in our patients.

Keywords:
Biological therapy
Anti-TNF-alpha
Neurological manifestations
Inflammatory rheumatic diseases
Texto completo
Introducción

Desde la era de los tratamientos biológicos el pronóstico de la mayoría de las enfermedades reumáticas inflamatorias ha mejorado de forma significativa. Tanto los fármacos inhibidores de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), como los que inhiben otras interleucinas (IL) y células que participan en el mecanismo de la inflamación, han cambiado definitivamente el curso de muchas enfermedades reumáticas crónicas.

Actualmente, la seguridad de estos fármacos a medio y largo plazo está más que documentada en diversos estudios nacionales e internacionales basados fundamentalmente en registros de pacientes que se siguen prospectivamente. Los resultados en algunos de estos son heterogéneos, ya que la muestra a estudio, la recogida de datos e incluso el análisis dista de ser similar. Sin embargo, en general todos coinciden en que las infecciones y las reacciones por hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes.

En la actualidad, los fármacos biológicos comercializados en España son los siguientes1,2:

  • 1.

    Fármacos inhibidores del TNFα que pueden bloquear la molécula propiamente dicha (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) o su receptor (etanercept).

  • 2.

    Fármacos que inhiben otras IL: tocilizumab, inhibe la IL-6, que participa en el mecanismo de inflamación y destrucción articular; anakinra, bloquea la actividad de la IL-1 al inhibir de forma competitiva su unión al receptor IL1-R1; ustekinumab (anticuerpo monoclonal IgG1kappa que inhibe la IL-12/IL-23).

  • 3.

    Fármacos que interfieren en la actividad de líneas celulares: abatacept (inhibe la unión del CD28 con el CD80, bloqueando la señal de coestimulación de los linfocitos T); rituximab (depleción de los linfocitos B CD20 positivos).

En esta revisión nos centraremos fundamentalmente en los fármacos anti-TNFα debido a que del resto prácticamente no hay casos de afectación neurológica, probablemente, entre otras cosas, por el menor tiempo que llevan en el mercado. Estas manifestaciones neurológicas durante el tratamiento con fármacos biológicos son infrecuentes, pero no por ello son menos importantes. Pueden llegar, igualmente, a ser irreversibles.

Desde el inicio de su utilización hasta la actualidad se han publicado numerosos casos aislados y series de casos, aunque continúa siendo difícil establecer una causa-efecto definida3–5. El hallazgo neurológico más descrito en la literatura es la desmielinización del sistema nervioso central y/o periférico, pero hay otras también reportadas: neuritis óptica, polineuropatía aguda/crónica inflamatoria, mononeuritis múltiple y síndrome de Guillain-Barré, entre otras6–9. Todas las guías sobre el uso de terapia biológica contraindican su utilización en pacientes con esclerosis múltiple, y han de emplearse con precaución si existen antecedentes familiares.

Sin embargo, continúa el debate sobre si el tratamiento biológico puede enmascarar el desarrollo de una enfermedad desmielinizante preexistente, como la esclerosis múltiple o por otro lado, es el responsable de inducir una desmielinización de novo en el sistema nervioso central y/o periférico9.

Epidemiología

En estudios iniciales se reportó que el riesgo de desarrollar una enfermedad desmielinizante con el uso de terapia biológica se incrementaba un 30%10. Según el Registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas (BIOBADASER) la incidencia es baja, entre 0,3 y 0,6 por cada 1.000 personas-año de exposición. En BIOBADASER, tras un seguimiento en 9.256 pacientes (21.425 personas-año) se han comunicado 9 casos, por lo que la tasa de enfermedad desmielinizante en pacientes tratados con anti-TNFα no fue superior a la esperada en la población general3. Los casos de enfermedad desmielinizante fueron más frecuentes en pacientes de mayor edad, varones y con diagnóstico de artritis psoriásica, aunque todos ellos sin diferencias estadísticamente significativas8.

Patogenia

El mecanismo que conduce a que un paciente esté predispuesto a desarrollar una enfermedad desmielinizante o a una exacerbación de la misma una vez iniciado el tratamiento biológico es desconocido.

Se han propuestos varias hipótesis que apuntan a que el TNFα desempeña un papel fundamental en la patogenia de la esclerosis múltiple11. Es una citocina proinflamatoria que participa en la fase aguda de la enfermedad y en el proceso de desmielinización. Por otro lado, el TNFα también tiene unas propiedades inmunosupresoras en la segunda fase de la enfermedad. Estas propiedades están relacionadas con los receptores del TNFα (TNFR) 1 y 2, los cuales median diferentes respuestas biológicas del TNFα propiamente dicho.

En el sistema nervioso central el TNFα es producido por la microglía, astrocitos y otras células, como la proteína transmembrana precursora monomérica (tmTNF). La enzima convertidora del TNFα escinde la cola citoplasmática y libera formas solubles del TNFα (sTNF). Para llevar a cabo sus funciones biológicas las formas monoméricas de TmTNF y sTNF se deben agregar y formar homodímeros. Ambos TNF (tmTNF, sTNF) se pueden unir tanto a TNFR1 como a TNFR2; sTNF tiene mejor afinidad con el TNFR1, produciendo la respuesta inflamatoria y apoptosis. El tmTNF principalmente se une al TNFR2 y promueve la activación y supervivencia celular. En ratones transgénicos se ha investigado que la expresión aislada de tmTNF puede evitar y suprimir la progresión de encefalitis autoinmune experimental, al mismo tiempo que mantiene la autotolerancia y resistencia a la infección. Por tanto, la inhibición selectiva de la señal sTNF/TNFR1 se podría usar como una estrategia para prevenir recaídas en la esclerosis múltiple11.

Teniendo en cuenta esta teoría, se han postulado fundamentalmente 4 hipótesis para explicar una potencial relación biológica entre los antagonistas del TNF y la enfermedad desmielinizante:

  • a)

    Los anti-TNFα no traspasan la barrera hematoencefálica, pero mejoran la actividad mediante un aumento de las células T periféricas autorreactivas que pueden penetrar en el sistema nervioso central12.

  • b)

    Baja regulación de TNFR2 necesario para la proliferación de oligodendrocitos y reparación de daño12,13.

  • c)

    Baja regulación y producción de citocinas como la IL-10 y sobreproducción y regulación de IL-12 e IFN-γ asociado con el proceso desmielinizante14,15.

  • d)

    Los anti-TNFα podrían enmascarar una infección latente que a su vez podría ser crítica para iniciar un proceso autoinmune desmielinizante16.

Kaltsonoudis et al.9 realizaron un estudio prospectivo en 77 pacientes con enfermedad reumática inflamatoria (36 pacientes con artritis reumatoide, 24 pacientes con artritis psoriásica y 17 pacientes con espondilitis anquilosante) que iniciaron anti-TNFα (infliximab, adalimumab, etanercept). A todos se les realizó exploración neurológica completa, resonancia magnética nuclear craneal, de columna completa y estudio neurofisiológico antes y después de 18 meses del inicio de la terapia biológica. En el escrutinio inicial se detectó en 2 pacientes lesiones compatibles con enfermedad desmielinizante en la resonancia, por lo que se desestimó el tratamiento biológico. Al final del estudio un 4% de los pacientes (3/75) presentó afectación neurológica: neuropatía desmielinizante periférica (2 pacientes) y neuritis óptica. En todos los casos se suspendió el biológico y se trató la enfermedad neurológica. Los síntomas neurológicos remitieron en todos los pacientes9. Los autores recalcan la importancia de la resonancia y el estudio neurofisiológico para la detección precoz de afectación neurológica en este grupo de pacientes, sin embargo, solicitar estas pruebas complementarias a todos los pacientes que inician terapia biológica aumentaría de manera significativa el gasto sanitario y probablemente no sería coste-efectivo.

Formas de afectación neurológica y revisión de casos

Nanau et al.5 realizan una revisión sistemática de la seguridad de los inhibidores de TNFα en pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias5. Incluyen publicaciones de ensayos clínicos y series de casos comprendidas entre el año 2010 y 2014. La mayoría de los efectos adversos neurológicos se objetivan en pacientes con artritis reumatoide; un 50,9% en un periodo de 10 años según recogen los autores. Lo más frecuente fue la afectación del sistema nervioso central, el espectro de las enfermedades desmielinizantes, la neuritis óptica y la neuropatía periférica desmielinizante sensitiva y/o motora. El resto de eventos neurológicos, como la mielitis transversa o la leucoencefalopatía multifocal progresiva, fueron raros5,17.

En una cohorte francesa de 33 pacientes con enfermedad reumática inflamatoria y hallazgos de enfermedad desmielinizante en la resonancia, tratados con anti-TNFα durante un periodo de 3 años, 2/3 de los pacientes desarrollaron afectación del sistema nervioso central (encefalitis, mielitis transversa y neuritis óptica) y un tercio afectación periférica (polineuropatía crónica desmielinizante, síndrome de Guillain-Barré). En el examen del líquido cefalorraquídeo se objetivó: proteinorraquia (4 casos), bandas oligoclonales (11 casos), pleocitosis (4 casos). Fue normal en 6 pacientes a pesar de la afectación del sistema nervioso central. En el 90% de los casos con afectación del sistema nervioso periférico se objetivó proteinorraquia en el líquido cefalorraquídeo5,25.

Por otra parte, el diagnóstico de esclerosis múltiple propiamente dicha no es tan frecuente si tenemos en cuenta el número de veces que en la resonancia magnética nuclear se visualizan imágenes sugestivas de desmielinización26-28. En muchos casos el paciente no cumple criterios diagnósticos de esclerosis múltiple29. En una serie danesa de 550 pacientes con terapia biológica, 6 desarrollan síntomas sugestivos de enfermedad desmielinizante y 4 cumplieron criterios diagnósticos después de finalizar el estudio18. En definitiva, no toda la afectación desmielinizante será una esclerosis múltiple.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección subaguda del sistema nervioso central asociada a la destrucción de oligodendrocitos por el virus de John Cunningham (virus JC). La reactivación de virus JC ocurre bajo condiciones de inmunosupresión. Los síntomas incluyen confusión, alteración motora, de la coordinación, trastornos del habla y alteraciones visuales. Las convulsiones son infrecuentes. Los focos de desmielinización se pueden ver en la región occipital y parietal30,31. El diagnóstico de confirmación se obtiene cuando se identifica el virus en cultivo de líquido cefalorraquídeo o en biopsia cerebral. Así como la incidencia del virus JC en pacientes tratados con rituximab está ligeramente aumentada, en pacientes con anti-TNFα es baja, y es comparable con la de la población general31. Un total de 15 casos de virus JC se han reportado en la Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database32. Infliximab y adalimumab se han relacionado de manera más estrecha con la reactivación del virus JC, según la Agencia de Farmacovigilancia Canadiense y la base de datos de efectos adversos de la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, también hay casos con el resto de anti-TNFα32. Mejor conocida es la asociación entre rituximab y LMP, la mayoría de los casos descritos, en pacientes con artritis reumatoide23,24. No obstante, se debe tener en cuenta que el rituximab, a diferencia de otros fármacos biológicos, se utiliza para tratar otras enfermedades no reumáticas como enfermedades hematológicas y neurológicas, por tanto, este otro grupo de enfermedades también contribuiría a aumentar la prevalencia de LMP22,33-36. Otros efectos adversos relacionados con el rituximab son: la miofascitis por enterovirus, la polineuoropatía infecciosa (virus del Nilo Occidental) y la encefalitis34-36.

Por último, los síndromes bradi-acinéticos son raros. En la literatura solo hay un caso descrito de enfermedad de Parkinson de rápida instauración un año después del inicio de anti-TNFα37. No obstante, la consulta en la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia sí localiza varios casos que relaciona los anti-TNFα con los síndromes parkinsonianos2. La base de datos de la OMS relaciona más de 70 casos con anti-TNFα y parkinsonismo, aunque dado que no se puede acceder a los datos, no se puede analizar si hay una relación causal clara38.

Paradójicamente, parece que puede existir una relación entre la familia de receptores del TNFα y las caspasas que participan en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Está descrito que el TNFα podría ser tóxico para neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, que participan en el desarrollo de la enfermedad, y si esta hipótesis fuese cierta los inhibidores de TNFα serían beneficiosos y no perjudiciales. Belarbí et al.39 realizan un estudio experimental en ratas y demuestran que la inhibición de la síntesis de TNFα restablece la función neuronal y el déficit cognitivo inducido por la neuroinflamación crónica. Concluyen que la inhibición del TNFα puede ser una futura diana terapéutica en el espectro de enfermedades neurodegenerativas39. No obstante, los resultados son contradictorios, por lo que son necesarios más estudios para aclarar esta cuestión. En la tabla 1 se adjunta a modo de resumen los casos descritos en la literatura en los últimos 10 años.

Tabla 1.

Resumen de las series de pacientes con enfermedades reumáticas publicadas en los últimos 10 años

Serie/revisión de casos en los últimos 10 años  Enf. reumática  Tratamiento  M. neurológica  Diagnóstico  Tratamiento 
Nanau et al.5 (revisión de todos los casos entre 2010-2014)  Artritis reumatoide (n=16)
Espondiloartritis (n=8)
AIJ (n=2)
Rhupus (n=1)
Total (n=27) 
ADA (n=9)
ETN (n=10)
IFX (n=8) 
Neuropatías desmielinizantes y/o inflamatorias crónicas/agudas (n=10)
LMP (n=4)
Esclerosis múltiple-like (n=3)
Encefalitis (n=3)
Desmielinización de novo sin filiar (n=3)
Neuritis óptica (n=2)
Mielitis trasnversa (n=1)
Mielopatía cervical (n=1) 
En todos los casos se realizó según la sospecha diagnóstica, RMN, estudio neurofisiológico, despistaje infeccioso (estudio serológico y de LCR)-Suspensión de anti-TNFα±glucocorticoies, inmunosupresores (dependiendo de si la afectación neurológica es reversible o no)
Fernández-Espartero et al.8 (serie de 21.425 pacientes)  Desconocido
Total (n=14) 
ADA (n=1)
ETN (n=5)
IFX (n=8) 
Enf. desmielinizante sin filiar (n=9)
Neuritis óptica (n=2)
Esclerosis múltiple (n=1) 
Kaltsonoudis et al.9 (serie de 77 pacientes)  Artritis reumatoide (n=1)
Espondiloartritis (n=2) 
ADA (n=1)
ETN (n=1)
IFX (n=1) 
Neuropatía desmielinizante sensitivo/motora (n=2)
Neuritis óptica (n=1) 
Theibich et al.18
(serie de 550 pacientes) 
Desconocida  Desconocido  Esclerosis múltiple-like (n=6)
Neuropatía desmielinizante (n=1) 
Fromont et al.19 (reporte de casos)  Artritis reumatoide (n=3)  Desconocido  Desmielinización de SNC (n=3) 
Wikelmann et al.20 (reporte de casos)  Espondiloartritis (n=2)  Desconocido  Desmielinización de SNC (n=2) 
Bendsouda et al.21
(reporte de casos) 
Artritis reumatoide (n=1)  ADA  Esclerosis múltiple 
Healy et al.22  Desconocido  RTX  Fascitis por enterovirus, meningitis 
Clifford et al.23  Artritis reumatoide (n=4)  RTX  LMP 
Fleischmann et al.24  Artritis reumatoide (n=1)  RTX  LMP 

ADA: adalimumab; AIJ: artritis idiopática juvenil; ETN: etanercept; IFX: infliximab; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RMN: resonancia magnética nuclear; RTX: rituximab; SNC: sistema nervioso central. TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.

No debemos olvidar las manifestaciones secundarias a la enfermedad reumatológica de base. Teniendo en cuenta que la mayoría de las enfermedades reumáticas tienen un componente sistémico de más o menos peso, el diagnóstico diferencial es fundamental e imprescindible. En ocasiones será difícil discernir si la afectación neurológica es de etiología farmacológica o por la propia enfermedad, incluso después de haber realizado las pruebas complementarias pertinentes. Además, la heterogeneidad de las series de casos y de los casos aislados publicados en la literatura dificulta establecer una relación causal entre el fármaco anti-TNFα y la afectación neurológica.

Recomendaciones y conclusiones

Se debe valorar la interrupción del tratamiento biológico cuando el diagnóstico no es certero. Esta decisión la debe tomar el clínico, teniendo en cuenta el riesgo-beneficio de la suspensión de la terapia biológica de manera individualizada en cada paciente. En los casos de afectación neurológica grave el tratamiento estándar consiste en la administración de glucocorticoides. En pocos casos se ha requerido inmuglobulinas5,25. La remisión de la clínica neurológica no siempre es completa en todos los pacientes, incluso una vez suspendido el biológico. La decisión de reiniciarlo o no depende de la afectación neurológica en cuestión y de si se ha establecido con certeza una causa-efecto. Dicho de manera coloquial, «no todo lo que le ocurra al paciente tiene que ser por la terapia biológica». No obstante, ante cualquier duda, lo mejor es suspender el fármaco y si la enfermedad del paciente está activa, cambiar la diana terapéutica.

Para concluir, como reumatólogos debemos conocer y estar familiarizados con los efectos adversos de los tratamientos que utilizamos en nuestra práctica clínica habitual, a pesar de que sean infrecuentes. Es de suma importancia reportarlos aunque no estemos seguros de que exista una relación de causalidad. Los reumatólogos españoles tenemos la suerte de contar con el registro BIOBADASER, el cual nos aporta facilidades a la hora de revisar qué efectos debemos tener más en cuenta y la distribución de los mismos en la población española.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
J. Gómez Reino, E. Loza, J.L. Adreu, A. Balsa, E. Batlle, J.D. Cañete.
Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas.
Reumatol Clin, 7 (2011), pp. 284-298
[2]
Agencia Española del Medicamento y Producto Sanitario. [consultado 12 Dic 2015]. Disponible en: http://www.aemps.es/profHumana/farmacovigilancia/home.htm
[3]
C. Rodriguez Lozano.
Seguridad de las terapias biológicas: nuevos datos de BIOBADASER.
Reumatol Clin, 6 (2011), pp. 51-56
[4]
L. Carmona, Grupo de Estudio BIOBADASER.
Uptodate of BIOBADASER.
Reumatol Clin, 5 (2009), pp. 66-70
[5]
R.M. Nanau, M.G. Neuman.
Safety of anti-tumor necrosis factor therapies in arthritis patients.
J Pharm Pharm Sci, 17 (2014), pp. 324-361
[6]
A.J. Solomon, R.I. Spain, M.C. Kruer, D. Bourdette.
Inflammatory neurological disease in patients treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors.
Mult Scler, 17 (2011), pp. 1472-1487
[7]
K. Nozaki, R.M. Silver, D.E. Stickler, N.G. Abou-Fayssal, P. Giglio, D.L. Kamen, et al.
Neurological deficits during treatment with tumor necrosis factor-alpha antagonists.
Am J Med Scl, 342 (2011), pp. 352-355
[8]
M.C. Fernández-Espartero, B. Pérez-Zafrilla, A. Naranjo, C. Esteban, A.M. Ortiz, J.J. Gómez-Reino, et al.
Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonist in rheumatology: Data fom BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and systematic review.
Semin Arthritis Rheum, 40 (2011), pp. 330-337
[9]
E. Kaltsonoudis, A.K. Zikou, V.V. Paraskevi, S. Konitsiotis, M.I. Argyropoulou, A.A. Drosos.
Neurological adverse events in patients receiving anti-TNF therapy: A prospective imaging and electrophysiological study.
Arthritis Res Ther, 16 (2014), pp. R125
[10]
S. Bernastky, C. Renoux, S. Suissa.
Demyelinitating events in rheumatoid arthritis after drug exposures.
Ann Rheum Dis, 69 (2010), pp. 1691-1693
[11]
E. Kaltsonoudis, P.V. Voulgari, S. Konitsiotis, A.A. Drossos.
Demyelination and other neurological adverse events after anti-TNF therapy.
Autoimmune Rev, 13 (2014), pp. 54-58
[12]
W.H. Robinson, M.C. Genovese, L.W. Moreland.
Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: By what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis?.
[13]
M.D. Magnano, W.H. Robinson, M.C. Genovese.
Demyelination and inhition of tumor necrosis factor (TNF).
Clin Exp Rheumatol, 22 (2004), pp. S134-S140
[14]
J.H. Noseworthy, C. Lucchinetti, M. Rodriguez, B.G. Weinschenker.
Multiple sclerosis.
N Engl J Med, 343 (2000), pp. 938-952
[15]
A.H. van Boxel-Dezaire, S.C. Hoff, B.W. van Oosten, C.L. Verweij, A.M. Dräger, H.J. Adèr, et al.
Decreased interleukin-10 and increased interleukin-12p40 mRNA are associated with disease activity and characterize different disease stages in multiple sclerosis.
Ann Neurol, 45 (1999), pp. 695-703
[16]
J.C. Prinz.
Autoimmune-like syndromes during TNF blockade: Does infection have a role?.
Nat Rev Rheumatol, 7 (2011), pp. 429-434
[17]
P. Deepak, D.J. Stobaugh, M. Sherid, H. Sifuentes, E.D. Ehrenpreis.
Neurological events with tumour necrosis alpha inhibitors reported to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System.
Aliment Pharmacol Ther, 38 (2013), pp. 388-396
[18]
A. Theibich, L. Dreyer, M. Magyari, H. Locht.
Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: Description of six cases.
Clin Rheumatol, 33 (2014), pp. 719-723
[19]
A. Fromont, J. de Seze, M.C. Fleury, J.F. Maillefert, T. Moreau.
Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor.
Cytokine, 45 (2009), pp. 55-57
[20]
A. Wiklemann, R. Patejdl, S. Wagner, R. Benecke, U.K. Zettl.
Cerebral MRI lesions and anti-tumor necrosis factor-alpha therapy.
J Neurol, 255 (2008), pp. 109-114
[21]
L. Bensouda-Grimaldi, D. Mulleman, J.P. Valat, E. Autret-Leca.
Adalimumab associated multiple esclerosis.
J Rheumatol, 34 (2007), pp. 239-240
[22]
E.G. Healy, R. Phadke, M. Kidd, M.M. Reylli, M.P. Lunn.
Clinical, neuropathological and radiological evidence for a rare complication of rituximab therapy.
Neuromuscul Disord, 25 (2015), pp. 589-592
[23]
D.B. Clifford, B. Ances, C. Costello, S. Rosen-Schmidt, M. Andersson, D. Parks, et al.
Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis.
Arch Neurol, 68 (2011), pp. 1156-1164
[24]
R.M. Fleischmann.
Progressive multifocal leukoencephalopathy following rituximab treatment in a patient with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum, 60 (2009), pp. 3225-3228
[25]
R. Seror, C. Richez, C. Sordet, S. Rist, L. Gossec, G. Direz, et al.
Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-α therapy: A French national survey.
Rheumatology (Oxford), 52 (2013), pp. 868-874
[26]
C. Mercieca, N. Vella, A.A. Borg.
Demyelination during anti-TNFα therapy for ankylosing spondylitis.
Mod Rheumatol, 22 (2012), pp. 303-307
[27]
M. Papadia, C.P. Herbort.
Infliximab-induced demyelination causes visual disturbance mistaken for recurrence of HLA B27-related uveitis.
Ocul Immunol Inflamm, 18 (2010), pp. 482-484
[28]
P. Lozeron, C. Denier, C. Lacroix, D. Adams.
Long-term course of demyelination neuropathies occurring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy.
Arch Neurol, 66 (2009), pp. 490-497
[29]
R. Midgard, M. Grønning, T. Riise, G. Kvăle, H. Nyland.
Multiple sclerosis and chronic inflammatory diseases. A case control study.
Acta Neurol Scand, 93 (1996), pp. 322-328
[30]
A. Bellizi, E. Anzivino, D.M. Rodio, A.T. Palamara, L. Nencioni, V. Pietropaolo.
New insights on human polyomavirus JC and pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy.
Clin Dev Immunol, 8 (2013), pp. 397-419
[31]
E. Palazzo, S.A. Yahia.
Progressive multifocal leukoencephalopathy in autoimmune diseases.
Joint Bone Spine, 79 (2012), pp. 351-355
[32]
D.L. Keene, C. Legare, E. Taylor, J. Gallivan, G.M. Cawthorn, D. Vu.
Monoclonal antibodies and progressive multifocal leukoencephalopathy.
Can J Neurol Sci, 38 (2011), pp. 565-571
[33]
A. Honig, D. Karussis.
Delayed-onset flaccid paralysis related to west Nile virus reactivation following treatment with rituximab: A case report.
[34]
E. Sala, F. Robert-Varvat, F. Paul, J.P. Camdessanché, J.C. Antoine.
Acute neurological worsening after Rituximab treatment in patients with anti-MAG neuropathy.
Journal Nuero Sci, 345 (2014), pp. 224-227
[35]
T. Sikkema, W.J. Shuiling, M. Hoogeendorn.
Progressive multifocal leukoencephalopathy during treatment with rituximab and CHOP chemotherapy in a patient with a diffuse large B-cell lymphoma.
BMJ Case Rep, (2013),
2013. pii: bcr2012008142. doi: 10.1136/bcr-2012-008142
[36]
M.S. Weber, T. Menge, K. Lehmann-Horn, H.C. Kronsbein, U. Zettl, J. Sellner, et al.
Current treatment strategies for multiple sclerosis-efficacy versus neurological adverse effects.
Curr Pharm Des, 18 (2012), pp. 209-219
[37]
P. Hrycaj, I. Korczowska, J.K. Lacki.
Severe Parkinson's disease in rheumatoid arthritis patient treated with infliximab.
Rheumatology, 42 (2003), pp. 702-703
[38]
Organización Mundial de la Salud y Efectos Adversos a Medicamentos. [consultado 12 Dic 2015]. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5422s/29.html
[39]
K. Belarbi, T. Jopson, D. Tweedie, C. Arellano, W. Luo, N.H. Greig, et al.
TNF-α protein synthesis inhibitor restores neuronal function and reverses cognitive deficits induced by chronic neuroinflamamation.
J Neuroinflamm, 9 (2012), pp. 23
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