Células T helper foliculares en sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide

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Prueba de ANOVA de una vía y posprueba de Bonferroni. n.s.: no significativo. **p<0,01." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crónica, que no solo afecta a las articulaciones y los huesos, sino que además se asocia con complicaciones generales y muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,2</a>. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes, como factor reumatoide (FR) y anticuerpos antiproteínas citrulinadas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,3</a>. Recientemente, se ha descrito una subpoblación de células T CD4 presente en los folículos de las células B, llamadas células T helper foliculares (Tfh), especializada en colaborar con la célula B para la producción de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4–8</a>. Las células Tfh expresan el receptor de quimiocina CXCR5, el que les permite su migración a los folículos de células B en respuesta a su ligando CXCL13<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4–9</a>. Entre los rasgos distintivos de las células Tfh se incluyen la expresión de «B-cell lymphoma 6 protein» (Bcl6), «programmed cell death protein 1» (PD-1), «inducible T-cell costimulator» (ICOS) y «cluster of differentiation 40 ligand» (CD40L), así como la liberación de interleucina 21 (IL-21)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4–6</a>. Sin embargo, estas células fueron definidas no solo por sus marcadores fenotípicos, sino también por su localización anatómica en los órganos linfáticos secundarios, lo que dificulta su análisis de rutina en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4,8</a>. 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Los pacientes fueron admitidos por el Servicio de Reumatología del Hospital Nacional de Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina, entre marzo del 2014 y febrero del 2015. Se incluyeron a 24 pacientes con AR entre los 18 y los 70 años, diagnosticados según los criterios ACR/EULAR 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">24</a>, de estos, 15 con artritis virgen de tratamiento y 9 con más de 12 meses de evolución de su enfermedad, que abandonaron su medicación por distintos motivos y no tenían tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador durante al menos 2 meses previos a su consulta con el Servicio de Reumatología. Se excluyeron a aquellos pacientes tratados con rituximab dentro del último año o con dosis de glucocorticoides mayor de 10mg de prednisona/día o su equivalente en otros glucocorticoides de diferente potencia; vacunados con vacuna antiviral o antibacteriana en los últimos 2 meses; aquellos que presentaban otras enfermedades asociadas de tipo autoinmunes, procesos agudos o neoplasias, y mujeres embarazadas. En el momento de la admisión se evaluó la actividad de la enfermedad empleando el índice «Disease Activity Score in twenty-eigth joints» (DAS28) de 4 puntos: articulaciones dolorosas e inflamadas, escala visual análoga y velocidad de sedimentación globular (VSG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">25</a>. Como grupos controles se estudiaron: un grupo de 16 pacientes con artritis indiferenciada (AI) que presentaban artritis clínica pero que no reunían criterios para diagnóstico de AR ni otras artropatías inflamatorias al momento de ser incluidos en el trabajo; para este grupo se tuvieron en cuenta los mismos criterios de selección que para pacientes con AR; y un grupo control sano (CS) constituido por 22 adultos voluntarios dentro del mismo rango etario y distribución de sexo que los pacientes, que no presentaron enfermedades autoinmunes, procesos agudos virales o bacterianos, endocrinopatías, ni neoplasias, que tampoco recibieron antibióticos o vacunación antiviral o antibacteriana en los últimos 2 meses. Todos los participantes del estudio dieron su consentimiento por escrito. El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética (CIEIS) del Hospital Nacional de Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba.Exámenes de laboratorioLas muestras de sangre entera anticoagulada con EDTA-K2 fueron utilizadas para análisis citológicos y las muestras de suero para las demás determinaciones de laboratorio. Los análisis citológicos completos se realizaron empleando el contador hematológico Counter 19/19CP (Wiener Laboratorios SAIC, Rosario, Argentina) y los recuentos diferenciales utilizando la tinción de May-Grunwald Giemsa. FR se realizó por técnica de látex, Artritest (Wiener Laboratorios SAIC, Rosario, Argentina), empleando un corte=1/20. La valoración de la proteína C reactiva (PCR) se realizó por inmunoanálisis turbidimétrico acelerado con partículas (SIEMENS, Nueva York, EE. UU.) empleando el autoanalizador SIEMENS Dimensión RxL Max (Nueva York, EE. UU.), valor de referencia (VR): ≤ 9mg/L. Los anticuerpos antivimentina mutada citrulinada (anti-VMC) fueron determinados mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima (Orgentec Diagnostika GmbH, Mainz, Alemania). El procedimiento se realizó siguiendo las instrucciones del fabricante. Se consideraron positivos aquellos valores ≥ 20 U/mL. Finalmente, las inmunoglobulinas (inmunoglobulina [Ig] G VR: 650-1.370 mg%, IgM VR: 25-198 mg% e IgA VR: 35-350mg%) y las fracciones C3 (VR: 80-180 mg%) y C4 (VR: 17-40 mg%) del complemento fueron medidas empleando inmunodifusión radial simple.Determinación de linfocitos T CD4+CXCR5+ y sus distintas subpoblaciones por citometría de flujoSe separaron células mononucleares de sangre periférica (CMSP) por gradiente de densidad usando Ficoll-PaqueTM Plus (GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Suecia). Para la inmunomarcación se utilizaron 1,106 CMSP y los siguientes anticuerpos: anti-CD4 humano-FITC (clon RPA-T4), anti-CD196 humano (CCR6)-PE (clon 11a9), anti-CD183 humano (CXCR3)-APC (clon IC6/CXCR3) y anti-CXCR5 humano-PerCP-Cy™5.5 (clon RF8B2) (BD Pharmingen™, San José, EE. UU.). Se adquirieron los datos inmediatamente después de la tinción en citómetro de flujo FACS Calibur de 4 colores (Becton-Dickinson, EE. UU.). En cada muestra se analizaron al menos 50.000 células CD4 utilizando el programa Infinicyt™1.7. (Citognos SL, Salamanca, España).Análisis estadísticoLos datos se analizaron con el programa MedCalc 10.2.0.0 (MedCalc Software, Bélgica). La normalidad se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para las variables con distribución normal o cuya transformación logarítmica tuviera distribución normal se utilizaron pruebas paramétricas como análisis de varianza (ANOVA) de una vía y Bonferroni, así como el coeficiente de correlación de Pearson. Para las demás variables se utilizaron pruebas no paramétricas, como Kruskal-Wallis y Dunn, y el coeficiente de correlación de Spearman. Los datos categóricos se compararon con Chi-cuadrado. Una p<0,05 fue considerada estadísticamente significativa.ResultadosCaracterísticas de los grupos en estudio: la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las características demográficas y clínicas de los grupos en estudio. La edad y la distribución de sexo fueron homogéneas entre los grupos. Como se esperaba, los valores de VSG y PCR fueron superiores en los pacientes con AR cuando se compararon con el grupo CS. Un 79% de los pacientes con AR tuvieron FR positivo, mientras que ninguno de los controles lo tuvo positivo. Asimismo, los niveles de autoanticuerpos anti-VMC fueron significativamente mayores en los pacientes con AR cuando se compararon con ambos grupos. Los niveles de IgM fueron mayores en los pacientes con AR cuando se compararon con el grupo CS y los de IgA cuando se compararon con los pacientes con AI. La concentración de la fracción C4 del complemento fue menor en los pacientes con AR cuando se comparó con los de AI, pero en ambos grupos se mantuvieron dentro del rango normal. La mayoría de los pacientes con AR presentó un nivel de actividad alto de la enfermedad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Dos pacientes se encontraron con actividad baja, de los cuales uno estaba en remisión (DAS28 < 2,6)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">26</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Porcentaje de células T CD4+CXCR5+: para identificar las distintas subpoblaciones de estas células por citometría de flujo se siguió la estrategia detallada en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Se comparó el porcentaje de células T CD4+CXCR5+ entre los 3 grupos, no hallándose diferencias significativas (AR: 12,89%±7,73%, CS: 10,48%±3,90%, AI: 11,71%±5,04%, p = 0,66), tal como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>. Tampoco se hallaron diferencias entre los grupos cuando se consideró solo a los pacientes actividad alta (DAS28>5,1, n=14, 12,84%±8%, p=0,73).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Subpoblaciones de células T CD4+CXCR5+: se compararon los porcentajes de las distintas subpoblaciones de células CXCR3+CCR6− (Tfh1), CXCR3-CCR6− (Tfh2) y CXCR3-CCR6+ (Tfh17) dentro de la población CD4+CXCR5+ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). No se hallaron diferencias en la subpoblación Tfh1 (AR = 12,75%±9,72%, CS = 11,21%±7,48%, AI = 12,81%±6,13%, p=0,77), así como tampoco en la subpoblación Tfh17 (AR = 37,94%±11,34%, CS=40,79%±8,17%, AI = 37,34%±7,16%, p=0,45). La diferencia encontrada en la subpoblación Tfh2 (AR = 32,66%±11,46%, CS=39,53%±12,12%, AI=27,56%±11,25%, p=0,0092) se debió a un menor porcentaje hallado en el grupo de AI cuando se comparó con CS (p<0,01). Tampoco se halló diferencia cuando se comparó solo a aquellos pacientes con AR y actividad alta de la enfermedad (n=14) y los grupos control (Tfh1 AR 12,74%±9,19%, p=0,77; Tfh2 AR 35,03%±11,64%, p=0,01; Tfh17 AR 36,21%±10,80%, p=0,26), nuevamente y como se esperaba, la diferencia en Tfh2 se debió a AI vs. CS (p<0,01).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Correlación de las poblaciones en estudio con actividad de la enfermedad: se analizó la correlación entre la población CD4+CXCR5+ y sus distintas subpoblaciones con el DAS28. No se observó correlación entre la población de células CD4+CXCR5+ y DAS28 (r=–0,19 p=0,37), así como tampoco entre ninguna de las subpoblaciones Tfh1, Tfh2 y Tfh17, y el índice de actividad estudiado (Tfh1 y DAS28 r=0,09, p=0,68; Tfh2 y DAS28 r = 0,36, p=0,09; Tfh17 y DAS28 r = –0,20, p=0,35). Cuando se tuvieron en cuenta solo a los pacientes con actividad alta (n=14), tampoco hubo correlación entre ninguna de las subpoblaciones en estudio con el DAS28 (CD4+CXCR5+ y DAS28 r = –0,32, p= 0,26; Tfh1 y DAS28 r=–0,17, p = 0,56; Tfh2 y DAS28 r = 0,33, p=0,25; Tfh17 y DAS28 r = 0,024, p=0,94).Correlación entre las células Tfh y los diferentes autoanticuerpos en pacientes con AR: puesto que las células Tfh colaboran con las células B para la producción de anticuerpos, nos propusimos investigar si las células T CD4+CXCR5+ y sus distintas subpoblaciones podrían estar relacionadas con la producción de autoanticuerpos en pacientes con AR. No se halló correlación entre los porcentajes de células T CD4+CXCR5+ (r=0,38, p = 0,066), así como tampoco entre las distintas subpoblaciones (Tfh1 r=–0,04, p=0,84; Tfh2: r = –0,14, p=0,51; Tfh17: r=–0,19, p=0,37) y los anti-VMC. El mismo resultado se obtuvo cuando se correlacionaron los porcentajes de estas poblaciones celulares y FR (CD4+CXCR5+: r=0,30, p=0,15; Tfh1: r=–0,18, p=0,38; Tfh2: r=–0,15, p=0,46; Tfh17: r=0,0051, p=0,98).Correlación entre las células Tfh y sus distintas subpoblaciones celulares con marcadores de inflamación: para dilucidar si las células Tfh y las diferentes subpoblaciones tienen un papel en el proceso inflamatorio que ocurre en pacientes con AR, se correlacionaron con la VSG y la PCR. No se halló correlación entre la población CD4+CXCR5+ y la VSG ni la PCR (r=0,18, p=0,39 y r=0,27, p=0,20, respectivamente). Tampoco se halló correlación entre Tfh1, Tfh2 y Tfh17 con VSG (r=0,080, p=0,71; r=–0,0094, p=0,97 y r=–0,25 p=0,23, respectivamente), así como tampoco entre Tfh1 y PCR (r=–0,27, p=0,20), ni Tfh2 y PCR (r=0,14, p=0,51). Sorpresivamente, se halló una correlación positiva entre Tfh17 y PCR (r=0,47, p=0,021) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>DiscusiónSi bien se han propuesto muchos mecanismos inmunopatogénicos, la causa de la AR es aún desconocida. En consecuencia, el descubrimiento tanto de los elementos del sistema inmunitario que participan como de los mecanismos involucrados es de gran valor para el desarrollo de terapias más efectivas. En esta investigación se estudió una subpoblación de células T CD4, las células Tfh, que cumplen un papel muy importante en la colaboración para la producción de anticuerpos por parte de las células B. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de células T CD4+CXCR5+ en sangre de pacientes con AR al compararlos con CS o con pacientes con AI. Tampoco cuando se consideró solo a aquellos pacientes con AR y actividad clínica alta. La bibliografía muestra resultados muy variables que pueden estar relacionados con la manera de caracterizar esta población en sangre periférica. Nuestros resultados concuerdan con el trabajo realizado por Chakera et al., que no encuentran diferencias cuando seleccionan a las células Tfh como CD4+CXCR5+, CD4+CD45RO+CXCR5+, CD4+CXCR5+ICOShigh o CD4+CXCR5+PD-1high<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a>. En otro estudio, tampoco se encontró diferencia en el porcentaje de células CD4+CXCR5+CD45RA− o CD4+CXCR5+CD45RA-CCR7loPD-1hi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">12</a>. Asimismo, en el trabajo de Irene Arroyo-Villa et al. no se halló diferencia cuando se emplearon CD4 y CXCR5 para caracterizarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a>. Sin embrago, cuando se añadió ICOS a la marcación original, se observó un número mayor de células CD4+CXCR5+ICOS+ en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a>. De forma similar, y en contraposición con nuestros hallazgos, en otro grupo de estudios reportados en la bibliografía se observa un aumento en el número de células Tfh en pacientes con AR cuando añaden ICOS como tercer marcador celular e incluso PD-1 sumado a los marcadores antes mencionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">19,22,23</a>. Estudios previos de células T CD4+CXCR5+ de centros germinales en ratones determinaron una población que expresa el regulador máster Bcl6 y Foxp3, con capacidad para prevenir autoinmunidad mediada por anticuerpos, las que se denominan células T foliculares regulatorias (TFR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">27</a>. Recientemente, esta población ha sido también descrita en sangre y amígdalas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">28,29</a>. Debido a que las células Tfh y TFR cumplen funciones opuestas y comparten la expresión de muchos marcadores, como CXCR5, ICOS y PD-1, sería crítico adicionar la marcación de Foxp3 para poder discriminarlas. Esto podría ayudar a reconciliar hallazgos aparentemente contradictorios en relación con las consecuencias de cambios numéricos en estas poblaciones durante los procesos autoinmunes.Para la determinación de las subpoblaciones celulares Tfh, se empleó la combinación de los marcadores CCR6 y CXCR3, siguiendo los criterios empleados por Morita et al. en el año 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">10</a>. Este grupo y otro encontraron que las subpoblaciones Tfh2 y Tfh17 son buenas colaboradoras con las células B para la inducción de la síntesis de distintos isotipos de inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">10,21</a>. Al ser la AR una enfermedad con producción de autoanticuerpos, esperábamos hallar un aumento en las subpoblaciones Tfh2 y Tfh17; sin embargo, no encontramos diferencia en ninguna de estas subpoblaciones, así como tampoco en la subpoblación Tfh1. Nuevamente, la bibliografía reporta resultados contradictorios cuando se estudia a pacientes con AR. El grupo de Arroyo-Villa et al. encontró diferencia en la población Tfh17 pero no en la población Tfh2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a>, mientras que otro grupo no encontró diferencias significativas entre ninguna de las subpoblaciones en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a>.En el estudio de las comparaciones de las distintas poblaciones con DAS28, PCR, VSG, FR y anti-VMC no se encontró correlación en ninguno de los casos, excepto entre las Tfh17 y la PCR. Similar a lo ocurrido en este estudio, trabajos previos reportados en la bibliografía tampoco hallaron correlación entre las células Tfh y los parámetros de actividad de la enfermedad como DAS28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">21</a>, PCR y VSG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">23</a>. Contrariamente, otros grupos encontraron correlación positiva entre Tfh y DAS28<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">22–23</a> o entre Tfh y anti-péptidos citrulinados cíclicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">19,22</a> o Tfh y FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">19</a>. En cuanto a la correlación hallada entre Tfh17 y PCR, un trabajo anterior determinó que la subpoblación Tfh17 produce IL-21, IL.17A e IL-22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">10</a>. Estas citocinas podrían inducir indirectamente la producción de PCR al estimular los hepatocitos, queratinocitos y células epiteliales a producir IL-1β e IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">30</a>, que actúan en el hígado para inducir la síntesis de PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a>, lo que podría ser el mecanismo empleado en la AR.En conclusión, no hallamos diferencias numéricas entre las células Tfh y las distintas subpoblaciones en sangre periférica, así como tampoco correlación con parámetros de actividad de la enfermedad y marcadores inflamatorios. A pesar de ello, no podemos descartar la posibilidad de que desempeñen un papel patogénico en la AR. Esta población podría ser reclutada al sitio inflamatorio, en este caso la articulación, y colaborar con las células B para la producción de autoanticuerpos en los centros germinales ectópicos, localizados en la membrana sinovial de los pacientes con AR.Una definición fenotípica clara de los subgrupos de células Tfh de memoria en la sangre es importante, no solo para poder comprender sus funciones biológicas, sino también para propósitos traslacionales, debido a que estas células circulantes podrían servir como potenciales biomarcadores para monitorear las respuestas desreguladas de anticuerpos en enfermedades autoinmunes como la AR.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.FinanciaciónLos fondos para la realización del trabajo fueron aportados por la Sociedad Argentina de Reumatología.Conflicto de interesesNinguno de los autores tiene conflictos de interés." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres927811" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec903167" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres927810" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec903168" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes y controles" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Exámenes de laboratorio" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Determinación de linfocitos T CD4CXCR5 y sus distintas subpoblaciones por citometría de flujo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack312522" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-02-16" "fechaAceptado" => "2016-07-08" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec903167" "palabras" => array:3 [ 0 => "Artritis reumatoide" 1 => "Inmunopatogénesis" 2 => "Células T helper foliculares" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec903168" "palabras" => array:3 [ 0 => "Rheumatoid arthritis" 1 => "Immunopathogenesis" 2 => "Follicular helper T cells" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLa artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune y crónica caracterizada por la presencia de autoanticuerpos como factor reumatoide (FR) y anticuerpos antiproteínas citrulinadas. Una población de células T helper foliculares (Tfh), que expresan CD4+CXCR5+, colabora con las células B para la producción de anticuerpos. La expresión diferencial de CXCR3 y CCR6 dentro de las células CD4+CXCR5+ define 3 subpoblaciones mayores: CXCR3+CCR6− (Tfh1), CXCR3-CCR6− (Tfh2) y CXCR3-CCR6+ (Tfh17). El objetivo del estudio fue evaluar si existe asociación entre el porcentaje de estas células y la AR, y la correlación de las mismas con actividad de la enfermedad. Material y métodosParticiparon 24 pacientes con AR, 22 controles saludables (CS) y 16 pacientes con artritis indiferenciada (AI). Los porcentajes de las células CD4+CXCR5+ y sus subpoblaciones fueron analizados por citometría de flujo. ResultadosNo hubo diferencias en los porcentajes de células CD4+CXCR5+ entre los pacientes con AR y CS o entre AR y AI. Tampoco en las subpoblaciones Tfh1, Tfh2 y Tfh17. No hubo correlación entre las células T CD4+CXCR5+, Tfh1, Tfh2 y Tfh17 y el «Disease Activity Score in twenty-eigth joints» (DAS28), así como tampoco con la velocidad de sedimentación globular. Sorpresivamente, hubo una correlación positiva entre las células Tfh17 y la proteína C reactiva. Finalmente, no hubo correlación entre las células TCD4+CXCR5+ o cualquiera de las subpoblaciones y antivimentina mutada citrulinada así como tampoco entre dichas células y el FR. ConclusiónNo se hallaron diferencias entre los porcentajes de las células T CD4+CXCR5+ y sus subpoblaciones en sangre periférica de los pacientes con AR y las células de los grupos controles. Esto no descarta un papel patogénico de estas células en el desarrollo y actividad de la AR." 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The aim of the study was to assess whether there is an association between the percentage of these cells and RA and whether there is a correlation with disease activity. Material and methodsTwenty-four RA patients, 22 healthy controls (HC) and 16 undifferentiated arthritis (UA) patients were included. Percentage of CD4+CXCR5+ T cells and their subsets were analyzed by flow cytometry. ResultsNo differences were found in the percentages of CD4+CXCR5+ T cells in the comparison of RA vs HC or RA vs UA patients. Tfh1, Tfh2 and Tfh17 subsets showed no differences either. There was no correlation between CD4+CXCR5+T cells, Tfh1, Tfh2 and Tfh17, and Disease Activity Score in twenty-eight joints (DAS28) or erythrocyte sedimentation rate. Surprisingly, there was a positive correlation between Tfh17 cells and C-reactive protein. Finally, there was no correlation between CD4+CXCR5+ T cells, or their subsets, and anti-mutated citrullinated vimentin, or between the cells and RF. ConclusionThere were no differences between the percentages of CD4+CXCR5+ T cells and their subsets in peripheral blood of RA patients and the percentages of cells in the control groups. This finding does not rule out a pathogenic role of these cells in the development and activity of RA." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR (n=24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CS (n=22) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AI (n=16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR vs. CS, valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR vs. AI, valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sexo, F/M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21/3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19/3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13/3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,77<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,93<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad, años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52±11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, n. 109/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,98±1,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,23±1,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,84±1,74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">d</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, g/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,6±1,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,6±0,98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,96 ±1,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Plaq<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, n. 109/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">255±80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">254±41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">249±59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VSG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mm/h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25±21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9±6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14±12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 ±14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 ±2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14±8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FR+, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 (79) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 (0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>, U/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75,0(7,7-530,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,8(2,3-5,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,9(2,5-3,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">e</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1310±338 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1325±257 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1212±336 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">220±88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">169±55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">179±60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IgA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">363±126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">313±80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">261±114 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">112±33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">119±26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">130±30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">C4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, mg% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26±7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31±8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">> 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">< 0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DAS-28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,16±1,35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1564991.png" ] ] ] "notaPie" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Valor expresado como la media±DE." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Valor expresado como la mediana y rango intercuartil (P25-75)." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Prueba Chi-cuadrado." ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "Prueba ANOVA de una vía (posprueba: Bonferroni)." ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "e" "nota" => "Prueba de Kruskal-Wallis (posprueba: Dunn). Valores de p estadísticamente significativos (p<0,05) se muestran en negritas" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de controles y pacientes en el estudio" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DAS28: Disease Activity Score in twenty-eigth joints." 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Original

Células T helper foliculares en sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide

Follicular helper T cells in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis

Alicia Beatriz Costantinoa, Cristina del Valle Acostaa, Laura Onettib, Eduardo Mussanob, Ignacio Isaac Cadileb, Paola Virginia Ferreroa,

Autor para correspondencia

ferreropaola@hotmail.com

Autor para correspondencia.

a Laboratorio de Inmunología y Virología, Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

b Servicio de Reumatología, Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide &#40;AR&#41; es una enfermedad autoinmune&#44; inflamatoria&#44; cr&#243;nica&#44; que no solo afecta a las articulaciones y los huesos&#44; sino que adem&#225;s se asocia con complicaciones generales y muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes&#44; como factor reumatoide &#40;FR&#41; y anticuerpos antiprote&#237;nas citrulinadas <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4 presente en los fol&#237;culos de las c&#233;lulas B&#44; llamadas c&#233;lulas T helper foliculares &#40;Tfh&#41;&#44; especializada en colaborar con la c&#233;lula B para la producci&#243;n de anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;8</span></a>&#46; Las c&#233;lulas Tfh expresan el receptor de quimiocina CXCR5&#44; el que les permite su migraci&#243;n a los fol&#237;culos de c&#233;lulas B en respuesta a su ligando CXCL13<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;9</span></a>&#46; Entre los rasgos distintivos de las c&#233;lulas Tfh se incluyen la expresi&#243;n de &#171;B-cell lymphoma 6 protein&#187; &#40;Bcl6&#41;&#44; &#171;programmed cell death protein 1&#187; &#40;PD-1&#41;&#44; &#171;inducible T-cell costimulator&#187; &#40;ICOS&#41; y &#171;cluster of differentiation 40 ligand&#187; &#40;CD40L&#41;&#44; as&#237; como la liberaci&#243;n de interleucina 21 &#40;IL-21&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estas c&#233;lulas fueron definidas no solo por sus marcadores fenot&#237;picos&#44; sino tambi&#233;n por su localizaci&#243;n anat&#243;mica en los &#243;rganos linf&#225;ticos secundarios&#44; lo que dificulta su an&#225;lisis de rutina en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a>&#46; Actualmente&#44; ha sido definida una poblaci&#243;n circulante de c&#233;lulas T helper que expresa CXCR5 y tiene similar funcionalidad y marcadores fenot&#237;picos que las c&#233;lulas Tfh residentes en los tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;16</span></a>&#46; Son heterog&#233;neas y comprenden distintas subpoblaciones que secretan citocinas caracter&#237;sticas de c&#233;lulas Th1&#44; Th2 y Th17&#44; y se pueden discriminar por sus marcadores de superficie CXCR3 y CCR6 en&#58; CXCR3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> &#40;like-Th1&#41;&#44; CXCR3<span class="elsevierStyleSup">-</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> &#40;like-Th2&#41; y CXCR3<span class="elsevierStyleSup">-</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;like-Th17&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;16</span></a>&#46; El aumento de c&#233;lulas Tfh ha sido implicado en el desarrollo de autoinmunidad sist&#233;mica en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En humanos se ha estudiado el papel patog&#233;nico de estas c&#233;lulas en diferentes patolog&#237;as autoinmunes&#44; como lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; s&#237;ndrome de Sj&#246;gren<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;18</span></a>&#44; dermatomiosistis juvenil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> e incluso en AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;19&#8211;23</span></a>&#44; observ&#225;ndose discordancias entre los resultados obtenidos&#46; El objetivo de este trabajo fue determinar si las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y sus distintas subpoblaciones &#40;CXCR3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8211;</span>&#44; CXCR3<span class="elsevierStyleSup">&#8211;</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8211;</span>&#44; CXCR3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; se asocian con AR y si correlacionan con la actividad de la enfermedad&#44; as&#237; como tambi&#233;n con otros par&#225;metros pron&#243;sticos&#44; como autoanticuerpos y reactantes de fase aguda&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes y controles</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio transversal de casos y controles&#46; Los pacientes fueron admitidos por el Servicio de Reumatolog&#237;a del Hospital Nacional de Cl&#237;nicas&#44; Universidad Nacional de C&#243;rdoba&#44; Argentina&#44; entre marzo del 2014 y febrero del 2015&#46; Se incluyeron a 24 pacientes con AR entre los 18 y los 70 a&#241;os&#44; diagnosticados seg&#250;n los criterios ACR&#47;EULAR 2010<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; de estos&#44; 15 con artritis virgen de tratamiento y 9 con m&#225;s de 12 meses de evoluci&#243;n de su enfermedad&#44; que abandonaron su medicaci&#243;n por distintos motivos y no ten&#237;an tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador durante al menos 2 meses previos a su consulta con el Servicio de Reumatolog&#237;a&#46; Se excluyeron a aquellos pacientes tratados con rituximab dentro del &#250;ltimo a&#241;o o con dosis de glucocorticoides mayor de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de prednisona&#47;d&#237;a o su equivalente en otros glucocorticoides de diferente potencia&#59; vacunados con vacuna antiviral o antibacteriana en los &#250;ltimos 2 meses&#59; aquellos que presentaban otras enfermedades asociadas de tipo autoinmunes&#44; procesos agudos o neoplasias&#44; y mujeres embarazadas&#46; En el momento de la admisi&#243;n se evalu&#243; la actividad de la enfermedad empleando el &#237;ndice &#171;Disease Activity Score in twenty-eigth joints&#187; &#40;DAS28&#41; de 4 puntos&#58; articulaciones dolorosas e inflamadas&#44; escala visual an&#225;loga y velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Como grupos controles se estudiaron&#58; un grupo de 16 pacientes con artritis indiferenciada &#40;AI&#41; que presentaban artritis cl&#237;nica pero que no reun&#237;an criterios para diagn&#243;stico de AR ni otras artropat&#237;as inflamatorias al momento de ser incluidos en el trabajo&#59; para este grupo se tuvieron en cuenta los mismos criterios de selecci&#243;n que para pacientes con AR&#59; y un grupo control sano &#40;CS&#41; constituido por 22 adultos voluntarios dentro del mismo rango etario y distribuci&#243;n de sexo que los pacientes&#44; que no presentaron enfermedades autoinmunes&#44; procesos agudos virales o bacterianos&#44; endocrinopat&#237;as&#44; ni neoplasias&#44; que tampoco recibieron antibi&#243;ticos o vacunaci&#243;n antiviral o antibacteriana en los &#250;ltimos 2 meses&#46; Todos los participantes del estudio dieron su consentimiento por escrito&#46; El trabajo fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica &#40;CIEIS&#41; del Hospital Nacional de Cl&#237;nicas&#44; Universidad Nacional de C&#243;rdoba&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Ex&#225;menes de laboratorio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de sangre entera anticoagulada con EDTA-K2 fueron utilizadas para an&#225;lisis citol&#243;gicos y las muestras de suero para las dem&#225;s determinaciones de laboratorio&#46; Los an&#225;lisis citol&#243;gicos completos se realizaron empleando el contador hematol&#243;gico Counter 19&#47;19CP &#40;Wiener Laboratorios SAIC&#44; Rosario&#44; Argentina&#41; y los recuentos diferenciales utilizando la tinci&#243;n de May-Grunwald Giemsa&#46; FR se realiz&#243; por t&#233;cnica de l&#225;tex&#44; Artritest &#40;Wiener Laboratorios SAIC&#44; Rosario&#44; Argentina&#41;&#44; empleando un corte<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;20&#46; La valoraci&#243;n de la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; se realiz&#243; por inmunoan&#225;lisis turbidim&#233;trico acelerado con part&#237;culas &#40;SIEMENS&#44; Nueva York&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; empleando el autoanalizador SIEMENS Dimensi&#243;n RxL Max &#40;Nueva York&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; valor de referencia &#40;VR&#41;&#58; &#8804; 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L&#46; Los anticuerpos antivimentina mutada citrulinada &#40;anti-VMC&#41; fueron determinados mediante ensayo de inmunoabsorci&#243;n ligado a enzima &#40;Orgentec Diagnostika GmbH&#44; Mainz&#44; Alemania&#41;&#46; El procedimiento se realiz&#243; siguiendo las instrucciones del fabricante&#46; Se consideraron positivos aquellos valores &#8805; 20 U&#47;mL&#46; Finalmente&#44; las inmunoglobulinas &#40;inmunoglobulina &#91;Ig&#93; G VR&#58; 650-1&#46;370 mg&#37;&#44; IgM VR&#58; 25-198 mg&#37; e IgA VR&#58; 35-350mg&#37;&#41; y las fracciones C3 &#40;VR&#58; 80-180 mg&#37;&#41; y C4 &#40;VR&#58; 17-40 mg&#37;&#41; del complemento fueron medidas empleando inmunodifusi&#243;n radial simple&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Determinaci&#243;n de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y sus distintas subpoblaciones por citometr&#237;a de flujo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se separaron c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;CMSP&#41; por gradiente de densidad usando Ficoll-Paque<span class="elsevierStyleSup">TM</span> Plus &#40;GE Healthcare Bio-Sciences AB&#44; Uppsala&#44; Suecia&#41;&#46; Para la inmunomarcaci&#243;n se utilizaron 1&#44;10<span class="elsevierStyleSup">6</span> CMSP y los siguientes anticuerpos&#58; anti-CD4 humano-FITC &#40;clon RPA-T4&#41;&#44; anti-CD196 humano &#40;CCR6&#41;-PE &#40;clon 11<span class="elsevierStyleSup">a</span>9&#41;&#44; anti-CD183 humano &#40;CXCR3&#41;-APC &#40;clon IC6&#47;CXCR3&#41; y anti-CXCR5 humano-PerCP-Cy&#8482;5&#46;5 &#40;clon RF8B2&#41; &#40;BD Pharmingen&#8482;&#44; San Jos&#233;&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Se adquirieron los datos inmediatamente despu&#233;s de la tinci&#243;n en cit&#243;metro de flujo FACS Calibur de 4 colores &#40;Becton-Dickinson&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; En cada muestra se analizaron al menos 50&#46;000 c&#233;lulas CD4 utilizando el programa Infinicyt&#8482;1&#46;7&#46; &#40;Citognos SL&#44; Salamanca&#44; Espa&#241;a&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se analizaron con el programa MedCalc 10&#46;2&#46;0&#46;0 &#40;MedCalc Software&#44; B&#233;lgica&#41;&#46; La normalidad se evalu&#243; con la prueba de Kolmogorov-Smirnov&#46; Para las variables con distribuci&#243;n normal o cuya transformaci&#243;n logar&#237;tmica tuviera distribuci&#243;n normal se utilizaron pruebas param&#233;tricas como an&#225;lisis de varianza &#40;ANOVA&#41; de una v&#237;a y Bonferroni&#44; as&#237; como el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson&#46; Para las dem&#225;s variables se utilizaron pruebas no param&#233;tricas&#44; como Kruskal-Wallis y Dunn&#44; y el coeficiente de correlaci&#243;n de Spearman&#46; Los datos categ&#243;ricos se compararon con Chi-cuadrado&#46; Una p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 fue considerada estad&#237;sticamente significativa&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caracter&#237;sticas de los grupos en estudio&#58;</span> la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y cl&#237;nicas de los grupos en estudio&#46; La edad y la distribuci&#243;n de sexo fueron homog&#233;neas entre los grupos&#46; Como se esperaba&#44; los valores de VSG y PCR fueron superiores en los pacientes con AR cuando se compararon con el grupo CS&#46; Un 79&#37; de los pacientes con AR tuvieron FR positivo&#44; mientras que ninguno de los controles lo tuvo positivo&#46; Asimismo&#44; los niveles de autoanticuerpos anti-VMC fueron significativamente mayores en los pacientes con AR cuando se compararon con ambos grupos&#46; Los niveles de IgM fueron mayores en los pacientes con AR cuando se compararon con el grupo CS y los de IgA cuando se compararon con los pacientes con AI&#46; La concentraci&#243;n de la fracci&#243;n C4 del complemento fue menor en los pacientes con AR cuando se compar&#243; con los de AI&#44; pero en ambos grupos se mantuvieron dentro del rango normal&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con AR present&#243; un nivel de actividad alto de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Dos pacientes se encontraron con actividad baja&#44; de los cuales uno estaba en remisi&#243;n &#40;DAS28 &#60; 2&#44;6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Porcentaje de c&#233;lulas T CD4</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">CXCR5</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> para identificar las distintas subpoblaciones de estas c&#233;lulas por citometr&#237;a de flujo se sigui&#243; la estrategia detallada en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Se compar&#243; el porcentaje de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> entre los 3 grupos&#44; no hall&#225;ndose diferencias significativas &#40;AR&#58; 12&#44;89&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;73&#37;&#44; CS&#58; 10&#44;48&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;90&#37;&#44; AI&#58; 11&#44;71&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;04&#37;&#44; p &#61; 0&#44;66&#41;&#44; tal como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; Tampoco se hallaron diferencias entre los grupos cuando se consider&#243; solo a los pacientes actividad alta &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;1&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44; 12&#44;84&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;73&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones de c&#233;lulas T CD4</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">CXCR5</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span></span>&#58; se compararon los porcentajes de las distintas subpoblaciones de c&#233;lulas CXCR3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> &#40;Tfh1&#41;&#44; CXCR3<span class="elsevierStyleSup">-</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> &#40;Tfh2&#41; y CXCR3<span class="elsevierStyleSup">-</span>CCR6<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;Tfh17&#41; dentro de la poblaci&#243;n CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No se hallaron diferencias en la subpoblaci&#243;n Tfh1 &#40;AR &#61; 12&#44;75&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;72&#37;&#44; CS &#61; 11&#44;21&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;48&#37;&#44; AI &#61; 12&#44;81&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;13&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;77&#41;&#44; as&#237; como tampoco en la subpoblaci&#243;n Tfh17 &#40;AR &#61; 37&#44;94&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;34&#37;&#44; CS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#44;79&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;17&#37;&#44; AI &#61; 37&#44;34&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;16&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;45&#41;&#46; La diferencia encontrada en la subpoblaci&#243;n Tfh2 &#40;AR &#61; 32&#44;66&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;46&#37;&#44; CS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#44;53&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;12&#37;&#44; AI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#44;56&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;25&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0092&#41; se debi&#243; a un menor porcentaje hallado en el grupo de AI cuando se compar&#243; con CS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Tampoco se hall&#243; diferencia cuando se compar&#243; solo a aquellos pacientes con AR y actividad alta de la enfermedad &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#41; y los grupos control &#40;Tfh1 AR 12&#44;74&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;19&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;77&#59; Tfh2 AR 35&#44;03&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;64&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#59; Tfh17 AR 36&#44;21&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;80&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26&#41;&#44; nuevamente y como se esperaba&#44; la diferencia en Tfh2 se debi&#243; a AI vs&#46; CS &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Correlaci&#243;n de las poblaciones en estudio con actividad de la enfermedad&#58;</span> se analiz&#243; la correlaci&#243;n entre la poblaci&#243;n CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y sus distintas subpoblaciones con el DAS28&#46; No se observ&#243; correlaci&#243;n entre la poblaci&#243;n de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y DAS28 &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;19 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;37&#41;&#44; as&#237; como tampoco entre ninguna de las subpoblaciones Tfh1&#44; Tfh2 y Tfh17&#44; y el &#237;ndice de actividad estudiado &#40;Tfh1 y DAS28 r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;09&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;68&#59; Tfh2 y DAS28 r &#61; 0&#44;36&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;09&#59; Tfh17 y DAS28 r &#61; &#8211;0&#44;20&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;35&#41;&#46; Cuando se tuvieron en cuenta solo a los pacientes con actividad alta &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#41;&#44; tampoco hubo correlaci&#243;n entre ninguna de las subpoblaciones en estudio con el DAS28 &#40;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y DAS28 r &#61; &#8211;0&#44;32&#44; p&#61; 0&#44;26&#59; Tfh1 y DAS28 r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;17&#44; p &#61; 0&#44;56&#59; Tfh2 y DAS28 r &#61; 0&#44;33&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25&#59; Tfh17 y DAS28 r &#61; 0&#44;024&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;94&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Correlaci&#243;n entre las c&#233;lulas Tfh y los diferentes autoanticuerpos en pacientes con AR&#58;</span> puesto que las c&#233;lulas Tfh colaboran con las c&#233;lulas B para la producci&#243;n de anticuerpos&#44; nos propusimos investigar si las c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y sus distintas subpoblaciones podr&#237;an estar relacionadas con la producci&#243;n de autoanticuerpos en pacientes con AR&#46; No se hall&#243; correlaci&#243;n entre los porcentajes de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;38&#44; p &#61; 0&#44;066&#41;&#44; as&#237; como tampoco entre las distintas subpoblaciones &#40;Tfh1 r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;04&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;84&#59; Tfh2&#58; r &#61; &#8211;0&#44;14&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;51&#59; Tfh17&#58; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;19&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;37&#41; y los anti-VMC&#46; El mismo resultado se obtuvo cuando se correlacionaron los porcentajes de estas poblaciones celulares y FR &#40;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#58; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;30&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;15&#59; Tfh1&#58; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;18&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;38&#59; Tfh2&#58; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;15&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;46&#59; Tfh17&#58; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0051&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;98&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Correlaci&#243;n entre las c&#233;lulas Tfh y sus distintas subpoblaciones celulares con marcadores de inflamaci&#243;n&#58;</span> para dilucidar si las c&#233;lulas Tfh y las diferentes subpoblaciones tienen un papel en el proceso inflamatorio que ocurre en pacientes con AR&#44; se correlacionaron con la VSG y la PCR&#46; No se hall&#243; correlaci&#243;n entre la poblaci&#243;n CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y la VSG ni la PCR &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;39 y r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;27&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;20&#44; respectivamente&#41;&#46; Tampoco se hall&#243; correlaci&#243;n entre Tfh1&#44; Tfh2 y Tfh17 con VSG &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;080&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;71&#59; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;0094&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;97 y r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;25 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;23&#44; respectivamente&#41;&#44; as&#237; como tampoco entre Tfh1 y PCR &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;27&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;20&#41;&#44; ni Tfh2 y PCR &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;14&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;51&#41;&#46; Sorpresivamente&#44; se hall&#243; una correlaci&#243;n positiva entre Tfh17 y PCR &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;47&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;021&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se han propuesto muchos mecanismos inmunopatog&#233;nicos&#44; la causa de la AR es a&#250;n desconocida&#46; En consecuencia&#44; el descubrimiento tanto de los elementos del sistema inmunitario que participan como de los mecanismos involucrados es de gran valor para el desarrollo de terapias m&#225;s efectivas&#46; En esta investigaci&#243;n se estudi&#243; una subpoblaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4&#44; las c&#233;lulas Tfh&#44; que cumplen un papel muy importante en la colaboraci&#243;n para la producci&#243;n de anticuerpos por parte de las c&#233;lulas B&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en sangre de pacientes con AR al compararlos con CS o con pacientes con AI&#46; Tampoco cuando se consider&#243; solo a aquellos pacientes con AR y actividad cl&#237;nica alta&#46; La bibliograf&#237;a muestra resultados muy variables que pueden estar relacionados con la manera de caracterizar esta poblaci&#243;n en sangre perif&#233;rica&#46; Nuestros resultados concuerdan con el trabajo realizado por Chakera et al&#46;&#44; que no encuentran diferencias cuando seleccionan a las c&#233;lulas Tfh como CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD45RO<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>ICOS<span class="elsevierStyleSup">high</span> o CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>PD-1<span class="elsevierStyleSup">high</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En otro estudio&#44; tampoco se encontr&#243; diferencia en el porcentaje de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD45RA<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> o CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD45RA<span class="elsevierStyleSup">-</span>CCR7<span class="elsevierStyleSup">lo</span>PD-1<span class="elsevierStyleSup">hi</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo&#44; en el trabajo de Irene Arroyo-Villa et al&#46; no se hall&#243; diferencia cuando se emplearon CD4 y CXCR5 para caracterizarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embrago&#44; cuando se a&#241;adi&#243; ICOS a la marcaci&#243;n original&#44; se observ&#243; un n&#250;mero mayor de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>ICOS<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; De forma similar&#44; y en contraposici&#243;n con nuestros hallazgos&#44; en otro grupo de estudios reportados en la bibliograf&#237;a se observa un aumento en el n&#250;mero de c&#233;lulas Tfh en pacientes con AR cuando a&#241;aden ICOS como tercer marcador celular e incluso PD-1 sumado a los marcadores antes mencionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Estudios previos de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CXCR5<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de centros germinales en ratones determinaron una poblaci&#243;n que expresa el regulador m&#225;ster Bcl6 y Foxp3&#44; con capacidad para prevenir autoinmunidad mediada por anticuerpos&#44; las que se denominan c&#233;lulas T foliculares regulatorias &#40;T<span class="elsevierStyleInf">FR</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Recientemente&#44; esta poblaci&#243;n ha sido tambi&#233;n descrita en sangre y am&#237;gdalas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Debido a que las c&#233;lulas Tfh y T<span class="elsevierStyleInf">FR</span> cumplen funciones opuestas y comparten la expresi&#243;n de muchos marcadores&#44; como CXCR5&#44; ICOS y PD-1&#44; ser&#237;a cr&#237;tico adicionar la marcaci&#243;n de Foxp3 para poder discriminarlas&#46; Esto podr&#237;a ayudar a reconciliar hallazgos aparentemente contradictorios en relaci&#243;n con las consecuencias de cambios num&#233;ricos en estas poblaciones durante los procesos autoinmunes&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la determinaci&#243;n de las subpoblaciones celulares Tfh&#44; se emple&#243; la combinaci&#243;n de los marcadores CCR6 y CXCR3&#44; siguiendo los criterios empleados por Morita et al&#46; en el a&#241;o 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este grupo y otro encontraron que las subpoblaciones Tfh2 y Tfh17 son buenas colaboradoras con las c&#233;lulas B para la inducci&#243;n de la s&#237;ntesis de distintos isotipos de inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;21</span></a>&#46; Al ser la AR una enfermedad con producci&#243;n de autoanticuerpos&#44; esper&#225;bamos hallar un aumento en las subpoblaciones Tfh2 y Tfh17&#59; sin embargo&#44; no encontramos diferencia en ninguna de estas subpoblaciones&#44; as&#237; como tampoco en la subpoblaci&#243;n Tfh1&#46; Nuevamente&#44; la bibliograf&#237;a reporta resultados contradictorios cuando se estudia a pacientes con AR&#46; El grupo de Arroyo-Villa et al&#46; encontr&#243; diferencia en la poblaci&#243;n Tfh17 pero no en la poblaci&#243;n Tfh2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; mientras que otro grupo no encontr&#243; diferencias significativas entre ninguna de las subpoblaciones en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de las comparaciones de las distintas poblaciones con DAS28&#44; PCR&#44; VSG&#44; FR y anti-VMC no se encontr&#243; correlaci&#243;n en ninguno de los casos&#44; excepto entre las Tfh17 y la PCR&#46; Similar a lo ocurrido en este estudio&#44; trabajos previos reportados en la bibliograf&#237;a tampoco hallaron correlaci&#243;n entre las c&#233;lulas Tfh y los par&#225;metros de actividad de la enfermedad como DAS28<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; PCR y VSG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Contrariamente&#44; otros grupos encontraron correlaci&#243;n positiva entre Tfh y DAS28<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;23</span></a> o entre Tfh y anti-p&#233;ptidos citrulinados c&#237;clicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22</span></a> o Tfh y FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En cuanto a la correlaci&#243;n hallada entre Tfh17 y PCR&#44; un trabajo anterior determin&#243; que la subpoblaci&#243;n Tfh17 produce IL-21&#44; IL&#46;17A e IL-22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estas citocinas podr&#237;an inducir indirectamente la producci&#243;n de PCR al estimular los hepatocitos&#44; queratinocitos y c&#233;lulas epiteliales a producir IL-1&#946; e IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; que act&#250;an en el h&#237;gado para inducir la s&#237;ntesis de PCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; lo que podr&#237;a ser el mecanismo empleado en la AR&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; no hallamos diferencias num&#233;ricas entre las c&#233;lulas Tfh y las distintas subpoblaciones en sangre perif&#233;rica&#44; as&#237; como tampoco correlaci&#243;n con par&#225;metros de actividad de la enfermedad y marcadores inflamatorios&#46; A pesar de ello&#44; no podemos descartar la posibilidad de que desempe&#241;en un papel patog&#233;nico en la AR&#46; Esta poblaci&#243;n podr&#237;a ser reclutada al sitio inflamatorio&#44; en este caso la articulaci&#243;n&#44; y colaborar con las c&#233;lulas B para la producci&#243;n de autoanticuerpos en los centros germinales ect&#243;picos&#44; localizados en la membrana sinovial de los pacientes con AR&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una definici&#243;n fenot&#237;pica clara de los subgrupos de c&#233;lulas Tfh de memoria en la sangre es importante&#44; no solo para poder comprender sus funciones biol&#243;gicas&#44; sino tambi&#233;n para prop&#243;sitos traslacionales&#44; debido a que estas c&#233;lulas circulantes podr&#237;an servir como potenciales biomarcadores para monitorear las respuestas desreguladas de anticuerpos en enfermedades autoinmunes como la AR&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas &#233;ticas del comit&#233; de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fondos para la realizaci&#243;n del trabajo fueron aportados por la Sociedad Argentina de Reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de los autores tiene conflictos de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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          "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AI&#58; artritis indiferenciada&#59; AR&#58; artritis reumatoidea&#59; CS&#58; control sano&#59; DAS28&#58; Disease Activity Score in twenty-eigth joints&#59; FR&#58; factor reumatoide&#59; GB&#58; gl&#243;bulos blancos&#59; Hb&#58; hemoglobina&#59; Ig&#58; inmunoglobulina&#59; PCR&#58; prote&#237;na C-reactiva&#59; Plaq&#58; plaquetas&#59; VMC&#58; antivimentina mutada citrulinada&#59; VSG&#58; velocidad de sedimentaci&#243;n globular&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AI &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR vs&#46; CS&#44; valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR vs&#46; AI&#44; valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo&#44; F&#47;M</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#47;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#47;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#47;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;77<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;93<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#44; a&#241;os</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">GB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; n&#46; 10</span><span class="elsevierStyleSup">9</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;L</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Hb</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; g&#47;L</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;96 &#177;1&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Plaq</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; n&#46; 10</span><span class="elsevierStyleSup">9</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;L</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">255<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">254<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VSG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mm&#47;h</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">PCR</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#47;L</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#177;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#177;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">FR&#43;&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">VMC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; U&#47;mL</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75&#44;0&#40;7&#44;7-530&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;8&#40;2&#44;3-5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;9&#40;2&#44;5-3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IgG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1310<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>338&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1325<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>257&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1212<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>336&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IgM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">169<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">179<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">IgA</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">363<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">313<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">261<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>114&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">C3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">112<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">119<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">C4</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44; mg&#37;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#62; 0&#44;05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Actividad baja &#40;&#60; 3&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#47;8&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Actividad moderada &#40;&#8805; 3&#44;2 &#8804; 5&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Actividad alta &#40;&#62; 5&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&#47;58&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 1699258X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reuma.2016.07.003

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	32	12	44
2024 Octubre	335	44	379
2024 Septiembre	593	30	623
2024 Agosto	373	53	426
2024 Julio	469	36	505
2024 Junio	397	35	432
2024 Mayo	511	39	550
2024 Abril	417	37	454
2024 Marzo	468	37	505
2024 Febrero	324	31	355
2024 Enero	367	36	403
2023 Diciembre	348	24	372
2023 Noviembre	422	54	476
2023 Octubre	504	40	544
2023 Septiembre	425	36	461
2023 Agosto	349	17	366
2023 Julio	336	24	360
2023 Junio	365	34	399
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2023 Febrero	367	55	422
2023 Enero	257	41	298
2022 Diciembre	253	53	306
2022 Noviembre	581	44	625
2022 Octubre	413	60	473
2022 Septiembre	424	66	490
2022 Agosto	265	72	337
2022 Julio	208	59	267
2022 Junio	166	45	211
2022 Mayo	218	72	290
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2021 Noviembre	209	79	288
2021 Octubre	192	99	291
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2021 Agosto	115	62	177
2021 Julio	116	59	175
2021 Junio	145	55	200
2021 Mayo	142	76	218
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2021 Febrero	168	43	211
2021 Enero	145	45	190
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2020 Noviembre	254	42	296
2020 Octubre	224	41	265
2020 Septiembre	222	47	269
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2020 Julio	177	33	210
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2017 Junio	0	32	32
2017 Mayo	0	24	24
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2017 Marzo	0	29	29
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2017 Enero	0	20	20
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2016 Noviembre	0	35	35
2016 Octubre	0	76	76
2016 Septiembre	33	85	118
2016 Agosto	3	0	3

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